CA1122971A

CA1122971A - PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES SUBSTITUES EN 11.beta.

Info

Publication number: CA1122971A
Application number: CA294,843A
Authority: CA
Inventors: Jean-Georges Teutsch
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-01-13
Filing date: 1978-01-12
Publication date: 1982-05-04
Also published as: HU175290B; CH629823A5; BE862868A; IE780077L; SE7714612L; JPS5390253A; IE46300B1; DK164324B; NL7800365A; DK164324C; DE2801415A1; US4147695A; FR2377417B1; LU78860A1; GB1595131A; FR2377417A1; JPS631320B2; SE440780B; DK13778A

Abstract

Nouveaux dérivés stéroides 11.beta.-substitués, répondant à la formule générale: (I) dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué, R1 représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Ces dérivés sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour préparer des produits thérapeutiquement actifs.

Description

112Z~71 La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroides ll~i-substitués, répondant à la formule générale (I) :
R

R~

~ ~ ~ (I) K~
OH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substi-tué, Rl représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, et R2 représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également unprocédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Lorsque Rl représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence, du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle, n-pentyle, n-hexyle,

2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-methyl 3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthylheptyle, ou n-décyle. -Lorsque Rl représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle, du radical 2-méthylallyle ou isobutényle.
Lorsque Rl représente un radical alcoyle insaturé

112'~7~

substitué, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un groupement alcoxy comme par exemple un groupement méthoxy ou éthoxy ou par un groupement thialcoyle comme par exemple un groupement thiométhyle ou thioéthyle ou bien d'un radical substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène comme par exemple un ou plusieurs atomes de fluor.
Lorsque Rl représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle, éventuelle-ment substitué en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux - 10 alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieursradicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple un radical méthoxy, par un ou plusieurs atomes d'halogène comme par exemple un atome de chlore ou de fluor, par un radical trifluorométhyle ou par une combinaison de ces divers substi-tuants.
Lorsque Rl représente un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical thiényle, isothiényle ou furyle.
R2 représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou propyle.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) tels que définis précédemment pour lesquels IC
représente un groupement cétal comme par exemple un groupement éthylènecétal.
L'invention vise plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels X représente le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué, répondant à la formule (I'A):
1 / \ I ,R3 ~ ~ R4 ¦ 1 J (IIA~
L ~ ~'I~ '' OH

llZ2~1 dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que précédemment, L représente un groupement cétal et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène , un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfer-mant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynylerenfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano.
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique, éven-tuellement protégé sous forme de cétal cyclique, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable, et notamment les composés de formule (I) pour lesquels X représente le reste d'un cycle pentagonal éventùellement substitué, répondant à la formule (IA):
Rl ~ L - R3 L ~ (IA) OH

dans laquellc Rl et R2 conscrvcnt la m~lrlc significa~ion que précédemment, L représente un groupement cétal et ou bien R3 represente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy ren-fermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente un atome , ' '` " ' ' llZ~71 d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfer-mant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement OH bloque sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable.
L représente de préférence un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylène-cétal ou le propylènecétal, ou bien un dialcoylcétal comme par exemple le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque R3 et R4 représentent un groupe cétonique protégé sous forme de cétal cyclique, il s'agit de preférence d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylènecétal ou le propylènecétal.
Lorsque R3 ou R4 représente un radical alcoyloxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propyloxy, terbutyloxy, pentyloxy ou isopentyloxy.
Lorsque R3 représente un radical acyle ou acyloxy oulorsque R4 représente un radical acyloxy, on entend de préférence par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique ; saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoique tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique ou undécylique, le reste d'un acide hydroxyalcanoique tcl quc par ~xcmplc l'acidc hydroxyac~tiquc,lc rcs-tc d'un acidc cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcano~que tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoique ou d'un acide phénylalcano'ique tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique, le reste d'un amino acide 37~

tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Lorsque R4 représente un radical alcényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, allyle, 2'-méthylallyle ou isobutényle.

