CA1271197A

CA1271197A - Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole

Info

Publication number: CA1271197A
Application number: CA000510849A
Authority: CA
Inventors: Francois Clemence; Gilles Hamon; Jacques Guillaume
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1985-06-05
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1990-07-03
Anticipated expiration: 2007-07-03
Also published as: FI85465C; HUT42066A; FI862376A0; FI85465B; ATA151786A; FR2583047B1; AT386823B; HU196751B; FR2583047A1; FI862376A7

Abstract

L'invention concerne un procédé pour préparer les dérivés de formule (I): <IMG> (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où R et R1 représentent hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou aralkyle, ou R + R1 forment un hetérocycle pouvant comporter un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par alkyle, phényle, naphtyle ou aralkyle, a + b forment une fonction oxo ou a + c forment une liaison carbone-carbone, b est un hydrogène ou b + a forment une fonction oxo, c est un hydrogène ou c + a forment une liaison carbone-carbone, le pointillé représente une liaison optionnelle, A est (-CH2-)n avec n = 2,3,4 ou 5, R2 est hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié, X est OH, hydrogène ou x + y forment une fonction oxo, y est hydrogène ou y + x forment une fonction oxo. Les dérivés I sont utiles comme médicaments, en raison notamment de remarquables propriétés anti-arythmiques et bloquantes des canaux calcicosodiques lents.

Description

~ ''7~197 La présente invention concerne un procéde de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole ainsi que de leurs sels.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole,ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule (I):

~ ~ O A-N / 1 R
~, / a ~' ~ N~

dans laquelle R et R1 representent, indépendam!nent l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluoromethyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hetéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué
par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente 3'~

ensemble avec b une fonction oxo, ou repr~sente ensemble avec c une liaison carbone carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a represente une liaison carbone-carbone, le pointillé represente S la presence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une cha~ne -~CH2)-n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3~
4 ou 5, R2 represente un atome d'hydrog~ne, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a S atomes de carbone ou un rad;cal alkyle ramif;~
renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, x repr~sente un atome d'hydrogene 10 ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, unle fonction o~o, et y représente un atome d'hydrog~ne ou, ensemble avec x, une fonction oxo, caracterise en ce que A) l'on fait rea~ir un produit de formule II:

~ ~ 0-A-Hal ~ (II) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R2 et A ont la signification dejà indiquée, avec un dérivé de formule III o / R'1 H-N \ R' (III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification d~jà indiqu~e pour l? et 3û R1, ou R' représente un atome d'hydrogène et R'~ représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un produit de formule IA :

O-A-N /
~ ~ \ R' ~ A
,~

R~

3 ~ ~d ~ 7 dans laquelle A, 2',R'1 et R2 ont la s;gn;f;cat;on d~ja ;nd;quée~
que~ dans le cas où R'1 représente un rad;cal tr;fluoro ac~tyle, l'on soumet à l'act;on d'un agent de clivage pour obtenir l'amine pr;maire correspondante, et produits de formule IA que soit l'on féduit par 5 act;on d'hydrogène gazeux en pr~sence d'un catalyseur a base de plat;ne ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogene gazeux en présence de N;ckel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'~thyle, ou encore par action pendant mo;ns de 3 heures de sod;um dans l'ammoniac au seir, d'un solvant 10 pour obten;r un produ;t de formule IB :

~ O-A-N /
C~ (IB) // ~
R

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la sign;ficat;on déja ;ndiquée, que ou b;en l'on ;sole et, si d~sir~, salif;e, ou h;en l'on réduit par act;on d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de ~ formule IC : ~ / R
~ O-A-N

( Ic) ~

35 dans laquelle A, R~ R1 et R2 ont la s;gnification déjà indiquée9 que ou b;en l'on isole et, s; dés;ré, sal;f;e, ou b;en l'on réduit par action de sod;um dans l'anmon;ac pour obtenir un produ;t de formule ID :

f~

~30-A-N \

( ID) '~5 dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déj~ ind;quee, 10 que l'on isole et, si desiré~ salifie~
soit l'on fa;t réagir ledit produit de formule 1~ avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obten;r ~n produit de formule IE :

O A ~R
HO ~J~ N\

( IE ) W~N~J

dans laquelle A, R, R1, et R2 ont la signif;cation déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou b; n l'on réduit a l'aide de sodium dans 25 l'a~moniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit led;t produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si d~sir~, salifie, 30 puis soumet~ si désir~, lesdits produits de formule IA, IB, Ic, ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV : ~ R1 X~ O-A-N/
( IV ) ~_~ Ha l I

~ N~
v ~7~ 3'7 dans laquelle Hallrepresente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquee, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF:

j,~O-A-N/

0 ~ ( IF) O

dans laquelle x, y, A, R, Rl, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie;
B) (i)-soit l'on soumet un produit de formule (II):

~ ~ O-A-N~l ¦ (II) ~3 ~2 dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquee, à une réduction par l'action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium 7'~ 1~37 - 5a -dans un solvant, ou par act.ion d'hydrogène gaze~x en presence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IIB) ~
~ ~ 0-A-N~l ~ ( I IB ) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification dejà
indiquee, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (IIC):

H0 ~ 0-~-H81 ¦ (IIC) ~D

dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification dejà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on reduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) ~,.

