CA2153399A1 - Utilisation de l'idazoxan et ses derives pour le traitement de demence senile du type alzheimer - Google Patents
Utilisation de l'idazoxan et ses derives pour le traitement de demence senile du type alzheimerInfo
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur progression.
Description
~o 94/1~603 ~ 1 5 3 3 q 9 PCT/FR94/00014 UTILISATION DE L'IDAZOXAN ET SES DERIVES POUR LE TRAITEMENT DE DEMENCE
SENILE DU TYPE A U HEIMER.
La présente illvellLion a pour objet l'lltilis~tion de l'i~7.c~n et de ses dérivés pour obtenir un médicament neuro-protecteur, destiné au traitement 6 de démence sénile du type ~l7heimer et du syndrome pré ~17h~imer ainsi que leur ~ l ession.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive affectant particulièrement mais non e~clusivement le système çholin~rgique central (Nucleus basalis de Meynert) se traduisant par une perte des facultés cognitives, une perte des capacités intellect~lelles, des troubles du comportement et de la personnalité.
Il n'e~iste pas actuellement de traitement satisfaisant ni pour le traitement des symptômes, ni pour ralentir sa progression. Le diagnostic de la maladie est difficile, et c'est en particulier l'analyse anatomo-histologique pratiquée post mortem par, entre autres, la mise en évidence de plaques séniles e2~traneuronales et d'ench~v~ ents neurofibrillaires intraneuronaux, qui peut permettre de diagnostiquer sans ambiguité la m~ lie d'~l7.heimer. Lui sont associées également une perte de corps cellulaires et une déplétion de ne~ lsmetteurs, en particulier l'acétylcholine.
Il est connu que l'irl~7.o~n 2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-imidazoline possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs ct2-adrénergiques. Ce composé est décrit dans le brevet EP-0 033 655 ainsi que son application thérapeutique en tant que médicament antidépresseur.
D'autres dérivés de l'i-1~7o~n sont également décrit dans EP-0 092 328 et GB-2 092 139.
L'irl~7.0~P.n a également été étudié en clinique humaine dans le traitement de la dépression à des doses variant de 5 à
40 mg,3 fois par jour sur 4 semaines et a montré une amélioration significative sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future 10, N 9,782 (1985)).
La présente invention concerne l'utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-~17heimer ainsi que leur progres-sion.
/
SENILE DU TYPE A U HEIMER.
La présente illvellLion a pour objet l'lltilis~tion de l'i~7.c~n et de ses dérivés pour obtenir un médicament neuro-protecteur, destiné au traitement 6 de démence sénile du type ~l7heimer et du syndrome pré ~17h~imer ainsi que leur ~ l ession.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive affectant particulièrement mais non e~clusivement le système çholin~rgique central (Nucleus basalis de Meynert) se traduisant par une perte des facultés cognitives, une perte des capacités intellect~lelles, des troubles du comportement et de la personnalité.
Il n'e~iste pas actuellement de traitement satisfaisant ni pour le traitement des symptômes, ni pour ralentir sa progression. Le diagnostic de la maladie est difficile, et c'est en particulier l'analyse anatomo-histologique pratiquée post mortem par, entre autres, la mise en évidence de plaques séniles e2~traneuronales et d'ench~v~ ents neurofibrillaires intraneuronaux, qui peut permettre de diagnostiquer sans ambiguité la m~ lie d'~l7.heimer. Lui sont associées également une perte de corps cellulaires et une déplétion de ne~ lsmetteurs, en particulier l'acétylcholine.
Il est connu que l'irl~7.o~n 2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-imidazoline possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs ct2-adrénergiques. Ce composé est décrit dans le brevet EP-0 033 655 ainsi que son application thérapeutique en tant que médicament antidépresseur.
D'autres dérivés de l'i-1~7o~n sont également décrit dans EP-0 092 328 et GB-2 092 139.
L'irl~7.0~P.n a également été étudié en clinique humaine dans le traitement de la dépression à des doses variant de 5 à
40 mg,3 fois par jour sur 4 semaines et a montré une amélioration significative sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future 10, N 9,782 (1985)).
La présente invention concerne l'utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-~17heimer ainsi que leur progres-sion.
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2 1 5 3 3 9 9 PCT/FR94100014 Par idazoxan et ses dérivés, on entend composé de formule générale I:
5 ~XO~
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou r~mifié en C 1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C 1-C4 et ses o sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs.
D'une manière préférentielle, R représente un atome d'hydr-ogène, un radical étho2~y ou un radical n-propyle.
1. ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Une étude pharm~Mloeique a mis en évidence le rôle neuroprotec-teur de l'i-1~70~n après une lésion du système noradrénergique et une lésion ne~u- kJxique du sy~è~e cholinergique.
La destruction du système cholinergique a été provoquée chez le rat par injection stéréotaxique bilatérale de l'acide iboténique dans le noyau de base de Meynert (nbM).
Quatre groupes d'~nim~ ont été constitués.
Groupe A: représente le groupe de rats non traités Groupe B: l'ir1~7~qn a été atimini~tré à des rats témoin~.
Groupe C: les rats subissent une lésion du système noradrénergique ainsi qu'une injection stéréotaxique bilatérale avec l'acide iboténique dans le nbM et représente le groupe de rat ayant une déficience du système noradrénergique et cholinergique (groupP-p~t~loloEique).
GrouPe D: les rats sont traités comme pour le groupe C et l'i~70~n a été ~lminictré
-fEUl~LE REC~IFIEE (REG~E 91) WO 941156û3 215 3 3 9 9 PCT/FR94/00014 Le degré de destruction cholinergique a été déterminé en mesurant l'activité de l'enzyme choline-acétyltransférase (ChAT) qui marque les terminaisons cholinergiques et dont l'activité est 5 proportionnelle à leur nombre (C.G. Gottfries, J. Neurosci. Res. 27, 541, (1990) et E. Perry Br. Med. J. 1457 (1978) et G.L. Wenk Brain Res. 293, 184, (1984)).