Lorsque R4 représente un radical alcynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle, l-propynyle, 2-propynyle 2-butynyle ou butadiynyle.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule(I) pour lesquels R2 représente un radical méthyle, ceux pour lesquels R2 représente un radical éthyle, ceux pour lesquels R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R3 représente un groupement cyano et R4 un radical triméthylsilyloxy, ceux pour lesquels Rl représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de l à 12 atomes de carbone, ceux pour lesquels R1 représente un radical alcoyle insaturé linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à
4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement alcoxy ou thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor, ceux pour lesquels Rl représente un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué
sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alcoyles renfermant de l à 4 atomes de carbone, un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de l à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou une combinaison de ces divers substituants, ainsi que ceux pour lesquels R1 représente un radical thiényle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés décrits ci-après dans les exemples.

-: :

7~

Selon l'invention, les composés de formule (I) sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):

I ~ ~ (II) I~ ~

dans laquelle K, R2 et X conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par (Rl)2CuLi, RlMg Hal et RlLi, Rl conservant la même signification que précédemment et Hal représentant un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux pour obtenir le composé de formule(I) correspondant.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention le composé de formule (II) utilisé est le composé
de formule :

L

.
dans laquelle L, R2, R3 et R4 conservent la même signification que précedemment.
Lorsque l'on utilise le composé de formule (Rl)2CuLi, on opère de préférence à une température comprise entre -100C
et 0C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule RlMg Hal, Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on 1~ Z'~971 opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une température comprise entre -40C et 0C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule RlLi, on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40C et 0C.
L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoyl sulfure.
Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par exemple l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydro-furan.
Dans un autre mode de réalisation préféré du procédé
de l'invention :
- lorsque Rl représente un radical différent du radical allyle ou du radical terbutyle, on utilise pour introduire le substituant 11~ le composé de formule RlMgBr en présence d'une quantité
catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre -40C et -20C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydrofuran, - lorsque Rl représente le radical allyle ou le radical tertubyle, on utilise pour introduire le substituant en 11~ le composé de formule (Rl)2CuLi, en opérant à une température comprise entre -90C et -10C.
Egalement selon l'invention, on peut obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un radical ethynyle, par un procedé qui consiste .:
à préparer d'abord selon le procédé ci-dessus un produit de formule (IB) :

. . .
:

1~2;2~71 -Si ( CH3 ) 3 ~ "
~ B) L ~ ~ ~ ,/
OH

dans laquelle L, Rl et R2 conservent la même signification que préeédemment et ensuite à faire réagir ledit produit de formule (IB) avec un complexe acétylure de lithiuméthylène diamine pour obtenir le produit de formule (Ic):

R~

~ ~ ~ (Ie) L ~ ~ (R3=OH, R4= -C--CH) OH

Les composés de formule (II), utilisés comme prodults de départ sont en général des produits connus , ils peuvent être préparés selon le proeédé indiqué dans le brevet franc~ais 1.550.974 qui consiste à soumettre un dérivé 3-cétal 13~-alcoyl gona 5(10) 9(11) diènique à un réactif d'époxydation tel qu'un peraeide eomme l'aeide peraeétique, perphtalique ou métaehloro-; perbenzo'ique, selon le proeédé indiqué dans le brevet français 2.201.287 qui eonsiste à soumettre un dérivé 3-eétal gona 5(10) -9(11) diènique à l'aetion de l'hydroperoxyde d'hexafluoroaeétone pour obtcnir le 3-e6tal 5~,10~ poxy gona 9(11) ~ne correspondant, ou selon le proeédé déerit dans le brevet franc,ais 2.082.129.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme produits de départ pour la préparation de produits ' thérapeutiquement actifs. C'est ainsi qu'en soumettant un composé de formule:

. -1~2297~

1~ / l .
I l X (I) K / ~ `
OH
dans laquelle K, Rl, R2 et X conservent leur signification précé-dente soit directement, soit après modification de X à l'intérieur ,~
des valeurs prévues pour celui-ci, à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone, on obtient un composé de formule (III):

Rl ~ J (III~
O\.
., .
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent d'aromatisa-tion pour obtenir un composé de formule (IV):

", ~ ,- J (IV) ; OH

: Les produits de formule (III) et (IV) sont u-tiles en thérapeutique.
`; Par exemple, en soumettant un composé 13~-alcoyl de formule (IBl) ~

l ¦ ~0-Si(CH3)3 L ~l I (IBl) ~ .