- 5b -O-A-Hal ( I I D ) ~Z

dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déj~
indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir ledit produit de formule (II) précedemment défini~ avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyr.idine pour obtenir un pxoduit de formule (IIE):

~ ~ O-A-H~

~ ( IIE) ~2 dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (II) precedemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour "

1~'7~

- 5c -obtenir un produit de formule tIID) tel que precédemment defini, que l'on isole, puis soumet, si desiré, lesdits produits de formu'e (II), (IIB), (IIC), ~IID) et (IIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV'):

/~
x ~ O-A-Hal Y~
~ (IV') ~ ~ ~a11 dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquee, et Hall représente un ato~e de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IIF):

~ - O-A-Hal ~' ( IIF) ~ O

dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointille ont la signification déjà indiquée, que l'on isole; et -: . . .

7~ 3~

- 5d -(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (II), (IIB), (IIC), (II~), (IIE) et (IIF) précédemment définis, soit avec un dérivé de formule (III):

/ R'l - ~ (III) R' dans laquelle R~ et R'l ont la signification déjà indiquée pour R et Rl, et obtient le dérivé cherché que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit avec un dérivé de foxmule (III):

\ (III) R' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le produit obtenu à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable; ou C) (i) -solt l'on soumet un dérive de formule (VII):

~ OH
0~

(VII) : [~ ~3 N
I

7~

- 5e -dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures,de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule IVIIB) ~ ~H
0~

3 (VIIB, I

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (VIIC):

~ ~H
HO ~

( VI I C ) ~3 I

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou - 5f -bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):

: ¦¦ + ~H
~

a2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII) précédemment defini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (VIIE):

:~ H

; 25 ~3 ( VI IE ) . 12 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou i bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de scdium dans l'ammoniac pour ~btenir un produit de formule ~VIID) tel : -1~7~L~L i-3~7 5~

que précedemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (VII) precédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel ~ue précedemment défini, que l'on isole, puis soumet, si desiré, lesdits produi-ts de :Eormule (VII), (VIIB), (VIIc), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent d'halogenation pour obtenir un produit de formule (IV"):

~ ~ -J OH

~ (IV") ~ ~ Hall dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hall représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet a une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIIF):

~
~ OH

f~' ~VIIF) <3 - 5h -dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole;
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIc), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un derive halogéné, un dérivé hydroxyle, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de Eormule ~VIII):

- A - Hal (VIII) dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (II'):
x ~
~ ~ O-A-Hal ~ c (II') dans laquelle a, b, c, x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir soit avec un dérivé de formule (III):

H-N (III) \ R' dans la~uelle R'1 et R ont la signification déjà indiquée pour R et Rl, et obtient le derivé cherché que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement . .

acceptable, soit avec un dérivé de formule (III~

, ~ 1 H-N (III) \ R' dans laguelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représen-te un radical trifluoroacétyle, puis soumet le produit obtenu à un agent de clivage pour obtenir l'amine - 10 primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, salifie avec un ~cide pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés de formule I sont décrits dans la demande canadienne No. 507,303 déposée le ~2 avril 1986 et ayant pour obje-t de nouve.aux dérivés du ~-phénylpropyl indoles, leurs sels, procédé de préparation, application ~`
; titre de médicaments, et compositions les renEermant.
La réaction du produit de Eormule II avec le dérivé de formule III est réalisée par exemp:Le au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le ~enzène, le toluène ou, notamrnent, le dimethylformamide, de préEérence en présence d'un agen-t de condensation tel gu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. On peut opérer également

2~ en utilisant comme solvant l'amine de formule III elle-même~
Lorsque l'on veut préparer un produit de Formule `; IB à partir d'un produit de formule IA par action de sodium dans l'ammoniac, le temps de contact est de préférence d'environ 1 heure; lorsque l'on veut préparer un produit de formule ID, le temps de contact est de préférence d'environ ` 6 heures. On opère de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
Le borohydrure ou cyanoborhydrure alcalin utilisé
pour la réduction du produit de formule IB est par exemple i ~;, . .

~L~; f~

le cyanoborohydrure de potassium ou de sodium, ou de preference le borohydrure de sodium.
Le borohydrure alcalin utilisé en complexe avec la pyridine est de preférence le borohydrure de sodium. On utilise comme milieu réactionnel de preference un alcanol renfermant au plus 5 atomes de carbone, tel que l'~thanol.
,!

f 19~
L'halog~nation des produits de formules (IA~ ), (Ic)~
(ID) ee tIE~ peut être realisée, par exemple, ~ lla;de du complexe bromé de la pyridine de formule :