Groupe expérimental Diminution provoquée par la lésion Activité de ChAT
C ---D
0 = absence de diminution de l'activité basale de l'enzyme ChAT
- à - - - = échelle de rliminlltion de l'activité basale de l'enzyme ChAT.
Il est observé que le traitement réitéré avec l'i(~ n a un effet neuroprotecteur en atténuant la perte des neurones cholinergique, 25 mesurée par l'enzyme provoquée par l'acide iboténique (groupe D par rapport au groupe C).
Il est ainsi montré que le traitement par l'irl~:o~n atténue la perte de performance mnésique qui avait été induite par la lésion des systèmes noradrénergiques et cholinergiques (groupe D par rapport au 30 groupe C).
5 ~XO~
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou r~mifié en C 1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C 1-C4 et ses o sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs.
D'une manière préférentielle, R représente un atome d'hydr-ogène, un radical étho2~y ou un radical n-propyle.
1. ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Une étude pharm~Mloeique a mis en évidence le rôle neuroprotec-teur de l'i-1~70~n après une lésion du système noradrénergique et une lésion ne~u- kJxique du sy~è~e cholinergique.
La destruction du système cholinergique a été provoquée chez le rat par injection stéréotaxique bilatérale de l'acide iboténique dans le noyau de base de Meynert (nbM).
Quatre groupes d'~nim~ ont été constitués.
Groupe A: représente le groupe de rats non traités Groupe B: l'ir1~7~qn a été atimini~tré à des rats témoin~.
Groupe C: les rats subissent une lésion du système noradrénergique ainsi qu'une injection stéréotaxique bilatérale avec l'acide iboténique dans le nbM et représente le groupe de rat ayant une déficience du système noradrénergique et cholinergique (groupP-p~t~loloEique).
GrouPe D: les rats sont traités comme pour le groupe C et l'i~70~n a été ~lminictré
-fEUl~LE REC~IFIEE (REG~E 91) WO 941156û3 215 3 3 9 9 PCT/FR94/00014 Le degré de destruction cholinergique a été déterminé en mesurant l'activité de l'enzyme choline-acétyltransférase (ChAT) qui marque les terminaisons cholinergiques et dont l'activité est 5 proportionnelle à leur nombre (C.G. Gottfries, J. Neurosci. Res. 27, 541, (1990) et E. Perry Br. Med. J. 1457 (1978) et G.L. Wenk Brain Res. 293, 184, (1984)).
Groupe expérimental Diminution provoquée par la lésion Activité de ChAT
C ---D
0 = absence de diminution de l'activité basale de l'enzyme ChAT
- à - - - = échelle de rliminlltion de l'activité basale de l'enzyme ChAT.
Il est observé que le traitement réitéré avec l'i(~ n a un effet neuroprotecteur en atténuant la perte des neurones cholinergique, 25 mesurée par l'enzyme provoquée par l'acide iboténique (groupe D par rapport au groupe C).
Il est ainsi montré que le traitement par l'irl~:o~n atténue la perte de performance mnésique qui avait été induite par la lésion des systèmes noradrénergiques et cholinergiques (groupe D par rapport au 30 groupe C).
3 215 3 3 9 9 PCT/FR94/00014 2. ETUDE GALENIQUE
Les compositions pharmaceutiques sont ~lministrées par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 200 mg de principe actif, plus particulièrement de 5,10,20 et 40 mg par comprimé,ou parvoie intraveineuse sous forme de soluté injectable dosé de 0,1 à 10 mg d'iti~- Y~n 3. ETUDE CLINIQUE
20 sujets diagnostiqués comme souffrant d'une démence pré-~l~heimer et 20 sujets diagnostiqués comme souffrant de la maladie d'~l7heimer ont été traités par 20 mg d'i-l~7.0~n 3 fois par jour par voie orale pendant 9 mois. L'efficacité a été mesurée sur la progression de la symptomatologie globale et a montré un effet bénéfique (groupes "améliorés" et Ufaiblement améliorés" dans sept cas de démence pré-~l7heimer et cinq cas de la m~l~rlie d'~l7heimer).
Les compositions pharmaceutiques sont ~lministrées par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 200 mg de principe actif, plus particulièrement de 5,10,20 et 40 mg par comprimé,ou parvoie intraveineuse sous forme de soluté injectable dosé de 0,1 à 10 mg d'iti~- Y~n 3. ETUDE CLINIQUE
20 sujets diagnostiqués comme souffrant d'une démence pré-~l~heimer et 20 sujets diagnostiqués comme souffrant de la maladie d'~l7heimer ont été traités par 20 mg d'i-l~7.0~n 3 fois par jour par voie orale pendant 9 mois. L'efficacité a été mesurée sur la progression de la symptomatologie globale et a montré un effet bénéfique (groupes "améliorés" et Ufaiblement améliorés" dans sept cas de démence pré-~l7heimer et cinq cas de la m~l~rlie d'~l7heimer).
Claims (4)
1/ Utilisation d'un composé de formule générale I:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur progression.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur progression.
2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R
représente un atome d'hydrogène.
représente un atome d'hydrogène.
3/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R
représente un radical ethoxy.
représente un radical ethoxy.
4/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R
représente un radical n-propyle.
représente un radical n-propyle.
Applications Claiming Priority (2)
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| FR93/00084 | 1993-01-07 | ||
| FR9300084A FR2700113B1 (fr) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
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- 1993-01-07 FR FR9300084A patent/FR2700113B1/fr not_active Expired - Fee Related
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| FZDE | Dead |