llZ2971 dans laquelle L e_ R2 conservent leur signification précédente et alc représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, à l'action du complexe acétylure de lithium-éthylène diamine, on obtient un composé de formule (ICl) : R2 alc ~ C--CH
-"''`\ J
Cl ) L
OH

que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule (IIIB) :

R

alc ~ / OH
C =CH

~ ~ ~ ~ I (IIIB) O,.~'` ,//l` J

que l'on soumet à l'actlon d'un agent d'aromatisation pour obtenir un composé de formule (IVB) :

alc ~ /
l ~ C.- CH
\ ~ / ( IVB ) EIQ' ~ ~/~

Les composés 13~-alcoyle de formule (IVB), particulièrement ceux de la série de l'estrane, comme par exemple le ll~-méthyl 17~-éthynyl estra 1,3,5(10) triène 3,17-diol, sont des produits bien connus pour leur activité estrogène. L'invention vise donc -`--`` ` llZZ971 également l'application des composés de formule (IBl), tels que définis préCédemment, à la préparation des comp~sés de formule (IVB) en particulier à la préparation des composés de formule (IVB) de la série de l'estrane, comme par exemple le méthyl 17~-éthynyl estra 1,3,5(10) triène 3,17~-diol.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : 3-/(1,2-éthanedivl) acétal7 de 5a-hvdroxy 11-~-phényl 17à-triméthylsilvloxy 17~- cyano estr-9-ène 3-one On ajoute 5 mg de chlorure cuivreux dans 1,1 cm3 d'une solution 1,17 M de bromure de phényl magnlésium dans le tétrahydro-furanne. On refroidit la solution à - 15C et ajoute 430 mg de

3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one en solution dans 2 cm3 de tétra-hydrofuranne et agite pendant 1 heure 45 minutes à 0C après la fin de l'introduction. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 503 mg de produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropylique pour obtenir 366 mg de produit recherché fondant à 184C.
Exemples 2 à 9 :
En opérant comme à l'exemple 1, on obtient les produits suivants :

.. ... . . . .

,' ~
--:. :

' : : :

112~7~
ll l 1~ ~, ! ' ol ~ , 0 0 , ~ , 0 1~ o 11~, o,1~, +lo 11~ 1 oQ'~ ~ , ~ t`
a) ~ ~ I `(1) h ~1 I `~
I O Q~ O I V ~ O O I 1.) ~ O ~ I O :~ a) ~ o I I u~ X O I I ~a) X o I I ~1 X o gi I ^ Q~ O I 11 1 ^ rl O I I ^ ~ O I I ^ :> O 1 11 E~ C '~ ' C ~ '~ a X ~"~ m I ~V, ,~, aJ Ir~ I N ,S~ J ~ I N ,~, ~ ~J r` I N ,~ C) CD
I ~ ) O O I r~ ) O O I ~ ) O O I ~1 ~ ~ O O

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` 1~2~971 ~ , U 1 0 I d' I

' ~ ~ X ~ o o ' ~ o ' ~ ~ ~ ' ~ 's ~ ~ ~
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' ~ ~ ~ x ~ +

H I ~ ~ ~ o 11 ~ a I I ~ ~ ~p¦ I ~ ~ l l ~ >~ N~ I I ~ 01 l l l l I U ~1 0 1 U ~1 0 1 U ~1 0 1 U h O
^ ~ O1, ~1 1~ t) O

c ~ ~Ul C ~ ~,C ' a~ X~ R`~ ~X''~ ¦

o`~61` I,l~~`o,~ a ~ R

a~' X~ l'a~

' ~ I a;~ I R `

E ~:

I m ~I mh ~ I h ~ I m .~

-`~ 112Z971 Exem~le 10 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,17~-dihYdroxY
ll~_méthYl estr-9-ène 3-one (17-benzoate) On introduit à 0C, 4,6 cm3 d'une solution 2,2 M de méthyl lithium dans l'éther éthylique, dans une suspension renfermant 955 mg d'iodure cuivreux, dans 5 cm3 d'éther.
On ajoute à-la solution ainsi obtenue, 436 mg de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a,10a-époxy 17~-hydroxy estr-9(11) ène 3-on (17-benzoate), et 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 35 minutes à 0C, le verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'éther, On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 460 mg du produit recherché.
h. M. ~J~ (60 MHz) 18 CH3, 67 Hz ;
11 CH3, 63 - 71 Hz ;
11 H , 180 Hz.
Exemples 11 à 14 : .
En opérant comme à l'exemple 10, on obtient les produits suivants :

. .
.