~N~!J , Br2 ~ H~3r dans le cas de la bromation. Elle est realisée avantageusement à l'aide d'un N-halo succ;nimide~ de préf~rence le N-bromo ou le N-chloro succ;nimide ~ on opere dans le dioxanne ou de préférence dans l'ac;de acet;que. Le produ;t de formule (IY) obtenu est de pr~ference un 15 produit chloré.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) est real;s~e, de préférence ~ lla;de d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de preférence l'ac;de chlorhydrique en solut;on aqueuse. Cette solut;on peut être utilis~e concentrée~ mais de 20 préférence diluée par exemple en solut;on 1N. On peut utiliser~ en outre, un solvant tel qu'un alcool aliphat;que comme l'~thanol.
La présente invention a également pour objet une var;ante du procedé ci-dessus d~crit~ caractérisée en ce que l'on effectue sur le deriv~ de ~ormule II les d;ff~rentes opérations prévues pour 25 transformer le derivé de fDrmule IA en der;v~s de formules I
Ic, ID, IE et IF, puis fait reag;r les produ;t ainsi obtenus avec le d~rivé de formule III.
Dans des conditions préférent;elles de mise en oeuvre, le proc~d~ ~i-dessus d~cr;t est caractér;sé en ce que le d~rive de 30 formule II est prépare par reaction d'un indole de formule ~ :

H~C~
(V) dans laquelle R2 a la signfication déjà indiquee, avec un dérive de 40 formule VI :

~L~'7~

CH~ G

~ H (VI) pour obten;r un dérivé de formule VII :

~ OH
10 ~ ~
(VII) f~

; dans laquelle R2 a la sign;f;cat;on déj~ ind;quée, que l'on fait reagir avec un dér;v~ halog~n~ un d~rivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule VIII:
-A-Hal VIII

dans laquelle A et Hal ont la signification dej3 indiquee, pour obten;r le dériv~ de formule II desir~.
La réaction entre l'indole de for~ule V et le dérivé de formule VI est realisée de preférence en nilieu alcanol;que, notamment ~thanoliqueO en présence dlun agent alcal;n, tel que la soude ou de préférence la potasse. On opère avantageusement en présence d'un sel d'ammon;um quaternaire tel que le chlorure de tri~thylben2yl ammonium.
La reaction entre l'indole de formule V et le dérivé de formule VI peut être auss; réalisée par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium~ et comme phase organique non misc;ble à l'eau un solvant tel que le benzène, en présence 35 d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment le bromure ou l'hydrogénosulfate.
Lorsque l'on utilise un dérivé halogéné d'un halogénure d'aLkylène de formule VIlI, il est préférable d'utiliser deux halogènes différents pour éviter la condensation de deux molécules de produit de for~ule 40 VII. C'est ainsi que, par exemple~ pour Hal representant un atome ~L~7~

de chlore~ on choisira comme dérive halog~ne un derive plus reactif tel que Le bro~ure.
On peut aussi ueiliser un dér;v~ hydroxyl~ d'un halogenure d'alkylène de formule VIII répondant a la formule VIII':

H0-A-Hal VIII' dans laquelle A et ~al ont la signification déjà indiqu~e, pour le faire reagir avec le dér;ve de formule VII. On opere alors de 1O préference en présence de triph~nyl phosphine et dlazodicarboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne.
Avantageusement, on utilise un sulfonate du dériv~ de formule VIII'; dans ce cas~ de préferenre, on utilise comme sulfonate du dér;v~ hydroxylé de l'halo~énure d'alkylène de formule 15 VIII' son tosyiate de formule VIII":

TsO-A-Ha l VI I I "

dans laquelle TS représente un radical tosyle et A et Hal ont 20 la signification d~j~ indiquée.
On opere alors par transfert de phase, dans les cond;tions decrites ci-dessus.
La présente invention a en outre pour objet une variante du proc~de c;-dessus décrit~ caractér;sée en ce que l'on effectue sur le 25 dér;vé de formule VII les différentes opérations prevues pour transformer le dériv~ de formule IA en dérivés de formule IB, Ic, ID, IE et IF, puis fait réagir les différents produits ainsi obtenus avec le derivé de formule VIII.
Dans d'autres condit;ons préférentie~les, le procéde de préparation 30 des dérivés de formule I ci-dessus d~crit est caractérisé en ce que le dériv~ de formule II est préparé par reaction d'un indole de formule V :
H o ~c~

~ I (v) I

dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, avec un derive de ~~ 40 formule IX :

H~

~3~0-A-Ha 1 ( IX ) dans laquelle Hal a la s;gnification déjà indiqu~e, pour obten;r le d~rivé de formule II desire.
La reaction de l'indole de formule V avec le d~riv~ de formule IX
10 est réalisee de preférence en présence dlune base telle que la soude ou la potasse.
Les deriv~s de ~ormule I presentent un caract~re bas;que. On peut ; avantageusement préparer les sels d'addition des dériv~s de formule I, en fa;sant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un 15 acide mineral ou organ;que avec ledit dérivé de formule I~ Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemp(e " es sels formés avec les ac;des chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique~ phosphorique, 20 acétique, formique, propionique, benzo;que, mal~ique, fuMarique, succinique, tartrique, c;trique, oxal;que, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les ac;des m~thane et éthane sulfon;ques, arylsulfoniques, tels que les ac;des benz~ne et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Les dériv~s de formule I possèdent de très interessantes propriét~s pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables proprietes antiarythmiques et bloquantes de canaux calcicosodiques lents. Ces propriét~s sont illustrées plus loin dans la part;e experimentale.
Les dérivés de formule I trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'insuffisance card;aque, de l~angor sous toutes ses formes et dans le traitement des arythmies.
La dose usuelle, variable selon le dér;vé util;sé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 5û mg à 1 9 par jour.
35 Par voie orale, chez l'homme, le dér;vé de l'exemple 8 Peut être administre à la dose quotid;enne de 20û mg à 80û mg~ par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires~ supraventiculaires et jonctionnelles, soit env;ron de 3 mg à 12 mg par kiJogramme de poids corporel.
4û A t;tre de médicaments, les der;ves répondant à la formule I