:

::

.

`` 1~229~1 F ~l rJ I O I ~D I ~ I ~
'1:1 Ul'J 1) 10 1~o I 1~ 1 o O ~ o ~
~ o ~ ~ ~ o ~ ~ +1 .

H I `t o ~ C X O I ~ t 11 I t X -~ 5 , -- ~ - ~ ~ a I l l l ~ E E ~ , X

~ X~ X~ t ~

~ a I I ~ ~ I N _I _ N ~ t t~ 1, 11 11 1~

4 , ~ I t E I ,,, E

l~Z'~971 Exemple 15 : 3-/(1,2-éthanediYl) acétal7 de 5~-hydroxY ll~-t-butyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-3-cyano estr-9-ère 3-one On ajoute à - 50C, 6 cm3 de t-butyl lithium à 0,81 g de complexe diméthyl sulfure-bromure de cuivre en suspension dans

5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 10 cm3 de tétrahydrofuranne, puis, après 15 minutes, 0,840 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~J
de 5a,10~-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~3-cyano estr-9(11) ène 3-one dissous dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel à - 25C pendant 16 heures, le verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther.
On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 0,942 g du produit recherché. ~D0(,3 % CHC13) = - 58 + 3.
Exemple 16 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hvdroxy ll~-métho-xy vinYl 17~-triméthylsilYloxY 17~-cyano estr-9-ène 3-one Stade A Pré~aration d'une solution de mçthoxy vinyl lithium :
_______ ___ ________________________________ ____ ________ On dissout 1,8 g de méthoxy éthylène dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue à - 70C, 16 cm3 d'une solution 0,88 M de terbutyl lithium dans le tétra-hydrofuranne. On maintient ensuite la solution obtenue à - 10C
pendant 30 minutes.
Stade ~ : 3_~ lL2_ethanediyl) aceta~ de 5~-hydroxy ll~-methoxy vinyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one :
~ _ _____________ ____ ___ ___ __ ____________________ . .
On ajoute la solution préparée au stade A à - 40C, dans une suspension de 1,4 g de complexe diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solu-tion obtenue, 1,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~,10~-époxy 17~-trim6thylsilyloxy 17~3-cyano estr-9(11) ~ne 3-one dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réaction-nel 90 minutes à - 10C, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait a l'éther; on sèche, évapore ~ sec et obtient 1,3 g du produit recherché.
0(o,4 % CHC13) = - 56 + 2-11 ZZ~71 Exemple 17 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5O-hydroxv 11~-allyl 17O-triméthvlsilvloxv 17~3-cyano estr-9-ène 3-one Stade A : Préparation d'une solution d'allyl lithium :
________ ___ ____________________________ _________ On dissout 26,8 g d'allyl phényl éther dans 75 cm3 d'éther. On verse à - 15C cette solution dans une suspension de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne.
Stade B : 3_~ lL2_ethanediyl) acetal7 de 5O-hydroxy ll~-allyl 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano es-tr-9-ène 3-one:
___________ ____ ___ ___ __ ____________________ On ajoute à - 78C, 83 cm3 de la solution d'allyl lithium préparée au stade A dans une suspension renfermant 5,15 g de complexe de diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes à - 70C, on ajoute à la solution ainsi obtenue, 4,13 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5O,10O-époxy 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait ~ l'éther. On sèche, évapore à sec et o~tient 4,2 g du produit recherché.
~D(0,6 % CHC13)= - 52 + 2.
Exemple 18 : 3-/(1 2-éthanediyl) acétal7 de 5O-hydroxY ll~-o-méthoxy phényl 17O-triméthYlsilyloxY 17~-cYan-o estr-9-ène 3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,10O-époxy 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one et du bromure d'o-méthoxy phényl magnésium, on obtient le composé recherché avec un rendement de 86 %.
oD (0,55 % CHC13) = - 16,5 ~ 1.
Exemple 19 : 3-/(1,2-ethanediYl) ace-tal7 de 5(x-hydroxy lll'-p-fluorophényl 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5O,10O-époxy 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one et du bromure de p-fluoro phényl magnésium, on obtient le composé recherché avec un rendement de 90 %.

` - 112Z971 F = 166C. ~D0(o,5 % CHC13) = - 7,5 + 2-Exemple 20 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinvl 17~-hvdroxy 18-méthyl estr-9-ène 3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 16 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium dans le tétrahydro-furanne (13,6 millimoles) et de 1,5 g de 3-/~1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~,10a-époxy 17~-hydroxy 18-méthyl estr-9(11) ène 3-one préparé comme il est indiqué ci-après, on obtient 0,98 g de produit recherché.

Préparation : 3-/(1 2-éthanediyl) acétal7 de 5~Ll0~-époxy 17~-___ _______ __ __L__________ ________ ______ _____ __ ___ _ hydroxy 18-méthyl estr-9(11) ène 3-one.
____ ________ _______________________ On dissout 4,68 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 17~-hydroxy 18-méthyl estra 5(10), 9(11) diène 3-one (préparé
selon le procédé indiqué dans le brevet belge 632 347) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution ainsi obtenue à 0C, ajoute quelques gouttes de pyridine et 22 cm3 d'une solu-tion d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone 0,75 M. On agite pendant 30 minutes, verse sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, évapore à sec et obtient 2 g du produit recherché.
Exemple 21 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 17-benzoate de 5~, 17~-dihydroxv ll~-éthYl estr-9-ène 3-one On introduit à - 20C, 14 cm3 d'une solution 0,43 M
d'éthyl lithium dans l'éther dans une suspension renfermant 570 mg d'iodure cuivreux dans l'éther éthylique. On ajoute alors 872 mg de 17~-benzoyloxy de 3-/1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~-10~-époxy estr-9(11) ~nc 3-onc. On laissc rcmontcr la tcmp(raturc à 0C,vcrsc le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 966 mg du produit recherché.
Exemple 22 : 3-/(1,2-éthanedivl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinyl _7~-méthyl 17~-acétyl estr-9-ène 3-one - l~Z~71 On ajoute à - 40C, 150 mg de chlorure cuivreux à
17,6 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium. On ajoute ensuite 4 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,10a-époxy 17a-méthyl 17~-acétyl estr-9(11) ène 3-one dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 2 heures à - 40C, on verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther, on sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
La 3-/Tl,2-éthanediyl) acéta~J de 5a,10a-époxy 17a-méthyl 17~-acétyl estr-9(11) ène 3-one est obtenue de la manière suivante :
On introduit 10 g de 3-~(1, 2-éthanediyl) acétalJ de 17a-méthyl 17~-acétyl estra 5(10), 9(11) diène 3-one préparé
selon le procédé indiqué dans le brevet francais N 2 149 302, dans une solution de 0,5 cm3 de pyridine dans 240 cm3 de chlorure de methylène. On refroidit à 0C et ajoute 40 cm3 d'une solution d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone (30 m. moles). On verse après 10 minutes dans une solution aqueuse de thiosulfa-te de sodium et de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore a sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 8,2 g du produit recherché.
Exemple 23 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~,17~-dihydroxY
ll~-éthyl 17a-éthYnyl estr-9-ène 3-one On dissout 2,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal/ de 5a-hydroxy ll~-éthyl 17~-cyano 17a-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one (obtenu à l'exemple 11) dans 50 cm3 d'éthylène diamine.
~ la solution ainsi obtenuc, on ajoutc 2 g dc complcxc ace'~tylurc de lithium éthylène diaminc. On agite à la température ambiante pendant 19 heures. On ajoute à nouveau 2 g du complexe éthylene diamine-acétylure de lithium, agite une heure à température ambiante, puis à 45C pendant 1 heure 45 minutes, puis à la température ambiante pendant 15 heures. On rajoute encore 1 g de llZ~97~

de complexe éthylène diamine acétylure de lithium et chauffe l heure à 45C. on ajoute à nouveau 1 g de complexe et chauffe 30 minutes à 40C. On verse dans l'eau glacée et extrait à
l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi le produit recherché.
Exemples 24 à 33 :
En opérant comme à l'exemple 23, les produits suivants ont été obtenus :

PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS

.