1 0 ~ .9';i~

et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent ~tre ;ncorpor~s dans des compositions pharmaceutiques destin~es la voie digestive ou parent~rale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, 5 solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilis~es en médecine hu~a;ne, comme par exemple, les compr;mes, simples ou dra~eifi~s, les ~elules, les granules~ les suppositoires, les pr~parations injectables ; elles sont pr~par~es selon les m~thodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être 10 incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique " e lactose, l'amidon, le stéarate de magn~sium " e beurre de cacao, les v~hicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les d~riv~s paraffiniques, les glycols, les d;Yers agents mou;llants, 15 dispersants ou ~mulsifiants, les conservateurs.
~ e proc~dé de l'invention permet de préparer des intermédiaires nouveaux, à savoir les dérivés de formule II':
x ¦ l _~ O-A-Hal Y~l~
~J (II') N ~
a dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et 30 A, R2, a, b, c~ x, y et le pointille ont la signification déjà
indiquée, et de formule VII':
x~ OH

~' ~ C
¦ a ~2 dans laquelle R2t a, b, c, x~ y, et le po;ntill~ ont la signification d~jà indiqu~e.
Les exemples qu; su;vent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter.
5 Exemple n~ /?-/2~ di~thyl~thyl? a~ino~ ~thoxy/ph~nyl/

3-/1H- ~ !3-d~hydroxy butane dioate acide ~ n chauffe ~ t20nc pendant 17 heures un melange de 71 mg de 1-/2-(2-chloroéthoxy) phènyl/ 3-/1H-indol-4-yl/ 2-propèn-1-one, de 10 30 mg de carbonate de potassium, et de 0,23 cm3 de terbutylamine dans 1~5 cm3 de N,N-dimèthylformamide, dilue à l'eau, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, amène ~ sec, purif;e par chromatograph;e sur silice (~luant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 40 mg du produ;t attendu.
15 Formation du ~) 2,3-dihydroxy butane-dioate acide.
On ajoute a 800C sous ag;tation 1,24 g d'acide DL tartrique à une solution de 3 g de base ci-dessus dans 159 cm3 dlisopropanol et 50 cm3 de méthanol, maint;ent à 80~C pendant 20 mn, ~vapore le solvant, reprend par un mélange de 45 cm3 de methanol et SO cm3 d'isopropanol en 20 présence d'un peu de pentane et laisse cristalliser~
On f;ltre et sèche à 80~C sous press;on r~duite les cristaux obtenus, et obtient en 2 jets 2,83 9 du produ;t attendu.
F~ ~ 172UC
Analyse (1er jet) pour C23H~6N20~C4H66 512,564 25 Calculé CX 63,27 HX 6,29 ~ 5,46 Trouv~ b3,3 6,6 5,5 Exem~le nn 2 . 1-/2-(3-chloropropoxy) ph~nyl/ 3-~1H-indol-4-yl/
~e~e~
Stade A : 3-(1H-indol-4 yl) 1-(2-hydroxyphényl) 2-propèn-1-one 3û On ajoute à 30~C sous agitation et atmosphère inerte 0,5 cm3 de potasse à 38 X à un mélange de 0,132 9 d'indole 4-carboxaldehyde, de 0,1 cm3 de 2-hydroxyacétophenone et de 0,189 9 de chlorure de triéthylbenzyl ammonium dans 2 cm3 d'ethanol. Après 23 h d'agitation à 3~oc, on dilue à l'eau, extrait à l'acetate d'èthyle~ lave à l'eau, 35 sèche,amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant :
chlorure de m~thylène) et obtient 159 mg du produit attendu.
F~ ~ 164~C
Stade B : 1-/2-(3-chloropropoxy) phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/2-propèn-1-one On ajoute 2 cm3 de soude ~ sa x à un melange de 100 mg de produit du stade A, 94 mg de 3-chloropropyl paratoluène sulfonate et 54 mg de sulfate de tretabutylammon;um dans 2 cm3 de benzène et 2 cm3 d'acétonitrile.
S Après 6 heures d'agitation a 80~C, on decante, extrait a l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, am~ne ~ secr purifie par chromatographie sur sil;ce ~luant chlorure de methylène~ et obtient b8 mg du produ;t attendu.
Spectre UV : (~thanol) max 218 nm E 1 951 = 32 300 " 266 nm E11 390 ~ = 13 300 15infl 342 n~ E11 269 max 389 nm E11 424 ~ = 14 40û

Exemple n~ 3 1-/2-(2-chloro~thoxy) ~he~ 3-/1H-indol~
2-prop~n-1-one On ajoute sous atomosphère ;nerte 0,4 cm3 de soude a 50 %
à une solut;on de 278 mg de 1-/2-(2-chloro~thoxy) phényl/ éthanone dans 3 cm3 d'éthanol, puis ajoute 200 mg d'indole-4-carboxaldehyde.
Après 30 h d'ag;tat;on, on d;lue ~ l'eau, extrait 3 l'acétate 25 d'~thyle, lave à l'eau~ sèche, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (Eluant chlorure de m~thylène) et obt;ent 142 mg du produ;t attendu.
Spectre UV : (éthanol~

30 max 215 nm E11 925 ~ = 30 100 max 268 nm E11 397 = 12 ~00 infl 340 nm E11 255 max 390 nm E11 434 ~ = 14 100 Exemple n~ 4 : 1-/2-!2~ dim~thyl~thyl? amino/ ethoxy/ ph~nyl/
3-!1H-indol-4-yl/ 1-propanone et son chlorhydrate On hydrogène 3,218 g de base de l'exemple 1 en presence de 13 ~L~v7~

1,1 9 charbon palladi~ ~ 10 X dans 3~0 cm3 de rethanol, filtre, amène à sec sous pression ~duiter lave avec 7 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche sous pression reduite et obtient en 2 jets 2,35 g du produit attendu.
5 F~ ~ 112~C
Formation du chlorhydrate :
On ajoute 4 cm3 d'une solution d'acetate d'éthyle chlorhydrique à
une suspens;on de 2,25 9 de base c;-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, agite, filtre, sèche a 80~C et obt;ent 2,38 9 du produit attendu.
10 F~ ~ 250~C
Analyse pour C23H2gN202, HCl = 400,952 Calculé C% 68,9 HX 7,29 NX 6,99 Cl% 8~84 Trouv~ 68,9 7,5 6,9 8,7 Exemple n~ 5 : ~ -/2-/2-/(1,1-di~thylethyl) amino/ ~thoxy/
15 Dhem l/-1H-indole-4-DroDanol et son ~E) but~ne dioate neutre On ajoute 0,934 9 de borhydrure de sodium à une solution de 3 9 de base de l'exemple 4 dans 90 cm3 de methanol, agite 20 mn sous atmosphère inerte, ajoute de l'eau glac~e, extrait à l'ac~tate d'ethyle~ lave à l'eau, sèche, amène à sec, et obtient 2,79 9 d~l produit 20 attendu.
Formation du ~E) but~ne dioate n~utre :
On ajoute sous agitation 0,8b2 9 d'acide fumarique à une solution de 2,73 9 de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, ajoute 3 nouveau 20 cm3 d';sopropanol et amorce la cristallisation. Apres 16 h Z5 à ~4~C on filtre, s~che à 80~C sous press;on r~du;te, et obtient 2,5 9 du produ;t attendu~
F~ ~ 190nC
AnalYse pour tC23*3~N202)2~ C4H404 849~089 Calculé C% 70,73 H% 7,60 NX 6,60 30 Trouve 70,5 7,8 6,5 Exemple nn 6 : N - /2-/2-/3-(1H-indol-b-yl? propy l / eh~noxy /
ethyl~ 2-m~thyl-2~propanamine On ajoute une solution de 31 mg de base de l'exemple 5 dans 2 cm3 de tetrahydrofuranne à 3 cm3 d'ammoniac à -78nc, ajoute 35 100 mg de sodium à -40~C sous atmosphère inerte. Après 1 h d'agitation, on ajoute 800 mg de chlorure d'ammonium à -40nc, laisse évaporer a temperature ambiante, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche, filtre, évapore le solvant, ajoute un peu de pentane, filtre, sèche, et obtient 22 mg du produit attendu.
~0 F~ ^~ 112~C