3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5a-hydroxy ll~-propyl 17~- 5~,17~-dihydroxy ll~-propyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one F = 170C
_______________________________ ________________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a-hydroxy ll~-isopropyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-isopro-cyano 17a-triméthylsilyloxy pyl 17~-éthynyl estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one. F = 175C
_______________________________ _______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J' de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a-hydroxy ll~-décyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-décyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one Rf. = 0,27 (Ether de pétrole-_______________________________ acetate d'ethyle 6 - 4J

3-/(1,2-éthanediyl) acéta~' de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de Sa-hydroxy ll~-vinyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-vinyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one F = 160C.
_______________________________ _______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ' de 3-/(1,2-éthanediyl~ acéta~ de 5a-hydroxy ll~-isopropényl 5a,17~-dihydroxy ll~-isopro-17~-cyano 17a-triméthylsilyl- pényl 17a-éthynyl estr-9-ène oxy estr-9-ène 3-one 3-one. F = 193C.

_______________________________ _______________________________ 3-~(1,2-ethanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a-hydroxy ll~-allyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-allyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-~ne 3-one _______________________________ _______________________________ 3-~(1,2-c'thancdiyl) ac~ta~J de 3-/(1,2-e'~thancdiyl) ace'~ta~J~ de 5a-hydroxy ll~-benzyl 17~- Sa,17~-dihydroxy ll~-benzyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one F = 152C.
_______________________________ _______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a-hydroxy ll~-(p-méthoxy 5a,17~-dihydroxy ll~-(p-métho-phényl) 17~-cyano 17a-trimé- xy phényl) 17a-éthynyl estr-thylsilyloxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one. F - 150C.
_______________________________ _______________________________ l~Z2~7~

PRODUITS DE DEPART ¦ PRODUITS FINALS
________________________________ ________________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxy 11~-(2-thiényl) 5~,17~-dihydroxy 11~-(2-ll~-cyano 17~-triméthylsilyl- thiényl) 17~-éthynyl estr-9-oxy estr-9-ène 3-one ène 3-one. F = 140C.
________________________________ ________________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acétal/ de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~-hydroxy ll~-(o-méthoxy 5~,17~-dihydroxy ll~-(o-m~-phényl) 17~-cyano 17~-trimé- thoxy ph~nyl) 17~-éthynyl thylsilyloxy estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one .
Exemple 34 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~ 17~-dihydroxY
ll~-éthyl 17~-acétyl estr-9-ène 3-one On introduit 1 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a-hydroxy ll~-éthyl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ene 3-one dans 8"8 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0.98 M
dans le tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 19 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammo-nium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient 904 mg du produit recherché fondant à 166/~168C.
Exemple 35 : 3-/(1,2-éthanediYl) acétal7 de 5~,17~-dihvdroxY 11~-phényl 17~-acétYl estr-9-ène 3-one.

On concentre 7 cm3 d'une solution 0,98 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne en distillant 3,9 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 240 mg de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta ~ de 5~-hydroxy ll~-phényl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one. On chauffe au reflux pendant 5 heures 30 minutes, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à
sec et obtient 252 mg de produit recherché fondant à 159 - 162C.
Exemple 36 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~,17~-dihydroxy 11~-vinyl 17~-acétvl estr-9-ène 3-one On introduit 1,4 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinyl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one dans 16 cm3 d'une solution 2 M de bromure de méthyl `D

l~ZZ~71 magnésium dans le tétrahydrofuranne. On porte au reflux pendant 17 heures. On verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On évapore à sec et obtient ainsi le 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinyl 17a-hydroxy 17~-acétyl estr-9 ène 3-one.
Exemple 37 : 3-/(1,2-éthanediyl acétal7 de 5a-hYdroxY ll~-méthyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one.
On ajoute 30 mg de chlorure cuivreux à 3 cm3 d'une solution 1,45 M de méthyl lithium dans l'éther à - 70C. On agite pendant 15 minutes, ajoute 0,86 g de 3- rl,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~,10~-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes à -70C, puis 1 heure à - 30C et 2 heures à
-10C. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther, sèche, évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle I ;
(7-3) et obtient le produit attendu. F = 165C.
~DO ( 5 % CHC13) = _ 54 Exemple 38 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxY ll~-propYl 17a-méthyl 17~-hydroxy estr-9-ène 3-one On dissout 1,5 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a-hydroxy ll~-propyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one (obtenu à l'exemple 2) dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 5 cm3 de lessive de soude, agite pendant 30 minutes à 20C, verse dans l'eau, extrait à l'éther, sèche et évapore ~ sec.
On reprend le résidu dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 30 cm3 d'une solution 1 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne, porte au reflux pendant 8 heures, concentre, maintient à 20C pendant 15 heures, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther.