; 14 Exemple n~ 7 : 1-/2-t2-~(1,?-dimethyl~
3-/1H-indol-4-yL~2~pro~n-1-ol On ajoute 1,t cm3 de pyridine et 624 mg de borohydrure de sodium sous ato~osphère inerte, à une solution de 1,5 g de base de produit de 5 l'exemple 1 dans 35 cm3 d'éthanol, agite pendant 15 mn à 70nc, ajoute de l'eau, refroidit, extra;t à l'acétate d'~thyle, lave à l'eau, sèche sur d~shydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice ~éluant ac~tate d'èthyle-triéthylam;ne 9 1) et obtient 1,32 9 du produit attendu.
10 Spectre UV (éthanol) max : 221 nm E11 685 c = 24 968 infl : Z33 nm E11 533 infl : 276 nm E11 151 ; infl : 285 nm E11 186 20 infl : 292 nm E11 219 max : 308 nm E11 267 ~ = 9 732 Exeme~e n~ 8 : N-/2~2-/3-(1H-indol-4-yl~ pnopyl/ ph~noxy/ ~thyl/
25 2-m~thyl-2-propana~ine et son (E) butène dioate neutre A 3a cm3 d'ammoniac à -78DC, on ajoute une solution de 3,94 9 de produit de l'exemple 7 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, porte le mélange à -40~C, aioute 4,2 9 de sodium , poursuit l'agitation pendant 2 h sous atmosphère inerte, ajoute 36 9 de chlorure d'ammonium à -40UC, laisse 3û évaporer, dilue a l'eau en refroidissant, extrait à l'acètate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, amène à sec, lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite et obtient 2,43 9 du produit attendu.
F~ ~ 114~C
Formation du ~E) but~ne dioate neutre A une solution de 2~4 9 de base ci-dessus, dans 90 cm3 d'éthanol on ajoute sous agitation 0,795 9 d'acide fumarique, concentre, amorce la cristallisation, abandonne 16 h ~ +4nc, filtre, sèche sous pression réduite, et obtient 1,67 9 du produit attendu.
F~ ~ 190~C

1;~ 7~ 7 Analyse pour C23H30~20 ~ C4H40~) = 408~545 Calculé C X n~so HX 7089 NX 6,86 Trouvé 73,3 7,9 7,2 5 Exemple n~ 9 : 1-/2-hydroxy~hen~l/3-/1H-indol-~-yl/ l-propanone On hydrogene jusqu'3 fin d'absorption 200 mg de produit du stade A
de l'exemple 2 dans 10 cm3 de méthanol en présence de charbon palladi~, filtre, évapore le m~thanol, purif;e par chromatographie sur s;lice ~Eluant : cyclohexane-dichloromethane-tr;éthylamine 6-3-1), et obtient 10 143 mg du produit attendu.
F~ ~ 143rlC
Spectre W (ethanol) max 214 nm E112 080 _ = 55 200 max 254 nm E115~5 ~ = 14 700 ;nfl 275 nm E1~2~5 20 ;nfl 28~ nm E1l220 max 323 nm E11117 ~= 4 700 Exemple nn 10 :
On a préparé des compr;més r~pondant a la formule :
- (E) buténe dioate neutre de la N-/2-/2-/3-(1H-;ndol-4-yl) propyl/ phénoxy/ ~thyl/
2-méthyl-2-propanam;ne ~ 100 mg ;
- Excipient q.s. pour un comprimé term;né ~ ............ 150 mg.
30 (Détail de l'excipient : lactose, am;don, talc~ stéarate de magnés;um).
Exemple n~
On a prépare des comprimes repondant à la formule :
- chlorhydrate de la 1-/2 /2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/
éthoxy/ phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/1-propanone ..... 0. 100 mg ;
35 - Excipient q.s. pour un comprime terminé a .~.......... 150 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude pharmacolo~ique 1) Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 9 anesthesies par . 40 vo;e intrapéritoneale a l'aide de 1~ZO g/kg d'uréthane et les soumet à

711~

une respiration artific;elle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).
On implante des a;gu;lles en sous cutan~ de man;~re à enreg;strer l'électr~card;ogramme des rats sur le signal en derivation DII.
On administre les produits 3 tester par voie intraveineuse ou par 5 voie orale.
Cinq minutes après l'adm;nistration du produ;t, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ~ g/mn d'une solut;on d'aconit;ne et on note le temps d'appar;t;on des troubles du rythme cardiaque ~10 Jus d'acon;tine correspondant à la perfus;on d'un volume de 0,2 ml de 10 solut;on).
Les r~sultats sont expr;més en pourcentage d3allongement du temps d'apparition des troubles du rythme card;aque par rapport au~ témoins et en fonction de la dose du produit test~.
Les r~sultats f;gurant sur le tableau ci-après montrent que les 15 produits de la presente demande sont doués de remarquables propri~tés ant;arythmiques.

¦ Produit de l'exemple ¦ Dose ¦ Pourcentage d'allongement I _ _ voie ~ du temps _ ¦ 1IV ¦ 0,5 mg/kg¦ 26 ¦ PO l10 mg/kgl 41 ¦ 4IV ¦ 2,5 m~/k~¦ 40 25 I PO l25 mg/kgl 32 ¦ 5IV I 0,05 mg/kg¦ 36 I PO I 5 mg/kgl 38 30 ¦ 8IV ¦ 2,5 ~g/kg¦ 49 I PO l25 mg/kgl 40 2) Test d'act;vité ant;calcique ;n vitro Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliees à des capteurs de tens;on et sont maintenues dans des cuves de 25 ml de tampon Krebs-b;carbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 :
1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, ~aHC03 : 15~5 mM, glucose : 12,6 mM) à
37~C gazees avec un mélange 2 : 95X - C02 : 5~.

1~ 7~ 1~3 7 Les pr~parations sont d~polaris~es par une solution tampon à
concentration 100 mM en ions K+ ~NaCl : 26,7 mM, KCl : 100 mM, MgCl2 1~2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM~ NaHC~ : 15,5 mM, glucose : 12~6 mM).
On ajoute, de 250JuL de solutions de chlorure de calcium, de maniere 5 obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2~ allant de 0~1 ~ 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme temoin. On rep~te l'op~ration avec la gamme d'ions Ca2~ toutes les ~5 minutes et la pr~paration est lavée quatre fois apr~s chaque gamme.
Lorsque l'on obtîent une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions Ca2~ en pr~sence de d;fférentes concentrations du prod~it à tester, jusqu'a ce qu'une réponse stable soit obtenue.
~ es contract;ons des artères dépendent de l'entr~e des ions Ca2+
dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la 15 dépolar;sat;on du muscle lisse par les ions K~ et par l'action de la noradrénaline l;bérée au niveau pr~synaptique. En recommenSant L'op~rat;on avec des art~res dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due ~ la noradr~naline.
Les resultats sont exprimés en CI 50 ~concentrat;on ;nh;bitr;ce 50) 20 concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la contract;on due aux ions K~.
On constate d'apres les résultats f;gurant sur le tableau c;-apr~s que les produits de la pr~sente demande possedent une forte act;vité
anticalcique.

¦ Produit de l'exemple ¦ CI 50 en ~M

1 1 ¦ 1,9 3û 1 4 1 0,8 ¦ 5 ¦ 1,9 1 8 1 û,8 1, , I

3) Etude de la toxicit~ a;gue On a evalué les doses létales DLo des différents composés testés après admin;stration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose max;male ne provoquant aucune mortalite - 40 en 8 jours.

~a l~t~

Les r~sultats obtenus sont les suiv~nts:

Produ;t de l'exemple ¦ DLo en mg~kg 1 1 1 > 400

4 1 200 .. . ~

Claims

les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les ra-dicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant non-substitué ou substitué par un radical alkyle linéaire renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou re-présente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo; caractérisé en ce que:
A) l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule (III):
(III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, ou R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un produit de formule (IA):

(IA) dans laquelle A, R', R'1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que dans le cas où R'1 représente un radical trifluoro acétyle, l'on soumet à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante, et produits de formule (IA) que soit l'on isole et si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit l'on réduit par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de 3 heures, de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IB):
(IB) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà

indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (IC):

(IC) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (ID):
(ID) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit l'on fait réagir ledit produit de formule (IA) avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (IE):

(IE) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (ID) que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit l'on réduit ledit produit de formule (IA) à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (ID) que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (IA), (IB), (IC), (ID) et (IE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV):

(IV) dans laquelle Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IF):

(IF) dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable;
B) (i)-soit l'on soumet un produit de formule (II):

(II) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IIB) (IIB) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (IIC):
(IIC) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID):
(IID) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir ledit produit de formule (II) précédemment défini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine pour obtenir un produit de formule (IIE):

(IIE) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (II) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule III), (IIB), (IIC), (IID) et (IIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV'):

(IV') dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IIF):

(IIF) dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole; et (ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (II), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) et (IIF) précédemment définis, soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le produit obtenu à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable; ou C) (i) -soit l'on soumet un dérivé de formule (VII):

(VII) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (VIIB) (VIIB ) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (VIIC):

(VIIC) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):

(VIID) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII) précédemment défini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (VIIE):
(VIIE) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (VII) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):

(IV") dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIIF):
(VIIF) dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole (ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule (VIII):

- A - Hal (VIII) dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (II'):

(II') dans laquelle a, b, c, x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit avec un dérivé de formule (III) (III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical tritluoroacétyle, puis soumet le produit obtenu à un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I):

(I) dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant non-substitué ou substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo; caractérisé en ce que:
A) l'on fait réagir un produit de formule (II):

(II) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, ou R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle A, R', R'1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que dans le cas où R'1 représente un radical trifluoro acétyle, l'on soumet à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante, et produits de formule (IA) que soit l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit l'on réduit par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IB):

(IB) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (IC):
(IC) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (ID):

(ID) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit l'on fait réagir ledit produit de formule (IA) avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (IE):
(IE) dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (ID) que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit l'on réduit ledit produit de formule (IA) à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (ID) que l'on isole et, si désire, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (IA), (IB), (IC), (ID) et (IE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IF):
(IF) dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

3. Procédé de préparation de dérivés du 4-phényl-propyl indole, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I):

(I) dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé
ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant non-substitué ou substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo, caractérisé en ce que:
(i) - soit l'on soumet un produit de formule (II):

(II) dans laquelle A et R2 ont la signification déjà indiquée et Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, à
une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammomiac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IIB) (IIB) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (IIC):
(IIC) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID):

(IID) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir ledit produit de formule (II) précédemment défini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine pour obtenir un produit de formule (IIE):
(IIE) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (II) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (II), (IIB), (IIC), (IID) et (IIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV'):
(IV') dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IIF):
(IIF) dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole; et (ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (II), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) et (IIF) précédemment définis, soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le produit obtenu à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

4. Procédé de préparation de dérivés du 4-phényl-propyl indole, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ra-mifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cyclo-alkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cy-cloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé
ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant non-substitué ou substi-tué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un ra-dical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a re-présente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé represente la pré-sence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, A repré-sente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo;
caractérisé en ce que:
(i) -soit l'on soumet un dérivé de formule (VII):

(VII) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (VIIB):
(VIIB) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (VIIC):

(VIIC) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):

(VIID) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII) précédemment défini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (VIIE):

(VIIE) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obttenir un produit de formule (VIID)) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (VII) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
(IV") dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIIF):
(VIIF) dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole;
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (VII) (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule (VIII):

- A - Hal (VIII) dans laquelle A a la signification déjà indiquée, et Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, pour obtenir un produit de formule (II') (II') dans laquelle a, b, c, x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit avec un dérivé de formule (III):

(III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le produit obtenu à un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, l'on salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

5. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue dans l'acétate d'éthyle.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le dérivé de formule (II) est préparé par réaction d'un indole de formule (V):

(V) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée dans la revendication 1, avec un dérivé de formule (VI):
(VI):

pour obtenir un dérivé de formule (VII):

(VII) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule (VIII):

-A-Hal (VIII) dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée dans la revendication 1, pour obtenir le dérivé de formule (II) désiré.

7. Procédé selon la revendication 3 ou 6, caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé
hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule (VIII) son tosylate de formule (VIII"):

TSO-A-Hal (VIII") dans laquelle TS représente un radical tosyle et A et Hal ont la signification déjà indiquée dans la revendication 3 ou 6.

8. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est préparé

par réaction d'un indole de formule (V):

(V) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée dans la revendication 1, 2 ou 3, avec un dérivé de formule (IX):
dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée dans la revendication 1, 2 ou 3, pour obtenir le dérivé de formule (II) désiré.

9. Procédé pour la préparation d'un dérivé de formule (II'):
(II') dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo; caractérisé en ce que:
(i) -soit l'on soumet un dérivé de formule (VII):

(VII) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures,de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (VIIB):

(VIIB) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (VIIC):

(VIIC) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):

(VIID) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII) précédemment défini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (VIIE):
(VIIE) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obttenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (VII) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
(IV") dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal, représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIIF):
(VIIF) dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole; et (ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule (VIII):

- A - Hal (VIII) dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (II') cherché, étant entendu que lorsque ledit produit de formule (II') répond à
la formule (II):
(II) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, on peut, si désiré, soit soumettre ce produit de formule (II) à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IIB):

(IIB) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (IIC):
(IIC) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID):

(IID) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole, - soit faire réagir ledit produit de formule (II) précédemment défini, avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine pour obtenir un produit de formule (IIE):

(IIE) dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit réduire ledit produit de formule (II) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole, puis soumettre, si désiré, lesdits produits de formule (II), (IIB), (IIC), (IID) et (IIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV'):
(IV') dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à un hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IIF):
(IIF) dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole.

10. Procédé pour la préparation d'un dérivé de formule (VII'):
(VII') dans laquelle a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo; caractérisé en ce que l'on fait réagir un indole de formule (V):
(V) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule (VI):

(VI) pour obtenir un dérivé de formule (VII):

(VII) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, soit l'on soumet à une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (VIIB):

(VIIB ) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule (VIIC):
(VIIC) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit par l'action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):

(VIID) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole, - soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII) précédemment défini avec un complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule (VIIE):
(VIIE) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole, - soit l'on réduit ledit produit de formule (VII) précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment défini que l'on isole, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII), (VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
(IV") dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIIF):

(VIIF) dans laquelle x, y, R2 et la trait pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole.

11. Dérivé de formule (VII'):
(VII') dans laquelle a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I), représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hy-drogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus, et les symboles R1 et R
des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV) et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.

13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I), représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfer-mant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus et les symboles R1 et R des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV) et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R
données ci-dessus.

14. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I), représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone,un radical cycloalkylalkyle renfer-mant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les symboles R'1 et R' des formules (III) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.

15. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I), représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfer-mant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les symboles R'1 et R' des formules (III) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.

16. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue dans l'acétate d'éthyle.

17. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue dans l'acétate d'éthyle.

18. Procédé selon la revendication 12 ou 15, caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé
hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule (VIII) son toxylate de formule (VIII"):

TSO-A-Hal (VIII") dans laquelle TS représente un radical tosyle et A
représente une chaîne ?CH2 dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.

19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I) forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus et les symboles R1 et R des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV) et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R
données ci-dessus.

20. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I) forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus et les symboles R1 et R des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV) et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R
données ci-dessus.

21. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I) forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les symboles R'1 et R' de la formule (III) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.

22. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I) forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les symboles R'1 et R' de la formule (III) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.

23. Procédé selon la revendication 19 ou 20, caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue dans l'acétate d'éthyle.

24. Procédé selon la revendication 21 ou 22, caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue dans l'acétate d'éthyle.

25. Procédé selon la revendication 19 ou 22, caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé
hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule (VIII) son toxylate de formule (VIII"):

TSO-A-Hal (VIII") dans laquelle TS représente un radical tosyle et A
représente une chaîne ?CH2 dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.