D

llZ;~971 On sèche, concentre à sec. On traite le résidu une seconde fois par le magnésium comme ci-dessus et obtient finalement 1,3 g de produit attendu.
Exemples 39 à 46 :
On opère de la manière décrite dans l'exemple 37 au départ des composés mentionnés ci-dessous, et obtient les composés 17a-méthyl 17~-hydroxy correspondants :

COMPOSES DE DEPART ~ COMPOSES FINALS

3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J del 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5a-hydroxy ll~-isopropyl 17a- 5a-hydroxy ll~-isopropyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one (obtenu à l'exemple 3) _______________________________ _______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de¦ 3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ d~
5a-hydroxy ll~-décyl 17a-tri- 1 5a-hydroxy ll~-décyl 17a-mé-méthylsilyloxy 17~-cyano thyl 17~-hydroxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one (obtenu à l'exemple 4) _______________________________ _______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J d~ - ;~
5a-hydroxy ll~-isopropényl Sa-hydroxy ll~-isopropényl 17a-triméthylsilyloxy 17~- 17a-méthyl 17~-hydroxy estr-cyano estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one (obtenu à l'exemple 6) _ ___________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ d~
5a-hydroxy ll~-allyl 17a-tri- 5a-hydroxy ll~-allyl 17a-mé-méthylsilyloxy 17~-cyano thyl 17~-hydroxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one (obtenu à l'exemple 17) __________ __ _________________ .______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J d 5a-hydroxy ll~-vinyl 17a-tri- 5a-hydroxy ll~-vinyl 17a-mé-méthylsilyloxy 17~-cyano thyl 17~-hydroxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one (obtenu à l'exemple 5) _______________________________ .______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J d 5~-hydroxy ll~-(p-methoxy 5a-hydroxy ll~-(p-méthoxy phényl) 17~-triméthylsilyloxy phényl) 17a-méthyl 17~-hydro-17~-cyano estr-9-ène 3-one xy estr-9-ène 3-one.
(obtenu à l'exemple 7) _______________________________ .______________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ d 5a-hydroxy ll~-benzyl 17a- 5a-hydroxy ll~-benzyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one (obtenu à l'exemple 8) , ______________________________ ______________________________ :
:
:: , : : :

COMPOSES DE DEPART COMPOSES FINALS
___________________________________________________________ ___ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 5~-hydroxy 11~-(2-thiényl) 5~-hydroxy 11~-(2-thiényl) 17~-triméthylsilyloxy 17~- 17~-méthyl 17~-hydroxy estr-cyano estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one (obtenu à l'exemple 9) j i Exemple 47 ~ -éthyl 17~-éthynyl estra 1,3,5(10) triène 3 17~-diol Stade A : ll~-ethyl 17~-ethynyl 17~-hydroxy estra 4L9-diene 3-one:
- 10 On dissout le produit obtenu à l'exemple 22 dans l'éthanol à 95. ajoute 1,6 g de résine sulfonique "Redex CF"
et chauffe au reflux pendant 1 heure. On filtre pour séparer la résine et évapore le solvant sous pression réduite. Onobtient après recristallisation dans l'éther isopropylique, 955 mg du produit recherché fondant a 177C. ~D0 (0,47% CHC13)= -202 + 4.
Stade B : ll~-ethyl 17~-ethynyl estr-lL3L5(10)_tr_ène_ Ll__d ol On dissout 230 mg du produit obtenu au stade A dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène à 0C, on ajoute 0,25 cm3 d'anhy-dride acétique et 0,125 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse revenir à la température ambiante et agite pendant 1 heure. On verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.
On obtient un produit que l'on dissout dans 12,5 cm3 de méthanol, on ajoute 1 cm3 de lessive de soude et maintient à
la température ambiante pendant 1 heure 45 minutes. On ajoute de l'eau, acidifie à l'acide sulfurique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On évapore à sec et isole par chromato-graphie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 7 - 3), 1,75 mg du produit recherché.

~DO (0,5 % CHC13) = f 84,6 + 2.

Exemple 48 : 3,3-diméthyl cétal de 5~-hydroxy 11~-méthyl estr-9-ène 3-17-dione ` llZ~97~

On opère de la manière indiquée à l'exemple 10, au départ du 3,3-diméthyl cétal de Sa, lOa-époxy estr-9(11)-ène 3,17-dione (composé décrit dans le brevet allemand 1 668 652) à l'aide d'une solution de méthyllithium et d'iodure cuivreux.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des dérivés steroides substitués, répondant à la formule générale:

dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle;
un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou par un atome d'halogène; un radical phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cayano, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable, charactérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):

(II) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations précités à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par (R1)2 CuLi, R1MgHal et R1Li, R1 ayant la même signification que ci-dessus et Hal représentant un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que K représente un groupement cétal.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que K représente un groupement éthylènecétal.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un radical méthyle.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un radical éthyle.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical phényle un radical benzyle ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou une combinaison de ces divers substituants.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical thiényle.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) utilisé est un composé de formule :

dans laquelle R2 a la signification précitée, L présente un groupement cétal, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical a l k y l e renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un radical alkyle renferment de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique éven-tuellement protégé sous forme de cétal cyclique, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) utilisé est un composé de formule :

dans laquelle R2 a la signification précitée, L représente un groupement cétal, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical a l c o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R2 représente un radical méthyle.

13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R2 représente un radical éthyle.

14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un radical hydroxyle.

15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R3 représente un groupement cyano et R4 un radical triméthylsilyloxy.

16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.

17. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.

18. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical phényle, un radical benzyle, ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène,un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une combinaison de ces divers substituants.

19. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical thiényle.

20. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le composé obtenu, de formule :

dans laquelle L représente un groupement cétal et R1 et R2 ont les significations précitées, avec un complexe acétylure de lithium-éthylène diamine, pour obtenir un produit de formule :

dans laquelle L, R1 et R2 ont les significations précitées.

21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.

22. Procédé de préparation des composés 13.beta.-alcoyle de formule :

dans laquelle R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé obtenu selon le procédé de la revendication 21, de formule :

dans laquelle R2 et alc ont les significations précitées et L

représente un groupement cétal, à l'action du complexe acétylure de lithium-éthylène diamine pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle R2 alc et L ont les significations précitées, que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle R2 et alc ont les significations précitées, que l'on soumet à l'action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification.

23. Les dérivés stéroides 11.beta.-substitués, répondant à la formule générale :

(I) dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thio cétal ou de méthyloxime, R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle;
un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou un atome d'halogène; un radical phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical a l k o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés en ce que K représente un groupement cétal, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

25. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés en ce que K représente un groupement éthylènecétal, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R2 représente un radical méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R2 représente un radical éthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcényle, linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 4 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

30. Procédé selon la revendication 23, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle, un radical benzyle ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une combinaison de ces divers substituants, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

31. Procédé selon la revendication 23, caractérisés en ce que R1 représente un radical thiényle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

32. Les dérivés répondant à la formule :

dans laquelle L représente un groupement cétal, R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle; un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou par un atome d'halogène; un radical phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 repré-sente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical a l c o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

33. Les dérivés répondant à la formule :

dans laquelle L représente un groupement cétal, R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical alcényle renferment de 2 à 8 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle;
un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou par un atome d'halogène phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical a l c o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

34. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R2 représente un radical méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

35. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R2 représente un radical éthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

36. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un radical hydroxyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

37. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R3 représente un groupement cyano et R4 un radical triméthylsilyloxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.

38. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.

39. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou, un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone sub-stitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.

40. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle, un radical benzyle ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une combinaison de ces divers substituants, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.

41. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R1 représente un radical thiényle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.

42. Les dérivés de formule :

dans laquelle L représente un groupement cétal, R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle; un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou par un atome d'halogène; un radical phénylalkyl renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.

43. Dérivés selon la revendication 42, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié
refermant de 1 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes,