CA2190657A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Nouveaux taxoïdes de formules génerales (I) et (II), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule génerale (I), Ra représente hydrogène, hydroxy, alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy et Rb représente hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule génerale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO-dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle, ou hétérocyclyle, R5 ne pouvant pas représenter un radical méthyle. Les nouveaux produits de formule génerale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule génerale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

wo ssl3373s / l 9 0 6 5 7 r~llr~ ~
NOUVF~UX TAXOTr)_S. T .FUR PRFPARATION _T T .F~ COMPOSITIONS
P~MA(~F.UTIOUF.C OUI LF~ CONTIF~NF.NT
La présente in~ention concerne de nouveaux taxoldes de formule générale:
Rb Ra~O
z~ ", ~
HO OCORs 5 dans laquelle:
- Ra représente un ator~le l~ yd-vt-.le ou um radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de catbone ou alcu~a.~lu..y dont la partie alcoyle contie,nt 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d~ ut~ ou bien Râ et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone âuquel ils 10 sont liés une fonction cétone, - Z représente um atome d';ly~Liu~_.lc ou un radical de formule générale:
RINH O
R3~J~ (n) OH
dans laquelle:
Rl représente un radical bellzoyle C~. " substitué par un ou 15 plusieuts atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux a]icoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenarlit 1 à 4 atomes de carbone ou lliiauulull.~ , thénoyle ou t`uroyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenatlit 2 à 8 20 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ~:y, 'i~ ' yl~, contenant 4 à 6 atomes de carbone, bi~y~,luGil~yle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant év~t~ nt substitués par un ou pl~lsieuts ~ " ",, choisis patmi les atomes d'halogène et les radicaux hydtoxy, alco~y contenant 1 à 4 atomes de carbone, " ' y' dont

2~ chaque pattie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, 2~ ~ass7 wo ss/33739 . ~l~rl~

pipérazinyl-1 (e.. 'IPmPnt substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de earbone ou par un radieal ~ ylalcvyld dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), ~;y~,lu~l~v~ contenant 3 à 6 atomes de carbone";y,' ' yl~
contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (~ substitué par un ou 5 plusieurs atomes ou radieaux ehoisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles eontenant 1 à 4 atomes de earbone ou alooxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), eyano, carboxy ou alw~Ly~,a bv..yle dont la pattie alcoyle eontient 1 à 4 atomes de earbone, - un radieal phényle ou - ou ~naphtyle ~ l substitué par un ou plusieurs 10 atomes ou radieaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radieaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de earbone ou alcoxy eontenant I à 4 atomes de earbone ou un radical h~"~,.v~yl ', aromatiq~e à 5 châînons choisi de préference parmi les radicaux futyle et thiényle, - ou un radieal }~ ~y~,lyh, saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éVPnh~PIlPmPnt 15 substitué par un ou plusieurs radieaux aleoyles eontenant 1 à 4 atomes de earbone, R3 représente un radieal aleoyle droit ou ramifié eontenant 1 à 8 atomes de earbone, aloényle droit ou ramifié eontenant 2 à 8 atomes de earbone, alcynyle droit ou ramifié eontenant 2 à 8 atomes de carbone, ~ ' yL, eontenant 3 à 6 atome3 de carbone, phényle ou a- ou ~llaphtyle ~ . ti I~ substihué par un ou plusieurs 20 atomes ou radieaux ehoisis pamu les atomes d'halogène et les radicaux aleoyles.
alcényles, aleynyles, aryles, araleoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, l~yd~v~. ' ,yl~" mereapto, formyle, aeyle, acylamino, ~uvy' , -' yuallJvA~I-amino, amino, ' ylo~ v~ d;~l~V~yLu~ carboxy, ' yl,albvl~ylc, earbamoyle, -' yl~,al~ lvyl~,~ dialcvy1~ yl~, cyano, niho et l~iLluv~vl~ le, ou un 25 hétéroeyle aromatique ayant 5 ehâînons et contenant un ou plusieurs llc~lva~vlnds~
identiques ou différents, ehoisis pammi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et ~v~ ..P~ substihué par un ou plusieurs ~ , identique3 ou différents, ehoisis parmi le3 atome3 d'halogène et les radicaux aleoyles, atyles, amino, aL,vy' , dialooylamino, r' y~bvlly' ' ~, acyle, &yl~,aLbvllyl~, eyano, 30 earboxy, ~I.alll~li" ' .yl.,all,alll~lc, d;àl~vyl~.al' yle ou ' y~.alb~ulyl~" étant entendu que, dans les des radicaux phényle, a- ou ~naphtyle et V~l,ly~ les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des auhres radieaux I 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et aleynyles 2 a 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radieaux5 phényles ou a- ou ~naphtyles, et 2 11 9~57 wo ss/33739 F~l/r~ C /s~

R4 et Rs, idenltiques ou différents, ~
- url radical alcoyle drcit ou ramifié contenant I à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à
8 atomes de carbone, ~ k ' yL, contenant 3 à 6 atomes de carbone, ~ lval~Ayle 5 contenant 4 à 6 afomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux éh~nt C.. " substihués par un ou plu3ieur3 choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à
4 atomes de carbone, Lal~,uyl~ u~o dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino! morpholino, piperazinyl~ m~nt substihué en -4 par 10 un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la pattie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle ~, " 11.... substilué, cyano, carboxy ou al~vylv,y.,a.lJvl..rle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, 15 - ou un radical atyle élrl~nhlpll~f substihué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis par-m--i les ator~es d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, l~yd~ e, mercapto, formyle, acyle, acylamino, ~vy' ), ' y~bvllyl-amino~ amino, ' y ~"' ' ~y- , carboxy"' y~ lr, ~b~ uyle, ' yl~l~lluylè, 20 ' ' ~ uy1l~" c~ano, nibro, azido, 1l ~ ' yl~ ou llilluulu~ u~y, étant entendu que Rs ne peut pas représenter un radica~ méthyle, - ou un radical h~ .u;y~,lylc saburé ou non sature contenant 4 à 6 chaînons et évf~nh-Pll~m~nt substibué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atc~mes de carbone, 25 éh~nt enbsndu que le~ radicaux ~.lu.,luvyl~s, cycloalcényles ou ~ IV~ICVY~I~
peuvent êhre évf~nh.~ n~nt substibués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles pouvant êhe représenbss par R3, R4 et/ou Rs sont des radicaux phényles ou a- ou ~naphtyles c.. 'IPmPnt substibués par un 30 ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcyynyles, aryles, oly~ ~, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, Il.yJIu~yal~uyl~" mercapto, formyle, acyle, acylamino, .~.uy , r' ywlJvl..yl~ull ~1, amino, ' yl~ullil~v, d;~l~uy-carboxy, ' y~ vl.;lc, ~b~ uyle, dial~vy- ' ,yle, cyano, nih-o, azido, 35 ~inuvlu~ rh, et ~illuvlvl~lcl~lv~y, éhant entendu que les radicaux alcoyles et les 2 ~ 9~
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portions alcoyles des autres radicaux ~ 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles, 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou ~naphtyles, et que le radical Rs ne peut pas représenter un radical méthyle.
De préférence les radicaux ~ ~yulillu~s pouvamt être ~ l par R3, R4 eVou Rs sont des radicaux l.~ ,l;q~ ~ a~i~U~ ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ~ , substitués par un ou plusieurs ' - identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, a~yloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, ^' ~.rlall~J contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialc~Jrlall~l~ dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alu~J~y~;albu^
nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ~uyl~bu~ le dont la partie aryle cc~ntient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, ~ubaullvjl~" r~ y- ' yle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialw~ 1 dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou ~,a~ J~ dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus ~. u i ' `, t, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente atome d'il,~dlV~ , OU un radical alcoxycontenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcu~a~ Ly dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Rb représente un atome ~ ,c`.u, et Z représente un atome d'll.rdL~e~le ou un radical de formule générale (Il) dans laquelle Rl Leprésente un radical benzoyle ou un radical R2-0-CO-dalLs lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, ~ , contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ;.~ , substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy),~- ' J' ~ (d;ll~CIIy' ~), acylamino (acc~y ), al~,a l~l..~' (tert-y~;all Ull~' I) OU lliau~ .é~il y l._ ou un radical furyle-2 ou ^3, thiényle-2 ou -

3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle c.
substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis 35 parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, -' ,ylall~l~, 21~ 57 WO 95133739 I ~ r~5~C~
., " S
' ' ~'.. ~o, acylanuno, ' y~ul~.. y;~llf~lw, azido, ~;nuu,, ' yle et LLilluulvlKC;lIw~y~ ûu un radical thiényle-2 ou 3, furyle-2 ou 3 et Rs représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone C.. " substitué, étant entendu que Rs ne peut pas représenter un radical méthyle.
Plus 1 ' ` .,.. ~ encore, la présente invention concerne les produits de formu~e générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'h~u~.lc ou un radical acétoxy, ou un radical I~ u~.y, Rb représente un atome dilYdlUL~ Z
représente un atome d'h~d~uc~ e ou un radical de formule générale (Il) dans laquelle Rl représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente 10 un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, WIJU~ " butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-

4 ou thiazolyle-5 et R~ représente un radical phényle évPnt.-PIlPm~nt substitué par un atome d'halogène et 1~5 represente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (I) dars laquelle Z représente un radical de formule générale (Il) présentent des propriétés antitumorales et ,.~
IC.IICUII
Selon la préænte invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'l~ydLu~,_.le ou un radical alcoxy, acyloxy ou alCUA~ ;C U~Y, 20 et Rb représente un atome d'hydrogène et R4, Rs et Z sont définis comme r(~ 1 peuvent etre obtenus par traitement en milieu basique d'un produit de formule générale:
~ ~02-CF3 Z-O ""'~ ~ ~"Clo E OCOR

dans laquelle Z, R4 et Rs sont défrnis comme 1~ r.l, _ l Ra représente un atome 25 ~ y~l~u~,èilr~ ou un ra~ical alcoxy, acyloxy ou al~,U~a~ U,~y OU un radical hydroxy protégé, suivi, si nécessaire, du ,, I 'a du ~jlUU~II.~ protecteur porté par Ra par un atome dhrJ~Ug~

woss/33739 ~T9~7 r~llr~

(' ' t, le procedé est mis en oeuvre dans un solvant organique basique seul ou en mélange choisi parmi la p,vridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou la quinoléine à une t~ comprise entre 30 et 80C 11 est I ' ` I avantageux d'opérer dans la pyridine.
5Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par ~ d'un prcduit de formule générale:
Rb ~02-CF3 HO OCORs dans laquelle R4, Rs et Ra et Rb sont definis comme ~ , au moyen d'un acide de formule génerale:
l N 6 R,~OH

dans laquelle Rl et R3 sont définis comme ~ ' ' t, ou bien R6 représente un atome d'l~dlu~ e et R7 représente un L~ protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale:
Rb R, \ R ~F3 lHO OCORs ~ wos~/33739 2 1 ~6~ r~llr~ c ,~

dans laquelle Ra~ Rb, R l, R3, R4, Rs, R6 et R7 sont définis comme ~
suivi du ' des ~uu~ .lb protecteurs représentés par R7 evou R6 et R7 par des atomes ~ JJIut~ et e . ~l -- - R' par un radical hydroxy L'~ ~ iri ~-; ,., au moyen d'un acide de formule générale (V) peut être

5 effectuée en présence d'un agent de, ' (~L ' ' carbonate réactifl et d'un agent d'activation ( ,.~ " ) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, l~y~ ' ~ ~1,' . I~rL~buu~ halogénés, I~yLul alL~ uul~ldti~ h.~.~) à une t- r ' ' ~;i comprise entre -10 et 90C.
L'.,'. ir;~ peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule 10 générale (V) sous for ne d' ' rLi~ en opérant en présence d'un agent d'activation (dll~ ~y ' ) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, l~r~llU~ Alirh~flT~Ps~ ;~ydluca~L~ul~ Alill - ;q ; halogénés, l~r~llucolb~
dlulll~lihlues) à une ~ cl c comprise entre 0 et 90C.
L'~ iri. Af;~ peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule 15 générale (V) sous forme d" ~ c ou sous forme d'~AIr~Lide avec un acide aliphatique ou aromatique" . 'I--- préparé in situ, en présence d'une base (arnine aliphatique terliaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, i~ylLu~ ul~ ~ ;. Ilrdlu~allJul~s ali~ P~ halogénés, ll~dluuolbu~ ~un.d~iqu~ ) à une t~ .l,..., comprise entre 0 et 80C.
Lorsque Ra représente un radical hydroxy protégé, le b.uu~ elll protecteur est, de préférence un radical trichloro-2,2,2 ~IAIu;~yuOlbullrle.
De préférence, R6 représente un atome ~ ~u~ et R7 représente un ~,.uu~.ll. .-t protecteur de la fonction hydroxy ou bien R6 et R7 forment ensemble un }~_LCI~y~ Ir saturé à 5 ou 6 chaînons.
Lo~sque R6 représente um atome ~A'hr~llu~,~l.,, R7 représente de préférence un radical ...~ alu. r...;;h~le, éthoxy-l éthyle, I~.~ylu,.r...~l.rle, triméthylsilyle, triéthyl-silyle, ,~llil~.;;}~rbilyl;alu~rll~;;hyl~ L~ylv~r~bu~ ou i y~L~r yl~,-Lorsque R6 et R7 forment ensemble un l~;tu~u~,r~,L" oelui-ci est de préférence un cycle ' ' C~ " mono-substitJé ou gem-disubstitué en position -2.
Le . '~ des g~u ~ protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des - atomes d l~ hu~ et ~ . 'lPn~Prlf de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon leur nat~Are de la manière suivante:
1) lorsque R6 représente un atome d'~lrd~u~_.~ et R7 représente un ~uu~..~..~
protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou 35 al~uAy~i~tu~r le 1~ des ~;~uu~.~nb protecteurs par des atomes .

. .

~t~6~7 ~ :
wo 95/33739 P~,l/rhJ~

d'~l.rdlU~ e s'effectue au moyen d'un acide mineral (acide ~.ILIV~ , acide sUIfllriT~ nuv~ dLi~ue) Ou orgruuque (acide acétique, acide ,.,~ r~ q"~
acide ILinUV~ ' ' '' ; . acide p l~ n..lue) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les 5 h~dLv~ ~ - i i . Ies IL.~ ,O Alirl' ~'iTI-'~ halogénés, les }I,ydlVI ' c.~ L~L. -, 0~ les nitrile3 à une ~..,p6.~ comprise entre -10 et 60C, 2) lorsque Ro repréOente un atome d'll.~Lv~ et R7 représente un ~ .
protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical trichloro-2,2,2 0 t:lllV~llbUll,~'lV~..y, le I~ pl 7 '~'' ' du ~SLVU~.II.,..~ protecteur R7 est effectué dans les conditions décrites ci-dessus sous 1) et celui de Ra par traitement par le zinc, i,~. " associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une t~.~ll~lCl~UU~
comprise entre 30 et 60C ou au moyen d~n acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à
15 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, iov~ OI) Ou dans un ester aliphatique (acétate d'éthyle, acétate d~ioulJIv~l~ acétate de n.butyle) en présence de zinc ~.. " associé à du cuivre, 3) lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus Li- ~-` U.lle.. un cycle ~ mli~finr~ de formule générale:
Rl-N~<O (VII) R~, Rg dans laquelle Rl est défini comme pL~ R8 et Rg, identiques ou différents, .~.~ un atome d~ dLU~ ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralooyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes decarbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle C.. 'l 25 Oubstitué par un ou plusieurs Iradicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle .e~.6O.,.I~l~, de préférence un radical phényle C~ ~lt substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trlhAII~mPthyle tel que ~ ,LlvlJ~ le ou un radical phényle substitué par un radical 30 trlhAl~lm~thyle tel que trl( l ' vlll;;lljl~, et Rg représente un atome d'l~.y~v~ , ou bien R8 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont lié3 un cycle wo ssl3373s 2 1 ~ ~ 6 5 7 F~llr~5 ,~

ayant 4 à 7 chainons"~t Ra représente un radical acyloxy ou al.;~y~ y ou trichloro-2,2,2 éth~".y.;~L~..yl~J~y, le . , l; du ~LUU~JCII..,.~L protecteur formé
par R6 et R7 par des atornes d'lly ILL)~ e et de Ra par un atome ~I'i.ydLuo_.ic peut être effectué, selon les i,, ~ de Ra~ Rl, R8 et Rg, de la manière suivante:
a~ lorsque Rl représente un radical tert-' r~L~IIyle, R8 et Rg, identiques ou différents, ..~ ' un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R8 représente un radical i - ' - yl~ ou un radical phényle substitué par un radical ' ' ' yle, et Rg repréænte un atome d'~yJIL~ ou bien R8 et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaûnons, le traitement de 10 I'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique ~v, '~l~m~nt dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au pr~duit de for~nule générale:
R'-O~ Ll o-so2-CF3 (VIII) HO OCORs dans laquelle R', R3, R4 et Rs sont définis oomme ~.é~.. ' ' t, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dont le noyau phényle est év~nt~ mPnt substitué, de 15 chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale:
R2-0-CO-X (IX) dans laquelle R2 est défini comme 1~' ' et X représente un atome d'halogène ~Eluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -0-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale:
- Rb R,-NH O \,~ \~
R3/~' (~ O (X) HO OCORs dans laquelle Ra~ Rb, Rl, R3, R4 et Rs sont définis comme IJ~ dont le l!i~ . protecteur de Ra est remplacé, si nécessaire, par un atome ~ ydlLJt,_.l~.

wO95133739 2 1 q 3~i~ 7 r~llr~ o De préférence, le produit de formule générale (Vl) est traité par l'acide formique à une i . ~ voisine de 20C
De préférence, ~'ncylation du produit de formule générale (VIII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequdl le radical phényle est ~ 1. .". - substitué, de5 chlorure de thénoyle, de chlorurd de furoyle ou d'un produit de formule générale (IX) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, racétate dlis~ u~l., ou l'acétate de n butyle et les l~yL~olbu.~,., ', ' I
halogénés tels que le .' ' , ' ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le b;1a., de sodium ou organique telle que la i~ y' La 10reaction est effectuée à une ~l.~d~ comprise entre 0 et 50C, de préférence voisine de 20C.
De preférence, le .~ du ~,upe~ protecteur de Ra~ lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 ~ ' y~ubull~ld, est effectué dans les conditions décrites pn' ' ' sous 2), b) lorsque Rl représente un radical benzoyle évPn1~PllPmpnt substitué ou un radical R20-CO- dans lequel R2 est défini comme p.~ ..,.... -i, R8 représente unatome d'll~u~ ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un atome d'~ .." le l~ , ' du ~lUpl~
20 protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'h~ .,.~ s'effectue en présence d'un acide minéral (acide ' '( ' ~.' , acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide '' sulforlique, acide i ~ ,.u.l~, acide p.toluène-sulfonique) utiliæ æul ou en mélange en quantité - ~ ~. l.:. ,. . h ;q~ ~P OU catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les 25 ll~ bul~ ~ , les 1..~ lirh~+il. halogénés et les Il~Lu~;albuL~ ~1 ~ à une ~A.~ compriæ entre -10 et 60C, de préférence entre 15 et 30C et le ll , ' du ~, , protecteur R', lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 i~l]lu~y~ bullyl~ par un atome d'l s'effectue dans les conditions décrites ~ ' ' sous 2).
30 4) lorsque Ra représente un radical alcu~-y~ y et R6 et R7 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le l~ ~j ' du ~.~Jl l protecteur R7 par un atome d'hy~ en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace évPn~pllpmpnt Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne 2 1 ~657 WO95/33?39 r~ r . 11 touchent pas au reste de la molecule. CIPnP~alPnlpnt~ le traitement alcalin est effectué
par action de l'ammoriac en milieu hydro-alcoolique à une t~ Lul~ voisine de 20C. ~Pn~rrl t, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodurede zinc est effectue dans le méthanol à une l~-l~.a~ voisine de 20C.
5 5) lorsque Ra représente un radical -' y~l~Ctu~r et R6 et R7 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le ~ du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (VIII) obtenu clans les conditions de .lé~Luk~;.afl et d'acylation décrites au 10 point 2-a) ci-dessus.

6) lorsque Ra représente un radical ah,u~ ,C u~r et R6 et R7 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, Olt effectue le I , '- du radical Ra par un radical hydroxy par traitement ~n milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans 15 les conditions décrites att point 2-b) ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (IV) dans laquelle R4 et Rs sont défitus comme I ' t, Ra représente atome d'l~ u~ ou un radical alcoxy. acyloxy ou ~ ~;é~w~r peuvent être obtenus par action d'un dérivé de racide l~ uv~ tel que ranhydride ou le N-phényl 20lLinUul~ - 'rUllillli~ sur un produit de formule générale:
- Rb HO ~

dans laquelle R4 et Rs sont définis comme ~.C~:l' ' t, Ra représente un atome ~ rlllU~ oU un radical alcoxy, acyloxy, ~' ~ ,.tu~.r ûu un radical hydroxy protégé, et Rb représente un atome d'l~r~uo_~, stivi du l~ .' de Ra, 25 lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy.
~-' ' t, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte ~Luu~ubu~ C.. " halogénés, I~ Luu~ulJulu~ ~uu~ u.,.,) en 21q~6~7 wo 95/33739 l~llr~ O ~, presence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (~ hr;<~
ou la pyridine à une i . comprise entre -50 et +20C.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle R4 et Rs sont définis comme ~ , Ra représente atome d'ily~ ., ou un radical alcoxy, 5 acyloxy ou al~a~y, Rb représente un atome d'l.~ J~.." peuvent être obtenus par action de racide ^ ~.' . ou de l'acide ^ . ' , dans un solvant orgaluque basique, tel que la pyridine e.. " substituée par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ~. " en association avec un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'~é~l~lhile ou le ' ~dL~r~ . à une i 1, ~ comprise enhre 20 et 80C sur un produit de formule générale:
=b ~ =
G ~ "" C?~ (Xll) HO OCORs dans laquelle R4 et Rs sont définis comme ~n~ ~.I.. - Ra represente un radical alco~y, acyloxy ou alcu.~a~,et~J~y, Rb représente un atome d'l~yL~O~ . et les 15 symboles Gl, qui sont identiques 'rJr~ un radical h~iacoylsilyle~
Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale:
- -R-Y (XIII) dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcanoyle ou r~ .ya~étyle et Y
20 représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale:
\~G~

HO OCORs dans laquelle R4, Rs et Gl sont définis comme, ' ' ~ 9~6~7 WO 95133739 1~ r~_ /J~

Lorsque R représente un radical alcanoyle ou alv~y,~ , il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou darls un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le , 1 .1. " ~ ,r..., ... Ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une amine tertiaire telle que la 5 L.;~a~ ou la pyridine à une i . ~ voisine de 0C.
Lorsque R repré~;ente un radical alcoyle, il est ~J~Liwll;.,..,...~,... a~ ' v de métaller I ' '' :la fonction hydroxy en -10 au moyen d'un hydrure alcalin (hyd~ure de sodium) ou crun alcoylure métallique (~ ~" ' ).
Le produit de folmule genérale (XIV) et le produit de formule générale (XII) 10 peuvent être obtenus par action d'un dérivé ~ v 'lir~ de formule générale:
R4-M (XV) dans laquelle R4 est d~ni comme I.U~AI'~ et M représente un atome métallique, de préférence un atome de lithium, sur un produit de formule génv~ale:
R=b ,~"
Gl-O "" ~ 7~o (XVI) ~0 o 15 dans laquelle Ra~ Rb, Rs et Gl sont définis comme 1,l, ' ' C ~ 1 t, lal réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un éther ( ' ' ~.L~,r,~l. ) à une i , ' ., inférieure à -50C, de préférence voisine de -78C.
Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par ,~ r;. -::",- d'un ZO p~d dt de ~omwle gén~llle:

21 936~7 wo 9~33739 r~

=Rb, Gl-Ol~ (~ (xvr o OH
~0 o dans laquelle Ra~ Rb et Gl sont définis comme ~ au moyen d'un acide de formule générale:
Rs-COOH (XVIII) 5 dans laquelle Rs est défini comme ~", ' ' t, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un balogénure ou un anhydride en présence d'un agent de ... ~ ;.... ou d'une base minérale ou organique.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (X[II) sur ~un produit de formule générale:
~' Gl-O Il~ (XIX) o . OH
~0 dans laquelle Gl est défini oDmme ~.l ' dans les conditions décrites ~11' ' ' pour l'action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit deformule générale (XIV).
Le produit de formule générale (XIX) peut être préparé par action du 15 phosgène ou d'un de ses dérivés tel que le ~ sur un produit de formule générale:

W095/33739 21 906~7 ~I/r~
\~
~/
HO . OH
OH
dans laquelle Gl est défini comme ~ en opérant dans un solvant org~uuque basique tel que la pyridine à une ~ aLu-e inférieure à -50C, de préférence voisine de -78C.
Le produit de formule générale (XX) peut être préparé par action d'un yl~il~e sur un prvduit de formule générale:
HO~1Ol O-G
~\,~
HO . OH
OH
dans laquelle Gl est défini comme ~,., ' en opérant dans un solvant organique basique.
Le produit de formule générale (XXI) peut être préparé dans les conditions décrites par D.G.I. Kingston et coll., Journal of Nat. Prod., ~, 884 (1993).
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb ~ ,.é~..~..
chacun un atome d'h~v~,_., peuvent être obtenus par réduction el,~,L~ Liq~e d'unproduit de formule géné~ale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou un5 radical acyloxy ou ' ~ VA~ OU dans les conditions décrites dans la demande '- PCT WO 93/06093.
Les produit de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb forment ensemble avec ratome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un 20 radical hydroxy et Rb représente un atome d'l~ v~.~ au moyen, par exemple, de ~LIv~v~ de pyridinium, de dic}~omate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichroma~e d'~..,..v. iu... ou de bioxyde de manganèse wo 95/33739 2 r~llr~

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent êffl purifiés ælon les méthodes connues telles que In crief~ m ou la ~.., Les produits de formule générale (I) dans lsquelle Z représente un radical de 5 formule générale (Il) présentent des propriétés l~ g; 1u~ lu.~ udl)lt:~.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuiine extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, ~Q, 765-768 (1973). L'étude de la dél~vly...S~ .livl. des microtu-bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad.
Sci., .2~, série 11, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (Il) se sont monffls au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits cle formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (I}) se sont monffls actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie iullla~ l~, ainsi que sur d'auffls tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus .,.lt une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol~) ou au Taxotere~3). De telles tumeurs, , les tumeurs du colon qui ont une 20 expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de d'action différents. Les taxoides sont g~n~l,om~nt conrlus pour être fortement reconnus par des tumeurs . I ' telles que P388/DOX, urle liOnée oellulaire ' pour sa résistance à la 25 dVAVI ~ ' ' (DOX) qui exprime mdr 1.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXi-~.MPJ.i~
Une solution de 33 mg de tert-bU~VAy~ Vllyl.ull.llV-3 hydroxy-2 phényl-3 ~11, (2R,3S) d'époxy-513,20 hydroxy-1~ l..S~lv~y~ y-10~ oxo-9 propanoyl-oxy 4a (~ vylv.~y-2)-2 Llirluul~ lv~y-7~ taxène-11 yle-13cc dans 0,5 cm3 de pyridine est agitée à une t~,...~é.~ voisine de 60C pendant 13 heures.
Après l~rl~ ".l~ à une lu.ll~lo.L~ voisine de 20C, la pyridine est évaporée sous pression réduite (0,27 kPa) à une t~,lll~lll~UI~ voisine de 40C On obtient ainsi une ~ 1 q~6~7 WO 9S~33739 r~,11r~ O
. 17 meringue beige que l'on purifie par ( ' O .- préparative sur couche mince [3 plaques ~!.~ u~ , Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,25 mm, dépôt en solution dans le ' ' ' , ' ~, éluant: mélangOe m~thanol-dichl.,l, (6-94 en volumes)]. Après élution de la zone ~ r ~ ' au produit prrncipal par um mélanOe méthanol~l;~,l.l~,., ' ' (10-90 en volumes), f~t~ation sur ven e fritté, puis aLi~lll des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une ~cl~l~cLILluLc: voisine de 40C, on obtient 12,13 mg de tert-1.ut~r.,a.bul.yldllLu~3 hydtoxy-2 phényl-3 ~,.,, (2R,3S) d'époxy-5~,20 hydtoxy-l~ .ncilw~ c~ r-10l3 oxo-9 propanoyl-oxy~ (L~. .wyl~,~r-2)-2a taxadiène-6,11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les ~Ol~L~ , sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (600 MHz; CDC13; ô en ppm): 1,16 (s, 3H: CH3); 1,25 (t, J= 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,39 (s, 9H: C(CH3)3); 1,80 (s, 3H: CH3); 1,82 (s, lH: 0~ en 1); 1,89 (s, 3H: CH3); 2,34 (mt, 2H: CH2 en 14); 2,65(mt, 2H: CH2 éthyle); 3.27 (d, J = 5,5 Hz, lH: OH en 2'); 3,55 (s, 3H: OCH3);
3.99 (d, J = 7 Hz, lH: H 3); 4.25 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4.39 et 4.60 (2d, J = 9 Hz, lH c,haclm: CH2 en 20); 4,63 (mt, lH: H en 2'); 5,07 (d, J = 6 Hz,lH:Hen5);5,23(dlarge,J=lOHz,lH:Hen3');5,31 (d,J=lOHz,lH:
CONH); 5,77 (d,J = 7 Hz, lH: H 2); 5,89 (d, J = 10 Hz, lH: H en 7); 6,10 (dd, J =
10et6Hz,lH:Hen6);6,20(tlarge,J=9Hz,lH:Henl3);6,33(s,1H:Hen 10); 7,17 (dd, J = 5 et 3,,5 Hz, lH: H en 4 du thénoyle-2); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H,: H
,.... ~'; 1 en 3'); 7,613 (d large, J = 5 Hz, lH: ~1 en 5 du thénoyle-2); 7,96 (d large, J = 3,5. Hz, lH: H en 5 du thénoyle-2).
Le tert-' yu~ubv~ ' -3 hydtoxy-2 phényl-3 ~,." (2R,3S) d'époxy-513,20 hydtoxy~ lcLllu~ a~ct~y-1013 oxo-9 ~ , rl.".r4~ (L}~ )rlu~-25 2)-2a ILillU~JII ''' '' ,l~J~r-7~ taxène-ll yle-13a peut etre ptéparé de la manière suivante:
Une solution de 75 mg de tert-~ r.,~l,ul.rl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 ,~ 1,3 ~ubu~r- -5 (2R,4S,5R) d'époxy-513,20 hydroxy-l~
...~lw~,~.v~r-10~ oxo-9 ~ r~ (al.,..~,rl~,~r-2)-2 i su ~ ylu~r-7~ taxène-ll yle-13 dans 0,77 cm3 d'une solution d'acide .hh,l1l.~
0,1N dans l'éthanol est agitée à une L.~.~cl LLULC voisine de 5C pendant 2 heures. Le mélange reactiormel est ensuite dilué avec 10 cm3 de dichl.,., ~, lavé par 2 fois 1 cm3 d'eau disti'aée. Après ,.. .I.,-- l;.,.~ de la phase aqueuse par 1 cm3 de dL,ILl~ ll.6;1lul." les phases organiques sont ".~",1,1.'.., séchées sur sulfate de 35 ~ I, filttées sur verre fritté et cl cc~ sous pression réduite (0,27 kPa) à
., . , . , .. , ,,, _ _ _ _ . . . .

wo ss/33739 2 1 9 C~ 6 5 7 I~l/rl . ~so une i Ij ~ voisine de 40C. On obtient ainsi 74,4 mg d'une laque jaune que l'on purifie par ' . ~ à Fession ~ y~. . ;q,.r sur 8 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution: acétate d'éthyle-~L-,hlu- ' de 5-95 à 20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 8 cm3.
5 Les fractions ne contenant que le pr~duit cherché sont réunies et ,- ~ à sec sous Fession réduite (0,27 kPa) à 40C pendant 2 heures. On obtient ainsi 56,3 mg de tert-' ' y~ bu..J' ' ~3 hyd~oxy-2 phényl-3 ~ (2R,3S) d'époxy-5,i3,20 hydroxy-113 ...8..~,.~ ,étu~y-1013 oxo-9 ~ . ylu~y 4a (~'..uylu~y-2)-2a trifluoro-luAr-713 t~xène-ll yle-13 sous forme d'une meringue jaune pâle dont les ~ . sont les sui~antes:
- spectre de RM.N. lH (400 ~Hz; CDC13; o en ppm): 1,20 (s, 6H: CH3); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,36 (s, 9H: C(CH3)3); 1,71 (s, lH: OH en 1); 1,89 (s, 3H: CH3); 2,05 (s, 3H: CH3); 2,25 et 2,86 (2 mts, lH chaclm: CH2 en 6); 2,33(d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14~; 2,66 (mt, 2H: CH2 éthyle); 3,28 (d, J = 5 Hz, lH:
OH en 2'); 3,52 (s, 3H: OCH3); 3,90 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,20 (AB limite, J =
16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,27 et 4,50 (2d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,61 (mt, lH: H en 2'); 4,88 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 5,20 (d large, J =10 Hz, lH:Hen3');5,30(d,J=lOHz,lH:CONH);5,50(dd,J=lOet7Hz,lH:Hen7);
5,65(d,J=7Hz,lH-Hen2);6,18(tlarge,J=9Hz,lH:Henl3);6,70(s,1H:H
en 10); 7,18 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, lH: H en 4 du thénoyle-2); de 7,30 à 7,50 (mt, 5H:
H ~ullldtiq~ en 3'); 7,69 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, lH: H en 5 du thénoyle-2); 7,92 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, lH: H en 5 du thénoyle-2).
L'époxy-5~,20 dihydr~xy-1~i,13cc ~ u~ Lu~y-10~3 oxo-9 IJ~u~Jalluylw~y-4a (i~l.,,.uylu~y-2)-2a ~ ir ylu~y-7~ taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 50 mg d'époxy-5~,20 ~ u~ tu~y-1013 oxo-9 up~ ylu~y 4a (i~ uylu~y-2)-2a trihydroxy-1~,713,13a taxène-ll dans 0,5 cm3 de ~ ' ' ' ' anhydre et 0,0255 cm3 de pyridine~ maintenue sous atmosphère d'argon, à ume l ~; voisine de 0C, on ajoute goutte à goutte 0,0265 cm3 30d'anhydride i ^ '' '~ . La solution orangée obtenue est agitée 10 minutes à une t~ voisine de 0C, 45 minutes à une tl,.ll~l~ voisine de 20C, puis ~ ' " ' de 0,1 cm3 d'un mélange méthanol-dichlu.. ' ' (5-95 en volumes). La solution est déposée sur une colonne de ' ~ ,' - à pression . ' . (10 g de silioe (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de ~ wos~ls373s 219~b57 I~,l/r~ s~

diamètre (gradient d'élution: méthanol~ ' ' ' de 2-98 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 8 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché
sont téunies et ~ ~ à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40C pendant 2heutes. On obtient ainsi 55,2 mg d'époxy-5~,20 dihydroxy-1~,13a ll~;~lV,~a~,~tVi~y-5 10~ oxo-9 ~ Ay-4a (i~.;.. vyluAy-2)-2a ~ ylu~y-7¦3 taxène-ll sous fotme d'une meringue blanche.
Le tert-L,utv,y~Lu...~1-3 (méthoxy-4 phenyl)-2 phényl-4, ' ' 1,3 ~bu~ y' 5 (2R,4~i,5]R) d'époxy-5~,20 hydroxy-l~ ...éi~lu~a~ y-1013 oxo-9 ~ u~y-4a (1~..vylu~y-2)-2a llin"vl, ' 'fJ..~lu~y-7~ taxène-ll yle-13 10 a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 55,2 mg d'époxy-5fl,20 dihydroxy-1~,13a l..;llw~a.,;~vAy-1~13 oxo-9 ~ . yluAy-4a (~ VYIUAY-2)-2X llinuul~ .Vllylu~y-7~
taxène-ll dans 0.1cm3 lle toluène anhydre, on ajoute OU~ ..; 41 mg d'acide tert-L y~,alLlul..~1-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4, ' ' 1,3 ~LwLyl;~u~ 5 (2R,4S,5R), 26 mg de ~ ' ' ' et 3 mg de N,N-~
pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, sous aLIIIuo~L~ d'argon, à
une i A ' ' ~ voisine de 20C, puis déposé sur une colonne de ~ ' ' à
pression ,' . ~(15 g de silioe (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (g~dlient d'élution: acétate d'éthyle~ rh~ de 5-95 à 10-90 en volumes) en recueiillant des fraction~s de 10 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont l~eunies et ~O à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à
40C pendant 2 heures. On obtient ainsi 75,3 mg de tert-L,utuAyl,,L, u.yl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 u~vli~L._ 1,3 ~,A L~y' 5 (2R,4S,5R) d'époxy-513,20 hydroxy-u~.ya~,.,tv.~y-1013 oxo-9 ~ lu~y~a (~.vylu~y-2)-2a ~
o~u~lylu~y-7~1~ taxène-l l yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les sont les suivantes:
- spectre de RM.N, lH ~400 MHz; CDC13; o en ppm): 1,04 (s, 9H: C(CH3)3); 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,14 (s, 3H: CH3); 1,16 (s, 3H: CH3); 1,61 (s, lH:
OH en 1); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,81 (s, 3H: CH3); de 2,00 à 2,30 (mt, 4H: CH2 éthyle et CH2 en 14); 2,03 et 2,80 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 3,50 (s, 3H:
OCH3); 3,77 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 3,81 (s, 3H: ArOCH3); 4,13 (AB limite, J =
16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,18 et 4,39 (2d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,48 (d,J=4Hz,lH:Hen2');4,78(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);de5,35à5,50(mt, 2H:Hen3'etHen7);5,55(d,J=7Hz,lH:Hen2) ;5,96(tlarge,J=9Hz,lH:
Henl3);6,34(mt,1H:Hen5');6,56(s,1H:HenlO);6,88(d,J=8Hz,2H:H

w095/33739 21 ~ 5) ti 5 7 ~ r~ ~ o .IjIV~ U~ en ortho du OCH3); 7,13 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, lH: H en 4 du thénoyle-2); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H . H ~u~ ueS en 3'); 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H
en méta du OCH3); 7,62 (d large, J = 5 Hz, lH: H en 5 du thenoyle-2);

7,80 (d large, J = 3,5 Hz, lH: H en 5 du thénoyle-2).
L'époxy-5~,20 trihydrbx~ ,7~,13 l~léalu~é~u~ly-10~ oxo-9 1~ . )yl 4a (al~,..u~lu~y-2)-2a taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,302 g d'époAxy-5~,20 hydrbxy-1~ w~y~eLu~ y-10l3 oxo-9 ., . ,~luAy4a ' ~lu~y-2)-2a 1 ,( - yLilylw~y)-713,13a taxène-ll dans 5 cm3 de ." ' ' u~ , on ajoute, à une i , ' t: voisine de 20C, 6 cm3 de complexe i~ a.y' acide nub~l~y~' . - (Et3N.3HF). Le mélange réactionnel est agité
pendant 24 heures à une t~,llL~L~l~UlC: voisine de 20C puis on ajoute 50 crn3 de ~" ' ' ' et 100 cm3 d'Jne solution aqueuse saturée en ~ A 1. ",At~ de sodium. La phase rArganique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solutionAqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de ~ filtrée et concentrée à ~ec ~ous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi 0,24 g d'époxy-5,~,20 trihydroxy-1~,713,13a .I.éaluAY.~é~uAy-lo~ oxo-9 ~1u~.^u-uylu~y4a(thénoyloxy-2)-2a taxène-ll sous forme diune meringue blanche dont les ~IU. ' ' ' " A sont les suivantes:
- spectre de RM.N. lH (400 MHz; CDCl3; ô en ppm): 1,07 (s, 3H: CH3); 1,10 (s, 3H: CH3); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,62 (s, lH: OH en 1); 1,69 (s, 3H: CH3); 1,89 et 2,63 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,03 (d, J = 5.5 Hz, lH: OHen 13); 2,07 (s, 3H: CH3); 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 2,35 (d, J = 4,5 Hz, lH: OH en 7); 2,59 (mt, 2H: CH2 éthyle); 3,52 (s, 3H: OCH3); 3,84 (d, J = 7 Hz, IH: H en 3); 4,23 et 4,43 (2d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,25 (AB limite,J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,49 (mt, lH: H en 7); 4,87 (mt, lH: H en 13); 4,95 (dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);5,53(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,42(s,1H:Hen 10); 7,14 (dd, J = 4,5 et 3,5 Hz, lH: H en 4 du thénûyle-2); 7,61 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz, lH: H en 5 du thénoyle-2); 7,83 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, lH: H en 3 du thénoyle-2).
L'époxy-513,20 hydroxy-l~ u~y~ u~y-1013 oxo-9 ~,., . ~yluAYy-4a (al~,Luylu.~y-2)-2a IJi~ ,;hylsilylu~y)-7~,13a taxène-ll peut être préparé de lamanière suivante:
A une solution de 0,5 g d`époxy-5~,20 dihydroxy-1~,1013 oxo-9 ylu~y-4a (' ~1u~y-2)-2a bi~ lsilyluAy)-713,13a taxène^ll dans 10 2 I q~6~7 ~ WO95/33739 1~,I/r~''~

cm3 de pyridine, on ajoute 0,286 cm3 de chlorure de ~ u~ya~ yle à une i Yoisine de 0C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à une t~,...,~.a~
Yoisine de 20C puis on ajoute 100 cm3 de di~Llulull~ ~ et 50 cm3 d'une solutionaqueuse saturée en chlorure d'~ La phase organique est décantée, laYée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorute d' puis séchée sur sulfate de ~ filltrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C.Le résidu obtenu (0,6 g) est putifié par .,1~ sur 50 g de silioe (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluânt: acétate d'éthyle-~. ' ' : 5-95 en Yc~lumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenarlt que le prcduit cherché sont réunies et ~ ~a à sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40~C. On oWent 0,320 g d'épox~Y-5~,20 hydtoxy-1~ alU~ ya.,~ Ay-10 oxo-9 1~, ylu~y-4 (a~ y-2)-2 1,ia(~ ilylu,-y)-713,13a taxène-11 sous forme d'une metingue bl~mche dont les, ' j physiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH ~400 MHz; CDC13; o en ppm): de 0,50 à 0,70 (mt, 12H: CH2 éthyle); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle);
1,09 (s, 3H: CH3); 1,15 (s, 3H: CH3); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle en 4); 1,59 (s, lH: OH en 1); 1,65 (s, 3H: CH3); 1,85 et 2,52 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6);
2,07 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,08 (s, 3H: CH3); 2,58 (mt, 2H: CH2éthyle en ~i); 3,50 (s, 3H: OCH3); 3,73 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,13 (AT3 limite,J = 16 Hz, 2T~: OCOCH2O); 4,20 et 4,41 (2d, J = 9 Hz, lH chaclm: CH2en 20); 4,49 (dd, J = 11 et 7 Hz, lH: H en 7); 4,89 (t large, J = 9 Hz, lH: H en 13);
4,91(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);5,53(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,51(s,1H:
H en 10); 7,12 (dd, J = ~i,5 et 3 Hz, lH: H en 4 du thiéno~Yle-2); 7,61 (d, J = 4,5 Hz, lH: H en S du thiénoyle-2); 7,83 (d, J = 3 Hz, lH: H en 3 du thiénûyle-2).
L'époxy-Si3,20 dihydrox~Y-1~,1013 oxo-9 ~ ,ylu,-y 4 (a~6.~uylu~y-2)-2a l;ia(u;;al~ail~luA,y)-7~5,13 taxène-11 peut être préparé de la maniète suiYante:
A une solution de 0,5 g de ~I,u..rldiuA~ 3,2a épox,Y-5~,20 lll6~ a,;~tu~y-10~ oxo-9 ~ lu~y 4c~ bia(lli61.~J~ lw~y)-7~13,13 taxène-11 dans 20 cm3 de ~:~L, r ~ SOUS ~ d'argon, à une t~,..lp~ ~: voisme de -78C, on 30 ajoute 1,5 cm3 d'une solution lM de 2 .~' - dans le L~llall~ - Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes à ume i . c, voisine de -78C
puis on âjoute 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'~- .--,.~,."---.. A une t: Yoisine de 20C, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure .,' et 50 cm3 de dil,~llvl~ ~ La phase organique est décantée, wog~l33739 2 1 J ~ 5 7 P~l/r~
Iavée par 2 fois 10 cm3 d'ume solution aqueuse saturée de chlorure de sodium p us séchée sur ^ulfate de rraV~e...n f~trée et concentrée à sec sous prwsion réduite(2,7k~^a) à 40C. On obtient 0,65 g d'un solide que l'on purifie par ~,L.. v . ' - sur 90 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre (éluant:
5 acétate d'éthyle-~.- 1 - 10-90 en volumw) en recueillant dw fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réuniw et, ~,w à
sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40C. On obtient 0,511 g d'époxy-5~,20 dihydroxy-1~,10,~ oxo-9 ~ uylv~y-4a (&1;..vylv~y-2)-2a viDhi;~ lv~y-713,13a taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les physiquw sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. 1H (600 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,57 (mt, 6H: CH2 éthyle);
0,68 (mt, 6 H: CH2 éthyle); 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 1,07 (s, 3H: CH3); 1,17 (s, 3H: CH3); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H:
CH3 éthyle en 4); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,90 et 2,47 (2 mts, lH chaclm: CH2 en 6);
2,02 (s, 3H: CH3); 2,09 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,60 (mt, 2H: CHzéthyle en 4); 3,82 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,24 et 4,44 (2d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,26 (d, J = 0,5 Hz, lH: OH en 10); 4,42 (dd, J = 11 et 7Hz, lH: H en 7); 4,93 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 4,97 (t large, J = 9 Hz, lH:
Henl3);5,13(d,J=0,5Hz,lH:HenlO);5,53(d,J=7Hz,lH:Hen2);7,15 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, lH: H en 4 du thiénoyle-2); 7,63 (d, J = 4,5 Hz, lH: H en 5 du thiénoyle-2); 7,85 (d, J = 3 Hz, lH: H en 3 du thiénoyle-2).
Le ~I~u..~lliu~.y-11~,2a l,;.(hi;&..~ lu~y)-713,13a époxy-5~,20 méthoxy-acétoxy-10~ oxo-9 ~Jl. I rlu~y-4a taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,0 g de ~Irvl~,rLliu~ ,2a biD(h;;;ll~lD;l~lu~y)-7~l3a époxy-5~,20 hydrvxy-4a ~ LlIv~,.,tv~y-10~ oxo-9 taxène-ll dans 90 cm3 de ~h~ ul~ - on ajoute 3,37 g de 44;n.; ~ ' , J~ et 3,64 cm3 d'anhydride t)ll ,- . Le milieu réacticnmel est chauffé à une ~ .L,l.~, voisine de 42C
pendant 8 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure desodium et 50 cm3 de ;hcl-lul/ - La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de ch~orure de sodium puis séchée sursulfate de ~ filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C.
On obtient 2,6 g que l'on purifie par, ' ,, .- sur 100 g de silioe (0,063-0,2 mm) contenus dans une colomne de 3 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-.;y, Ic' : 5-95 en volumw) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne 2 1 9~7 ~ W095133739 P~,l/rn5_.. /.~

contenant que le produit cherché sont réunies et I æs à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient 1,97 g de ~Lul~JlJ;uAy~ 2a Li~ YIUAY)-7~,13a époxy-5~,20 ~";a-uA~a~vAy-10~ oxo-9 ~,. ,~luAy-4a taxène-ll sous forme dune meringue blanche et dont les ~ ; physiques sont les suiv,3ntes:
- spectre de R.M,N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): de 0,50 à 0,75 (mt, 12H,: CH2éthyl); 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,03 (t, J = 7.5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,21 (mt, 6H: CH3 et CH3 éthyl); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,75 (s, 3H: CH3); 1,90 et 2,60 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,13 (s, 3H: CH3); 2,15 et 2,38 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,43 (mt, 2H: CH2 éthyl); 3,43 (d, J = 5,5 Hz, lH: H en 3);
3,51 (s, 3H: OCH3); 4,]L8 (s, 2H: OCOCH2O); 4,46 (dd,J =11 et 7 Hz, lH: H en 7);4,48 et 4,65 (2d, J = 9Hz, 2H: CH2 en 20); 4,51 (d, J = 5,5 Hz, lH: H en 2); 4,93 (d large,J=lOHz,lH:Hen5) ;5,02(t,J=9Hz,lH:Henl3) ;6,51 (s,lH:Hen 10).
Le ~bu..Jl,liuAy-113,2a b;~(h;~al~bilyluAy)-7~,13a époxy-513,20 hydroxy-4a Ill~ uAyac~LuA.y-lo!3 oxo-9 taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solutian de 4,12 g de ~Lv,l.ylJivAy-1l3,2a dihydroxy-4a,1013 ~i~(L i~bilrlvAy)-7~3,13a époxy-5~3,20 oxo-9 taxène-ll dans 80 cm3 de pyridine, on ajoute, sous agitation et à une t~ a~ voisine de 0C, 2 g de tamis -' 1, 4A
en poudre et 2,86 cm3 d,e chlorure de ~ ,lluAya~ L,. Le mélarlge réactiannel est agité
pendant 15 minutes à une; .' ~ voisine de 0C puis on laisse remonter doucemerlt la i . t: du milieu réactionnel à une i . ~ voisine de 20C.
Après 4 heures d'agitation à une i . t, voisine de 20C, on ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d' et 100 cm3 de Ji~,hlu~ ' La pha3e organique est déc,~ntée, lavée par 2 fois 40 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'~ 2 fois 25 cm3 d'une solution a~Lueuse saturée de sulfate de cuivre et 2 fois 25 cm~ d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodLium puis séchée sur sulfate de r~ rn filttée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient 5,3 g que l'on purifie par ' " .' sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-~, ' ' -: 2~-75 en volumes) en recuei'aant des fractians de 12 cm3 Les fractians ne contenant que le produit cherché sont réunies et, ~ à sec sous pression réduite (2,7kl'a) à 40C. On obtient 4,21 g de ~I,u.lylJiuAy-1~,2a b~(L i~a.jL:~luA~)-7!3,13a époxy-5!3,20 hydroxy-4a l..~;~lUA.~ é.UAy-10~ oxo-9 taAène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les . - ... I~ - physiques 35 sont les suivantes:

wo 95l33739 2 ~ 9 0 ~ 5 7 r~llr~ o - spectre de R.M.N.lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,59 (mt, 6H,: CH2 éthyl);
0,73 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,15 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,65 (s, 3H: CH3); 1,98 et2,51 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,15 (s, 3H: CH3); 2,54 et 2,72 (2 dd, .. ,.,~;~, J = 16 et 9 Hz etJ = 16 et 3 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,93 (s, lH:
OHen4);3,03(d,J=5Hz,lH:Hen3);3,51(s,3H:OCH3);4,16(mt,1H:Hen 7); 4,17 (AB, J = 18 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,37 (d, J = 5 Hz, lH: H en 2); 4,54 (AB,J=9Hz,2H:CH2en20) ;4,76(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5) ;4,81 (dd,J=9 et3Hz,lH:Henl3);6,51 (s,lH:HenlO).
Le ~I,u.. Jliiu~-lfl,2a dihydroxy-4a,10~ ilyloxy)-7~,13a époxy-5~,20 oxo-9 taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,400 g de l,;i,( ' rl~ilylu~r)-7~,13a époxy-5~,20 oxo-9 ~ u~-113,2a,4a,10~ taxène-ll d3ns 10 cm3 de d;~llU~ , on ajoute, sous agitation et à une b~ aL~l~e voisine de -78C, 1 cm3 de pyridine et 0,560 g de ~ Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une h.~ uL~:
voisine de -78C puis on laisse remonter doucement le milieu réactionnel à une voisine de 20C. On ajoute 30 cm3 d'ume solution aqueuse saturée de chlorure d' et 20 cm3 de ~ii.,l~u., ' La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de ~ ' , filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient 0,400 g d'une meringue jaune que ron purifie par .' ~ ,' - sur 25 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-~.,lol~l~.: 20/80 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et, - ~,, à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient 0,330 g de ~l u...~ldiuAr-1l3,2a &ydroxy-4a,10~ biD(~ .r)-713,13a époxy-513,20 oxo-9 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les ~ ' i physiques sont les suiYantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,54 (mt, 6H: CH2 éthyl);
0,63 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,11 (s, 3H: CH3); 1,19 (s, 3H: CH3); 1,72 (s, 3H: CH3); 1,98 et2,46 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,06 (s, 3H: CH3); 2,55 et 2,66 (2 dd, t J = 16 et 9 Hz et J = 16 et 3 Hz, lH chacun: CH2 en l4); 3,00 (s, 1H:
OHen4);3,13(d,J=5Hz,lH:Hen3);4,06(dd,J=llet7Hz,lH:Hen7);

wo ss/3373s 2 ~ q ~ 6 5 7 1~ l/r~
4,20(d,J=2,5Hz,lH:OHenlO);4,33(d,J=5Hz,lH:Hen2) ;4,55(AB,J=9 Hz, 2H: CH2 en 20); 4,76 (d large, J = 10Hz, lH: H en 5); 4,82 (dd, J = 9 et 3 Hz, lH:Henl3~;5,19(d,J=2,5Hz,lH:HenlO).
Le 13.. ,~hi.,~l~.yls;l~luA~)-7~,13c~ épo~y-5~,20 oxo-9 t~u~ uA~
113,2a,4a,10~taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A urle solutiorl de 3,80 g de epoxy-5~,20 oxo-9 p~.~.ydluA.y-1~,2a,4a, 1013,13a i ' ~ UA~Y-7I3 taxène-ll dans 100 cm3 de ~- ' ' on ajoute, sous agitation et à une tl~ UI~ voisine de 0C, 1,20 cm3 de pyridine et 2,48 cm3de '' ' ~LI~. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une 1 c voisine de 0C. On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de s~dium puis sechée sur sulfate de ~ ' filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On oWent 5,34 g d'une huile orangée que l'on purifie par ~,Iu. ~ sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-~,lo~.~: 25-75 en ~volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions ne cûntenant que le produit cherché sont réunies et ( ;~ à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient 4,18 g de bH~ .rlbilrlu~y-7~,13a époxy-513,20 oxo-9 i ' ~ 3,2a,4a,1013 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les, ' . ]~hysiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDC13; o en ppm): 0,53 (mt, 6H: CH2 éthyl);
0,75 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,01 (s, 3H: CH3);
1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 ethyl); 1,09 (s, 3H: CH3); 1,63 (s, 3H: CH3); 1,97 (s, 3H: CH3); de 1,95 à 2,10 et 2,40 (2 mts, 2H chacun: CH2 en 14 et CH2 en 6); 3,17(s,lH:OH);3,18(d,J=5,5Hz,lH:Hen3);3,43(d,J=lOHz,lH:OHen2);
3,76(dd,J=lOet5,5Hz,lH:Hen2);3,96(dd,J=llet6Hz,lH:Hen7) ;4,10 (s,lH:OH);4,18(d,J=3Hz,lH:OHenlO);4,44et4,73(2d,J=9Hz,lH
chacun: CH2 en 20); 4,64 (d large, J = 10Hz, lH: H en 5); 4,74 (mt, lH: H en 13);
5,14 (d, J = 3 Hz, lH: H en 10).
F~xF~rp~ F. 2 Une solution de 140 mg de tert-bulu~ul,u..~/' -3 hydroxy-2 phényl-3 (2R,3S) de benzoyloxy-2a but~3noyloxy-4a époxy-5~,20 hydroxy-l~
wL.~a~u~y-10~ oxo-9 llinuo ~ ' ''u~.~lu~y-7~ taxène-ll yle-13a dans .

,, , . ,, . , ,,, .. , ,, ,,, ,, ,,, , . , , , . _ ,, , w0 9S/33739 2 1 q~ ~ 5 7 r~llr~ o ~

8 cm3 de pyridine est agitée à une ~ a~uL~ voisine de 65C pendant 11 heures puis pendant 60 heures à une k~ uL~ YOiSine de 20C. Le mélange '~
est concentré à sec sous press;on réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 100 mg d'un prcduit que l'on purifie par . ', " ,' préparative sur plaque de siLice de 0,5mm d'épaisseur en éluant avec un mélange L.,hlvll '' méthanol (96-4 en volumes). On obtient 82 mg de tert-l y~,lLbullyh~ o-3 hydroxy-2 phényl-3 1"' . - ~ (2R,3S) de Lh,.~ylu~.y-2a L_ ~.ylw~y~a époxy-5~,20 hydroxy-1~3 -.'i-u~h~y-1013 OXO-9 taxadiène-6,11 yle-13a sous forme de meringue blanche et dont les ~ physiques sont les suivantes:
Sp~3ctre de R.M.N. lH (400 MHz; CDC13; ~ en ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 du propyle); 1,15 (s, 3H: CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,35 (s, 9H: C(CH3)3); de 1,60 81,90 (mt, 2H: CH2 du propyle); 1,77 (s, 3H: CH3); 1,81 (s, lH: OH en 1); 1,88 (s, 3H: CH3); 2,34 (AB limite, J = 16 et 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 2,48 et 2,67 (2 mts, J = 15 et 7,5 Hz, lH chacun: OCOCH2 du propyle); 3,28 (d, J = 5,5 Hz, lH: OH en 2');3,54(s,3H:OCH3);4,03(d,J=7Hz,lH:Hen3);4,22et4,29(2d,J=16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,30 et 4,43 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20);
4,63 (mt, 1~: H en 2'); 5,05 (d, J = 5,5 Hz, lH: H en 5); 5,23 (d large, J = 10 Hz, lH:Hen3');5,32(d,J=lOHz,lH:CONH);5,85(d,J=7Hz,lH:Hen2);
5,88(d,J=lOHz,lH:Hen7);6,09(dd,J=lOet5,5Hz,lH:Hen6);6,18(t large, J = 9 Hz, lH: H en 13); 6,32 (s, lH: H en 10); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H
~,, . en 3'); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).
Le tert-~ ~LIullr' -3 hydroxy-2 phényl-3 l~lu~iCIL_~, (2R,3S) de benzoyloxy-2a ' yluAy-4a époxy-5~,20 hydroxy-l~ ll.6~lu~ya~t~ y-1013 oxo-9 25 l~inuuL~ '- fu~lu~y-7~3 taxène-ll yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 400 mg de tert-' ~alLu~yl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 . .. ,1:.1;,.. 1,3 .,~uL,u~- 5 (2R,4S,5R) de L~.~uylu~y-2a ,.~lu~y-4aépoxy-513,20 hydroxy-l~ ~-ol}lu~a~lu~Ly-lo~ oxo-9 L~inuu.. ' - '' ylw~y-7~3 30 taxène-ll yle-13a dans 6,4 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol ~lu~ est maintenue sous agitation à une Lu.ll~aLulci voisine de 20C pendant 6 heures puis à
une k..l~l e voisine de 0C pendant 15 heures. Le miLieu réactionnel est concentré
à sec sous pression réduite (2,'7 kPa) à 20C. Le produit brut de la réaction est dissous dans 20 cm3 de r' - ' et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de L)i~,~L de sodium. La phase aqueuse est séparée par, ' p~us extraite par .

WO9!il33739 2 1 ~ 0 65 7 P~l/r~r~

2 fois 20 cm3 de dichlulu.l..,l.~le. Les phases organiques sont réur,ies, lavées par 30 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de m~gn~ m, filtrées et, ;w à sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 20C. On obtient 410 mg d'un produit que l'on purifie par O 1' sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une 5 colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange (d;.,l lo,u.l.;,.~le 98,5-1,5 en volumes) et en recueiLlant dw fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réuniw et: ~,w à sec sous pression réduite (2,7 I~Pa) à 20C. On obtient 307 mg de tert-' y~Lul.~ lulu-3 hydroxy-2 phényl-3 ~ (2R,3S) de benzoyloxy-2a Lu~.vylu.~r 4a époxy-5~,20 hyd~oxy-1~ ;a-vAy~ u~y-10~ oxo-9 I-illuu~ 1f~ lu~y-7l3 taxène-ll yle-13a sous fotme d'une meringue blanche et dont les . ~ . physiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 dupropyle); 1,22 (s, 3H: CH3); 1,24 (s, 3H: CH3); 1,35 (s, 9H: C(CH3)3): de 1,65à 1,85 (mt, 2H: CH2 du prvpyle); 1,74 (s, lH: OH en 1); 1,88 (s, 3H: CH3); 2,04 (s, 3H: CH3); 2,25 et 2,86 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H:
CH2 en 14); 2,52 et 2,66 (2 mts, J = 14,5 et 6,5 Hz, lH chacun: OCOCH2 du propyle); 3,33 (d, J = 4 Hz, lH: OH en 2'); 3,52 (s, 3H: OCH3); 3,94 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,16 et 4,21 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,19 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun: CH2 en 20); 4,62 (mt, lH: H en 2'); 4,86 (d large, J = 10 Hz,lH:Hen5);5,22(dlarge,J=lOHz,lH::Hen3');5,33(d,J=lOHz,lH:
CONH); 5,50 (dd, J = ll et 8 Hz, lH: H en 7); 5,73 (d, J = 7 Hz, lH: H en 2);
6,16 (t large, J = 9 Hz, lH: H en 13); 6,71 (s, lH: H en 10); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H
: H , en 3'); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,63 (t, J =
7,5 Hz, lH: OCOC6Hs 1~ en para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-Lutu~r~L,vllyl-3 (méthoxy-4 ph&yl)-2 phényl-4 ,.~_,.,1-.1- ,S.-1,3 ~L~y' 5 (2R,4S,5R) de berlzoyloxy-2a ' ylu~r-4a époxy-5,fi,20 hydroxy-1~ I.;a-u~y~év~r-1013 oxo-9 llinuul-~ rul,~luAy 7~ taxène-ll yle-13a peut etre préparé de la manière suivante:
A une solution de 400 mg de benzoylo~y-2a L ~ylu~y~la dihydrvxy-1~,13a époxy-513,20 ~ a-u~y.~ u~y-10~ oxo-9 i ", '' ".~ u~r-7~
taxène-ll dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute ~U~ 247 mg d'acide tert-Lu~u,.r. ~bul.~l-3 (methoxy-4 phényl)-2 phényl-4 .,~ 1,3 ~Lu~y'- j 5 (2R,4S,SR), 186 mg de d;~y~ ' ' r~ et 12,5 mg de 4-35 ' ' r' l~ " Le mélange réactionnel est agite pendant 15 heures, sous wo ss/33739 2 1 9 0 6 5 7 P~llr~. t ,~ ~

.' ` e d'argon, à une , ' a~ul~ voisine de 20C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 1 g d'un produit que ron purifie par sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange ~ ' ' ' , ' méthanol (95-5 er.
S volumes) et en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et ~ ~s à sec sou3 pression reduite (2,7 kPa) à
40C. On oWent 410 mg de tert-l~uL.~yu ~l~u~lyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 1,3 ~ y' -5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a ~ ylu..y4a époxy-513,20 hydroxy-113 I.._L~u~.ya~ y-10~ oxo-9 Llin..~, r .rlu~.y-713 tax~ne-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche et dont les - ~ . physiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 du propyle); 1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,17 (s, 6H: CH3); de 1,55 à 1,70 (mt, 3H:
CH2 du propyle et OH en 1); 1,64 (s, 3H: CH3); 1,84 (s, 3H: CH3); 2,08 et de 2,15 à 2,30 (l~Li~. dd et mt, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH~ en 14); de 2,15 à
2,30 et 2,82 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); de 2,15 à 2,30 (mt, 2H: OCOCH2 du propyle); 3,51 (s, 3H: OCH3); 3,82 (s, 3H: A~OCH3); 3,83 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,12 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,52 (d large, J = 4,5 Hz, lH: H en 2'); 4,79 (d large, J =10Hz,lH:Hen5);de5,35à5,50(mt,1H:Hen3');5,44(dd,J=9et7Hz,lH:
Hen7);5,67(d,J=7Hz,ll~:Hen2);5,99(tlarge,J=9Hz,lH:Henl3);6,40 (mf, lH: H en 5'); 6,59 (s, 111: H en 10); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H cllUlrlaliq~S en ortho du OCH3); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H àlul~laii~ .S en 3'); 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aLl . en méta du OCH3); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H:
OCOC6Hs H en ortho).
Le benzoyloxy-2a IJu~uylu~y4a dihydroxy-1~,13a époxy-5~,20 Ill.,;koAya~,~tu~y-10~ OXO-9 ~ ~ ' Ifelnyloxy-7~ taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 389 mg de benzoyloxy-2a ' ylo~y-4a époxy-5~,20 llié~ y~.~t~ yl-10~ cxo-9 trihydroxy-1~,7~,13a taxène-ll ~ns 6 cm3 de fl:. S.l. .. ~ anhydre et 390 ~11 de pyridine, maintenue sous L' 1 ' ` e d'argon, à
une ~...~.~ voisine de 0C, on ajoute goutte à goutte 410 ~1 d'i ', I.i;lc IHriuul. ' ' '~ . La solution orangée obtenue est agitée 15 minutes à une 35 ~.~ voisine de 0C puis ~ de 3 cm3 d'eau et 50 cm3 de WO 95133739 21 9 0 6 5 7 ~ /r~ /J~
, 29 dichl.,., '' La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturé~ de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de ~
f~ltrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 510 mg que l'on putifie par ~ ', O . ' sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans 5 une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélanOe li~,hl~u~ æ-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3 Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et f-- w;, à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 410 mg de 1~.~yluAy-2a 1~uL(UWyluAy-4a dihydroxy-113,13a époxy-5~,20 ~..,a~uA~y-10~ oxo-9 llinuu~ IUAY-7~ taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les l A~ ~ physiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 du propyle); 1,06 (s, 3H: CH3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,63 (s, lH: OH en 1); 1,77 (mt, 2H: CH2 du propyle); 1,87 (s, 3H: CH3); 2,18 (d, J = 5 Hz~ lH: OH en 13);
de 2,15 à 2,40 (AB limite, 2H: CH2 14); de 2,15 à 2,40 et 2,89 (2 mts, lH chacun:
CH2 6); 2,25(s, 3H: CH3); 2,59 (AB limite, J = 16 et 7,5 Hz, 2H: OCOCH2 du propyle);3,51(s,3H:OCH3);4,03(d,J=7Hz,lH:H3);4,16et4,24(2d,J=16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,18 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 20); 4,85 (mt,lH:H13);4,92(~11arge,J=lOHz,lH:H5);5,57(dd,J=10,5et7Hz,lH:
H7);5,68(d,J=7Hz,lH:H2);6,73(s,1H:H10);7,51(t,J=7,5Hz,2H:
OCOC6H5 H méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H para); 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H ortho~l.
Le berlzoyloxy-2a buLa~luyluAy~a époxy-513,20 IllcLlluAy~ LuAy-lo~ oxo-9 trihydroxy-1~,713,13 taxène-ll peut etre préparé de la manière suivante:
A une solution de 580 mg de 1~.~yluAy-2a l yluAy-4a 1,ii,(L-i~llybilyluA~)-7~,13a époxy-5~,20 hydroxy-1¦3 Il..,;~luA~ ,~y-10~ oAo 9 taAène-ll dans 5 cm3 de dh,l.lu.. ' ' on ajoute, a une L.~pi~ voisine de 20C, 5,5 cm3 de complexe L i.,L~ ~' acide n~h~ u~, Le mélange reactionnel est agité pendant 23 heures à une ' e voisine de 20C puis on ajoute 50 cm3 30 dæ ~' ' ' . ~ ' et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée dl~y~lluO ..~
de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlo~ure de sodium puis séchée sur sulfate de v ' filtrée et concentrée a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 520 mg que l'on purifie par ~ " ,' - sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une 35 colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-~ic Iv~ ' (5-wo ss/33739 2 1 q U 6 5 7 ~ r~

95 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit chercbé sont réunies et ~ ~ à sec sous pression réduite (2,7 l~Pa) à 40C. On obtient 389 mg de beDzoyloxy-2a buLalluylur.y-4a époxy-5~,20 . s;llu~Lya~Lu~Ly-lo~ oxo-9 trihydroxy-113,7~,13 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les, , physiques sont les suivantes:
- spectre de RM.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H:
CH3 du propyle); 1,11 (s, 6H: CH3); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,71 (s, lH: OH en l);
1,75 (mt, 2H: CHz du propyle); 1,85 et de 2,45 à 2,65 (2 mts, lH cbacun: CH2 en 6) ; 2,05 (s, 3H: CH3); 2,24 (d, J = 5 Hz, lH: OH); 2,28 (AB limite, J = 16 et 9 Hz, 2H: CHz en 14); 2,40 (d, J = 4 Hz, lH: OH); 2,56 (AB limite, 2H: OCOCHz du propyle); 3,51 (s, 3H: OCH3); 3,88 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,15 et 4,32 (2 d, J =

9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,23 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH~O); 4,48 (mt, lH: H en 7); 4,86 (mt, lH: H en 13); 4,94 (d large,J = 10 Hz, lH: H en 5);
5,62(d,J=7Hz,lH:Hen2) ;6,43(s,1H:HenlO) ;7,49(t,J=7,5Hz,2H:
OCOC6Hs H en méta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,12 (d, J =
7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).
Le benzoyloxy-2a ' yluAy-4a bi~(L~ Lllyl~ilylu~y)-713,13a epoxy-5~,20 hydroxy-1~ .6llu~L~a~,~.tu~Ly-10l3 oxo-9 taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une soluti de 906 mg de benzoyloxy-2a ' ylwly-4a dihydroxy-1~,10~ bii~(Lli~Lllyl~ ulLy)-7~l3a époxy-5~,20 oxo-9 taxene-ll dans 18 cm3 de pyridine, on ajoute 1,03 cm3 de chlorure de I~ lU~Ly~ ylC à une i , ~.~e voisinede 0C. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une L~,.ll~:l<l~l~t: voisine de 20C puis on ajoute 20 cm3 de ,' ' ' U.l.~ et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'~ La phase organique est décantée, lavée par 4 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre, 2 fois 40 crn3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'; puis séchée sur sulfate de ~ filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On oWent 800 mg d'unproduit que ron purifie par ~I-ulrl~tu~ ,' ~ sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlul, ' (2-98 en volumes) et en recueirlant des fractir~s de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et ~-- - i,cs à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 580 mg de benzoyloxy-2a ylu~Ly-4a ~ ,(" yl~ilylu~y)-7~,13a époxy-513,20 hydroxy-113 wo gsl33739 2 1 9 ~ 6 $ 7 P~llr~ ~ ~so~

V~tv~ y-1013 ox~o-9 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les ' . physiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. 11~ (400 MHz; CDCI3: o en ppm): 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de réthyle); 0,95 et 1,04 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de rethyle);
1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H CH3 du propyle); 1,13 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3);
1,64 (s, lH: OH enl); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,84 (mt, 2H: CH2 du prvpyle); 1,89 et 2,50 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,11 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun:
CH2 en 14); 2,13 (s, 3~: CH3); 2,55 (mt, 2H: OCOCH2 du p~pyle); 3,53 (s, 3H:
OCH3);3,82(d,J=7Hz,lH:Hen3);4,13et4,31(2d,J=9Hz,lHchacun:
CH2 en 20); 4,16 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,52 (dd, J = 11 et 7 Hz, lH:Hen7);4,91(mt,1H:Henl3);4,93(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);5,64 (d, J = 7 Hz, lH: H en 2); 6,54 (s, lH: H en 10); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H:
OCOC6Hs H en méta); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,11 (d, J =
7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2a ~ ylu~ y-4a dihydroxy-l~i,10~ biD(Ili6 '~bilylu~y)-7~,13a époxy-513,20 oxo-9 taxène-ll peut etre préparé de la manière suiYante:
A une solution de 907 mg de bu~lvyluAr-4a carbonate-113,2a 1,iD(l.i;..l~bil.~lv,.y)-713,13a époxy-513,20 ~ Iv~a~,~t~r-lOj3 oxo-9 taxène-ll dans 50 cm3 de i ~ Lvrl anhydre, on ajoute 2,34 cm3 d'une solution lM de 20 l- r' dans le; ~Lvr~ - à une i ,' è voisine de -78C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une i . e voisine de -78C p~us on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturee de chlorure ~I'h..,,~l...~ A unete.~ ule voisine de 20C, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure ," et 50 cm3 de lie~llv~ ' La phase organique est 25 decantée, lavée par 2 r.ois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur .s~ulfate de ~ filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40l.,. On obtient 1,3 g que l'on purifie par elh~ sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colomle de 5 cm de diamètre en éluant avec un melange acétate d'éthyle-~,' ' (10-90 en volumes) et en 30 recueillant des fractions de 18 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché
sont reunies et ,: é~,D à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient906 mg de benzoyloxy-2a 1~ui~uylu~y-4a dihydroxy-1~,10~ IDilylU~y-713,13a époxy-5~,20 oxo-9 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les ;~ . physiques sont les suivantes:

W0 9s/33739 2 q o 6 5 7 r~llr~~
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; ~ en ppm): 0,56 et 0,67 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de l'éthyle); 0,~5 et 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de l'éthyle);
1,08 (s, 3H: CH3); 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 du prvpyle); 1,18 (s, 3H: CH3);
1,60 (s, lH: OH en 1); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,84 (mt, 2H: CH2 du propyle); 1,91 et2,48 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,03 (s, 3H: CH3); 2,11 et 2,22 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,58 (mt, 2H: OCOCH2 du propyle); 3,87 (d, J = 7 Hz,lH:Hen3);4.18et4,32(2d,J=9Hz,lHchacun:CH2en20);4,28(d,J=2 Hz, lH: OH en 10); 4,42 (dd, J = 10,5 et 6,5 Hz, lH: H en 7); 4,93 (d large, J = 10 Hz,lH:Hen5);4,98(t,J=9Hz,lH:Henl3);5,17(d,J=2Hz,lH:HenlO);
5,62 (d, J = 7 Hz, lH: H en 2); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6}~5 H en para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 en ortho).
Le l~ vyluAy-4a carbonate-113,2a l.i~(lH~llyLilyloxy)-713,13a époxy-5~,20 ~..,a-u~y_c~u~ y-10~ oxo-9 taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 8'70 mg de carbonate-1,~,2c~ bi~ rLl~luAy)-7~l3a époxy-5~,20 hyd~oxy-4a Ill~ UAyC~ étVAy-lo~ oxo-9 taxène-ll dans 15 cm3 de ~' ' ul..~a.A .~, on ajoute 1,46 g de 4~.'a.y' " ' et 3,90 cm3 d'anhydride butynique. Le milieu réactiûnnel est chauffé à une t~...~du.~ voisine de 42C pendant 45 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlor~re 20 de sodium et 50 cm3 de ~ La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de ,, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40C. On obtient 2,0 g que l'on purifie pam,l.., ~æ , sur 170 g de silioe (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-~;y,' ' (5-95 en volumes) et en recueillant des fractions de 15cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et cu.~:~.t.~ à
sec sous ~ression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 1,0u g de ~ ~lvAy-4a carbonate-1~,2a dil~ L;lylvAy-7~13a époxy-5~,20 m_a~o~ ,tvAy-lol3 oxo-9 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dûnt les, - A. ~ physiques sont les suivantes:
- spectre de RM.N. lH (400 MHz; CDCI3: o en ppm): de 0,50 à 0,70 (mt, 12H:
CH2 de l'éthyle); de 0,90 à 1,10 (mt, 21H: CH3 de réthyle et CH3 du propyle); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,73 (mt, 2H: CH2 du propyle); 1,75 (s, 3H:
CH3); 1,92 et 2,59 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,13 (s, 3H: CH3); 2,14 et de 2,35 à 2,45 (.~ ,.. ,.,t dd et mt, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); de W0 95133739 2 i ~ B ~5 7 P~l/r~

2,35 à 2,45 (mt, 2H: OCOCH2 du propyle); 3,42 (d, J = 6,5 Hz, lH: H en 3); 3,51 (s, 3H: OCH3); 4,18 (s, 2H: OCOCH2O); 4,46 (dd, J = 10 et 6,5 Hz, lH: H en 7);
4,50 et 4,63 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,51 (d, J = 6,5 Hz, lH: H en 2) ; 4,93 (d large, J = 10 H2, lH: H en 5); 5,02 (t large, J = 9 Hz, lH: H en 13); 6,51 (s,lH:HenlO).
EX~MPT.F 3 En opérant comme dans l'exemple 2, on prépare le te~t-l~u~u~-y~,c~l u~
3 hydroxy-2 phényl-3 ~., . (2R,3S) de L~uylu~y-2a époxy-5~,20 hydroxy-113 ' y~LuAy-10~ oxo-9 ~ .y;c~ u~y-4a taxadiène-6,11 yle-13a dont les r ;~ . sontlessuivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDC13; ô en ppm): 1,16 (s, 3H: CH3); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,36 (s, 9H: C(CH3)3); 1,85 (s, 6H: CH3); 1,89 (s, lH: OH en 1); 2,38 et 2,52 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,30 (d, J = 4 Hz, lH: OH en 2'); 3,56 (s, 3H: OCH3); 3,86 et 4,08 (2 d, J = 15 Hz, lH chacun: OCOCH2Ar); de 4,05 à 4,35 (mt, 5H: CH2 en 20 - H 3 et OCOCH2O); 4,63 ~mt, lH: H en 2'); 4,89 (d,J=6Hz,lH:Hen~'i);5,30(dlarge,J=lOHz,lH:Hen3');5,38(d,J=10 Hz,lH:CONH);5,86(d,J=7Hz,lH:Hen2);5,87(d,J=lOHz,lH:Hen7);
6,04(dd,J=lOet6Hz,lH:Hen6) ;6,28(tlarge,J=9Hz,lH:Henl3) ;6,34 (s, lH: H en 10); de 7,15 à 7,45 (mt, 10H: H r -~ ~~~ ', et H cu, . en 3');
7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H
en para); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-~. y~,clI~U~ 3 hydroxy-2 phényl-3 pI~ I (2R.3S) de benzoyloxy-2a époxy-5~,20 hydroxv-l~ u~cl~tu~y-10~ oxo-9 ~ll~lyl ~Lu~y-4a r~ '' .ylu~y-713 taxène-ll yle-13a dont les . - I sont les suivnates:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 1,24 (s, 6H: CH3); 1,36 (s, 9H: C(CH3)3); 1,74 (s, lH: OH en 1); 1,87 (s, 3H: CH3); 2,14 (s, 3H: CH3); 2,19 et 2,83 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,39 et 2,48 (2 dd larges, J = 16 et 9 Hz, lH
chacun: CH2 en 14); 3,38 (d, J = 4,5 Hz, lH: OH en 2'); 3,53 (s, 3H: OCH3); 3,90et 4,14 (2 d, J = 15 Hz, :IH chacun: OCOCH2Ar); 4,01 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3);
4,11 et 4,20 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,17 et 4,25 (2 d, J = 16 Hz, lH
chacun: OCOCH2O); 4,65 (mt, lH: H en 2'); 4,6~ (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 3'); 5,35 (d, J = 10 Hz, lH: CONH); 5,50 (dd, J

woss/33739 2i 9~57 r-l~rh~

=lOet7Hz,lH:Hen7);5,77(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,28(tlarge,J=9Hz, lH: H en 13); 6,74 (s, lH: H en 10); de 7,15 à 7,45 (mt, 10H: H ~u~)nlcl~iqu~s et H
-- . en 3'); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,66 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
En opérant comme dans des conditions analogues à oelles décrites dans rexemple 2, on prépare le tert~ ;~bv~ 3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl-4 ' " 1,3 ~,~I~y- 5 (2R,4S,5R) de benzcyloxy-2a époxy-5~,20 hydroxy-113 u~,6tu~ y-10~ OXO-9 1 ' .rl~ 4a, ~ Iv~-7~ taxène-11 yle-13cc dont les , sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; une i . ~ de 333K, o en ppm):
1,06 (s, 9H: C(CH3)3); 1,12 (s, 3H: CH3); 1,24 (s, 3H: CH3); 1,66 (s, lH: OH en 1); 1,83 (s, 3H: CH3); 1,86 (s, 3H: CH3); 2,14 et 2,79 (2 mts, lH chacun: CH2 en6); 2,24 et 2,30 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,45 et 3,58 (2 d, J =
15 Hz, lH chac~n: OCOCH2Ar); 3,54 (s, 3H: OCH3); 3,85 (s, 3H: ArOCH3);
3,94 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,08 et 4,17 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20);
4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,59 (d large, J = 10 Hz, lH:Hen5);4,63~d,J=5,5Hz,lH:Hen2');5,45(d,J=5,5Hz,lH:Hen3');5,47 (mt,lH:Hen7);5,72(d,J=7Hz,lH:Hen2) ;6,14(tlarge,J=9Hz,lH:Hen 13); 6,34 (s, lH: H en 5'); 6,65 (s, lH: H en 10); 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H
~. . en ortho du OCH3); de 7,20 à 7,45 (mt, 12H: H ~,,r.. ~ ucs et H
h.~ en méta du OCH3 et H . en 3'); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H:
OCOC6H5 H en méta); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 7,98 (d, J =
7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho) En opérant dans des conditions analogues a celles décrites dans l'exemple 2, on 25 prépare le benzoyloxy-2a dihydroxy-1~,13a époxy-5~,20 Ill~,;h~JA~ ..y-10~ oxo-9 p~._...~ld~-4a j ~r~ '' Jlu~-7~ taxène-ll dont les sont les suivantes:
- spectre de R M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 1,07 (s, 3H: CH3); 1,21 (s, 3H:CH3);1,64(s,1H:OHenl);1,87(s,3H:CH3);2,18(d,J=4,5Hz,lH:OH
enl3); 2,20 et 2,88 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,30 (s, 3H: CH3); de 2,25 à
2,35 (mt, 2H: CH2 en 14); 3,52 (s, 3H: OCH3); 3,90 et 3,97 (2 d, J = 15 Hz, lH
chacun: OCOCH2Ar); 4,08 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,12 et 4,27 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,80 (dlarge,J=lOHz,lH:Hen5) ;4,92(mt,1H:Henl3) ;5,55(dd,J=lOet6,5 21 ~0657 ~ W0 95133739 ~ rl_ .r /Jo Hz,lH:Hen7);5,71~d,J=7Hz,lH:Hen2);6,74(s,1H:HenlO);de7,25à
7,45 (mt, 5H: H ~u~ , '; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho), En opérar~t darls des conditions analogues à cerles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2a époxy-513,20 ll.;LlIu~ t~-10l3 oxo-9 ~!h~lJl~tu~r4c~
trihydroxy-113,7~,13 taxène-ll dont les c.u~ sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3: o en ppm): 1,12 (s, 3H: CH3); 1,14 (s, 3H: CH3); 1,66 (s, lH: OH en 1); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,84 et 2,56 (2 mts, lH
chacun: CH2 en 6); 2,11 (s, 3H: CH3); de 2,20 à 2,45 (2 mts, lH chacun: OH);
2,35 et 2,42 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,54 (s, 3H: OCH3);
3,94 (A}3 limite, J = 15 ~Iz, 2H: OCOCH2Ar); 3,94 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,12 et 4,25 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun: CH2 en 20); 4,26 ¢AB limite, J = 16 Hz, 2H:
OCOCH2O); 4,50 (mt, lH: H en 7); 4,87 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 4,96 (mt,lH:Henl3);5,66(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,44(s,1H:HenlO);de7,25 à 7,45 (mt, 5H: H ~U~ U~); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta);
7,62 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H
en ortho).
En opérOnt dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2 1,ia(LIi;i}l.rl ~ ~)-7~,13a époxy-513,20 hydroxy-l~
m.,L].c,~,~t~"..y-10,~ oxo-9 1 ' ~L~ tu~-4a taxène-ll dont les ~ ; sont les suivantes:
- spectre de R M.N. lHi (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,60 et 0,72 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de réthyle); 0,94 et 1,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de l'éthyle);
1,15 (s, 3H: CH3); l,æ (s, 3H: CH3); 1,66 (s, 3Hi: CH3); 1,69 (s large, lH: OH en 1); 1,84 et 2,51 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,20 (s, 3H: CH3); 2,24 et 2,36 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH clucun: CH2 en 14); 3,54 (s, 3H: OCH3); 3,82 et 3,96 (2 d, J
= 15 Hz, lH chucun: O~COCH2Ar); 3,89 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,06 et 4,16 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,20 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O);
4,52 (dd, J = 10 et 6 Hiz, lH: H en 7); 4,79 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 4,96 (t large,J=9Hz,lH:Henl3);5,66(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,58(s,1H:Hen

10); de 7,25 à 7,45 (mt, 7H: H ~uol~ldLi~ues et OCOC6HsH en méta); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).

~ t q~6~)~
wo ss/3373s ~ r~ n En opérant dans des collditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, onprépare le benzoyloxy-2a dihydrox,v-1~,10~ I~;a(L i~L~bilylv~r)-7~ 3a époxy-5~,20 oxo-9 l ' ~la~bJ~y-4a taxène-ll dont les ~ ~ sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (600 MHz; CDCI3; ~ en ppm): 0,53 et 0,72 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de l'éthyle); 0,94 et 1,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chaclm: CH3 de l'éthyle);
1,10 (s, 3H: CH3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,64 (s, lH: OH en 1); 1,70 (s, 3H: CH3);
1,86 et 2,45 (2 mts, lH chacu~: CH2 en 6); 2,10 (s, 3H: CH3); 2,20 et 2,32 (2 dd, J
= 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,80 et 3,96 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun:
OCOCH2Ar); 3,95 (d, J = 7 H2, lH: H en 3); 4,07 et 4,17 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun : CH2 en 20); 4,29 (s large, lH: OH en 10); 4,43 (dd, J = 11 et 7 Hz, lH: H en 7);
4,79 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 5,03 (t large, J = 9 Hz, lH: H en 13); 5,19 (s large, lH: H en 10); 5,63 (d,J = 7 Hz, lH: H en 2); de 7,25 à 7,45 (mt, 7H: H
~u, , et OCOC6Hs H en méta); 7,60 k, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para);
8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).
En opérimt dans des conditivns analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le carbonate-1~,2a ~ (Ll;6;Elrlnilyloxy)-7l3~l3a époxy-513,20 .l~ v~ éL~r-lO~ oxo-9 ~ ~,.r-4a taxène-l l dont les ~ - A~ sont les suivantes:
- spectre de RM.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,61 et 0,74 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de l'éthyle); 0,92 et 1,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de l'éthyle);
1,20 (s, 3H: CH3); 1,30 (s, 3H: CH3); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,83 et 2,54 (2 mts, lHchacun: CH2 en 6); 2,18 (s, 3H: CH3); 2,27 et 2,48 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun : CH2 en 14); 3,50 (d, J = 6,5 Hz, lH H en 3); 3,53 (s, 3H: OCH3); 3,65 (,~B
limite,J = 14 Hz, 2H: OCOCH2Ar); 4,18 (AB limite, 2H: OCOCEI2O); 4,45 et 4,53 (2 d, J = 9 Hz, lH cbaclm: CE~2 en 20); 4,46 (mt, lH: H en 7); 4,53 (d, J = 6,5 Hz, lH:Hen2);4,68(dlarge,J=lOHz,lH:HenS);5,06(tlarge,J=9Hz,lH:H
en 13); 6,53 (s, lH: H en 10); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H 2U~
F.~FMPJ .~ 4 E~n opérant comme dans l'exemple 1, on prépare le tert-l; utur.r~,~l)vllrllullillO-3 hydroxy-2 phényl-3 I~v~;u..~ ~ (2R,3S) de I~Lvrlv~r-2a ~ t~'~r)-4a,1013 époxy-5~,20 hydroxy-l~ oxo-9 taxadiène-6,11 yle-13a dont les qlJf; sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 ~Hz; CDC13; o en ppm): 1,16 (s, 3H: CH3); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,37 (s, 9H: C(CE~3)3); 1,76 (s, lH: OH en 1); 1,84 (s, 3H: CH3); 1,89(s, 3H: CH3); 2,25 et 2,34 (~ a~,~;w.ne~lL dd large et dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun . CH2 en 14); 3,48 et 3,56 (2 s, 3H chaclm: OCH3); 3,88 (mf, lH: OH en en 2');

W095133739 2 1 9~657 P~,l/r~ J~

4,05 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,14 et 4,60 (IC~C~ d et d large, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,22 et 4,30 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O);
4,33 et 4,43 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,67 (mt, lH: H en 2'); 5,14 (d, J=6Hz,lH-Hen5);5,30(dlarge,J=lOHz,lH:Hen3');5,55(d,J=lOHz, lH:CONH);5,85(d,J~=7Hz,lH:Hen2);5,93(d,J=lOHz,lH:Hen7);6,12 (dd,J = 10 et 6 Hz, lH: H en 6); 6,16 (t large, J = 9 Hz, lH: H en 13); 6,35 (s, lH
: H en 10); 7,51 k, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, lH:OCOC6H5 H en para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
En operdnt dans des conditi~ns analogues a celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert4~u~u~-yu~bu.. y -3 hydroxy-2 phényl-3 ~.,, (2R,3S) de benzoyloxy-2a 1.'5' "' y~,clu~y)-4a,10~ époxy-5~,20 hydroxy-l~ oxo-9 ylu~y-7~ taxene-ll yle-13a dont les ~ sont les suiYantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; ~ uuc de 333K, ~ en ppm): 1,22 (s, 3H: CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,38 (s, 9H: C(CH3)3); 1,64 (s, lH: OH en l);
1,92 (s, 3H: CH3); 2,11 (s, 3H: CH3); 2,25 et 2,g2 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6);2,26 et 2,36 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,47 et 3,52 (2 s, 3Hchacun: OCH3); 3,66 (s large, lH: OH en 2'); 3,99 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,15 et 4,57 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H:
OCOCH2O); 4,24 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, lH chaclm: CH2 en 20); 4,70 (mt, lH: H
2');4,95(dlarge,J=lOHz,lH:HenS);5,29(dlarge,J=lOHz,lH:Hen3');
5,49(d,J=lOHz,lH:CONH);5,53(dd,J=llet8Hz,lH:Hen7);5,76(d,J=
7Hz,lH:Hen2~;6,18(tlarge,J=9Hz,lH:Henl3);6,74(s,1H:HenlO);
7,30 (t, J = 7,5 Hz, lH: H en para de l'~uullldti~u~i en 3'); 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H
en méta de 1'' . en 3'); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H en ortho de l'~ul.. c,~ueen 3'); 7,49 (t, J= 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH:
OCOC6H5 H en para); 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).
En opérant dans des conditions andlogues à celles decrites dans rexemple 2, on prépare le tert-l,u.u,.r~bu..~1-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4, "" 1,3 ~' 5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a IJ;i~ lu~c~Ay)-4a,10~ époxy-5~,20 hyd~xy-l~ oxo-9 ilillUUII ''- 'C.u.~ y-7~ taxène-ll yle-13a dont les sont les suivantes:
- spectre de RM.N. lH (400 MHz; CDCI3; tU.llpCla~ULC de 333K, ~ en ppm): 1,10 (s, 9H: C(CH3)3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,20 (s, 3H: CH3) ;1,64 (s, lH: OH en l);
1,75 (s, 3H: CH3); 1,86, (s, 3H: CH3); 2,12 et 2,26 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun 2 1 ~0657 wo 95/33739 F~I/r~ . /s~

: CH2 en 14); 2,24 et 2,86 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 3,33 et 3,53 (2 s, 3H:
OCH3); 3,65 et 4,10 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 3,83 (s, 3H:
ArOCH3); 3,86 (d, J = 7 Hz, IH: H en 3); 4,14 et 4,20 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun:
OCOCH2O); 4,19 et 4,32 (2 ,~, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,72 (d large, J =
4,5 Hz, lH: H en 2'); 4,89 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 5,46 (mt, lH: H en 3') ;5,45(dd,J=llet8Hz,lH:Hen~;5,69(d,J=7Hz,lH:Hen2);5,94(t large, J = 9 Hz, lH: H en 13~; 6,40 (s large, lH: H en 5'); 6,63 (s, lH: H en 10);
6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H al, , en ortho du OCH3); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H:
H ,, , en 3'); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H I en méta du OCH3);
7,48 (t, J= 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H
en para); 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
En operant dans des conditions analogues à oelles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2a L ' ' ~ku~)-4a~lo~ dihydroxy-1~,13a epoxy-513,20 oxo-9 llinu~ fonyloxy-7~ taxène-ll dont les ~ ' ', sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 1,06 (s, 3H: CHJ; 1,20 (s, 3H:CH3);1,61(s,1H:OHenl);1,89(s,3H:CH3);2,23(d,J=5Hz,lH:OH
en 13); de 2,20 a 2,35 et 2,92 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,26 (s, 3H: CH3~;
2,32 (d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 3,52 et 3,58 (2 s, 3H chacun: OCH3); 4,04 (d, J
= 7 Hz, lH: H en 3); 4,19 et 4,32 (2 AB limite, J = 16 Hz, 2H chacun: OCOCH2O) ; 4,20 et 4,38 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,82 (mt, lH: H en 13); 4,99 (dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);5,55(dd,J=lOet7Hz,lH:Hen7);5,69(d,J=
7 Hz, lH: H en 2); 6,73 (s, lH: H en 10); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H:
OCOC6H5 H en ortho).
Erl opérant dans des conditions analogues à oelles décrites dAns l'exemple 2, onprépare le benzoyloxy-2a 1,;s(.l.c~l~,~aXl~".y)-4a,10~ époxy-5~,20 oxo-9 trihydroxy-1~,713,13a taxène-ll dont les . A A~ --- . sont les suivantcs ::
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3: ~ en ppm): 1,11 (s, 6H: CH3); 1,63 (s, lH: OH en 1); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,92 et 2,63 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,08(s, 3H: CH3); de 2,20 à 2,30 (mt, 3H: CH2 en 14 et OH); 2,40 (d, J = 4 Hz, lH:
OH); 3,54 et 3,59 (2 s, 3H chacun: OCH3); 3,92 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,20 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,24 et 4,28 (2 AB limite, J = 16 Hz, 2H
chacun: OCOCH2O); 4,50 (mt, lH: H en 7); 4,86 (mt, lH: H en 13); 5,03 (d large, J=lOHz,lH:Hen5);5,65(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,44(s,1H:HenlO);

2 1 ~6~7 WO 95133739 P~,l/r~

7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H
en para); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en or~o).
En opérant dans des conditions analogues à oelles déc;rites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2a l;~(lllél~lu~ ,é~y) 1a,1013 IJiD(~li.,;l;~L;lylu~y)-7~,13a époxy-5~,20 hydroxy-l~ oxo-9 t~Axènê-ll dont les . A, ~ sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3: o en ppm): 0,60 êt 0,70 (2 mts, 6H
chacAn: CH2 de l'éthyle); 0,94 et 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de réthyle);
1,12 (s, 3H: CH3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,64 (s, lH: OH en 1); 1,70 (s, 3H: CH3);
1,91 et 2,57 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,12 (s, 3H: CH3); 2,13 et 2,23 (2 dd, J
= 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,53 et 3,57 (2 s, 3H chacun: OCH3); 3,83 (d,J=7Hz,lH:Hen3);4,15et4,40(2d,J=16Hz,2H:OCOCH20):4,19(AB
limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,21 et 4,37 (2 d, J = 9 Hz, lH chac1An: CH2 en20);4,51(dd,J=llet7Hz,lH:Hen7);4,93(t,J=9Hz,lH:Henl3);5,02(d large,J=lOHz,lH:H~n5);5,64(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,56(s,1H:Hen 10); 7,48 (t, J = 7,5 Hz:, 2H: OCOC6H5 H ên méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH:
OCOC6H5 H en para); 8, ~ 9 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ottho) E~ opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépaAe le benzoyloxy-2i dihydroxy-lr3,10~ 1, ,(1H~ L:~lu~r)-7~,13a époxy-5r'3,20 20 I~,~lu~AA~ y-4Gi oxo-9 t,Axène-ll dont les . A A ~ sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,57 et 0,69 (2 mts, 6H
chac1An: CH2 de l'éthyle); 0,94 et 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chaclAn: CH3 de l'éthyle);
1,09 (s, 3H: CH3); 1,17 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, lH: OH en 1); 1,75 (s, 3H: CH3);
1,93 et 2,49 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,03 (s, 3H: CH3); 2,09 et 2,18 (2 dd, J
= 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 3,57 (s, 3H: OCH3); 3,88 (d, J = 7 Hz, lH:
H en 3); 4,16 et 4,40 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,20 et 4,36 (2 d, J= 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,28 (s large, lH: OH en 10); 4,42 (mt, lH: H en 7);4,97(t,J=9Hz,lH:Henl3);5,01(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);5,17(s Iarge,lH:HenlO) ;5,62(d,J=7Hz,lH:Hen2) ;7,47(t,J=7,5Hz,2H:
OCOC6H5 H en méta); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,18 (d, J =
7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).

21 9aG~7 w095/33739 P.

En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le ' ' ' ya~ w~y)-4c~1013 carbonate-113,2 1,L,(~ ;lylv~y)-713,13a epoxy-5~,20 oxo-9 taxène-ll dont les ~ sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de l'éthyle); 0,92 et 1,01 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de l'éthyle);
1,19 (s, 3H: CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,75 (s, 3H: CH3); 1,91 et 2,63 (2 mts, IHchacun: CH2 en 6); 2,08 et 2,41 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,12 (s, 3H: CH3); 3,44 (d, J = ~,5 Hz, lH: H en 3); 3,46 et 3,50 (2 s, 3H chacun:
OCH3); 4,06 et 4,14 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,16 ~s, 2H:
OCOCH2O~; 4,46 (dd, J = 10 et 7 Hz, lH: H en 7); 4,50 et 4,66 (2 d, J = 9 Hz, lHchacun: CH2 en 20); 4,51 (d, J = 6,5 Hz, lH: H en 2); 4,99 (mt, lH: H en 13):
5,00 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 6,51 (s, lH: H en 10).
F.XF.MPI.F 5 En opérant comme darls l'exemple 1, on prépare le tert-l,~.tv .y.,a,l,v.. yl~ ,no-3 hydroxy-2 phényl-3 ~ (2R,3S) de l~.~v~lu~.y-2 ~ ,lv~lvlJallvyloxy~
époxy-5~,20 hydroxy-l~ v~l~.v~y-10l3 oxo-9 ta~adiène-6,11 yle-13 dont les ~ . sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDC13; o en ppm): de 0,80 à 1,40 (mt, 4H:
CH2CH2 du ~.lv~v~ ,); 1,16 (s, 3H: CH3); 1,26 (s, 3H: CH~); 1,37 (s, 9H:
C(CH3)3); 1,73 (s, lH: OH en 1); 1,80 (mt, lH: CH du ~:y~ lvlJyle); 1,75 (s, 3H
: CH3); 1,87 (s, 3H: CH3); 2,36 et 2,48 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en14);3,29(d,J=4Hz,lH:OHen2');3,52(s,3H:OCH3);3.98(d,J=7Hz,lH:
H en 3) . 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,28 et 4,40 (2 d, J =
9Hz,lHchacun:CH2en20);4,66(mt,1H:Hen2');5,02(d,J=6Hz,lH:Hen 5); 5,22 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 3'); 5,30 (d, J = 10 Hz, lH: CONH); 5,84 (d,J=7Hz,lH:Hen2);5,86(d,J=lOHz,lH:Hen71;6,02(dd,J=lOet6Hz, lH:Hen6);6,13(tlarge,J=9Hz,lH:Henl3);6,31(s,1H-~enlO);de7,25 à 7,40 (mt, 5H: H ~,. . en 3'); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H~ H enpara); 8,09 (d, J- 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à celles decrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-' y~bv~ 3 hydroxy-2 phényl-3 ~",. (2R,3S) de benzoyloxy-2 ~,~lvp,. . ~1u~.y4 époxy-5~,20 hydroxy-l~ méthu~a~tu~y-lO~

21 9~7 wos~/3373s r~"

oxo-9 i " ' ' ' y Iv~r-7~ taxène-l 1 yle- 13 dont les ~.h ,.. I ~ ;il ;.l -~ sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; o en ppm): de 0,85 à 1,40 (mt, 4H:
CH2CH2 du ~yl,lulJlu~l~,); 1,22 (s, 3H: CH3); 1,24(s, 3H: CH3); 1,39 (s, 9H:
C(CH3)3); 1,70 (s, lH: I~H en 1); 1,83 (mt, lH: CH du ~,r11u~v~yle); 1,88 (s, 3H:
CH3); 2,05 (s, 3H: CH3); 2,23 et 2,84 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,34 et 2,42(2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1]~ chacun: CH2 en 14); 3,35 (d, J = 5,5 Hz, lH: OH en 2');
3,52(s,3H:OCH3);3,96(d,J=7Hz,lH:Hen3);4,16et4,25(2d,J=16Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,17 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,72 (mt, lH: H en 2'); 4,81 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5); 5,28 (d large, J = 10 Hz, lH:Hen3');5,36(d,J=lOHz,lH:CONH);5,48(dd,J=10,5et7Hz,lH:Hen 7); 5,72 (d, J = 7 Hz, lE~: H en 2); 6,11 (mt, lH: H en 13); 6,71 (s, lH: H en 10);
de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H ~u, , en 3'); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H
en méta); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,08 (d, J= 7,5 Hz, 2H:
OCOC6H5 H en or~o).
E'~n opérant dans des conditions analogues a celles décrites dans l'exemple 2, on prepa~e le tert-~u~v~y~ul)vllyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 ( "' 1,3 ~,all)v~y' -5 (2R,4S,5R) de ~cenzvyloxy-2a ~,1ul!.u~,a..vylu,.y4a époxy-5~,20 hydroxy-l~ u~ya~ y-1013 oxo-9 I~inuv~ r ylu~.y-713 taxène-ll yle-13 dont les .: I sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3: iS en ppm): de 0,50 à 1,50 (mt, 5H: CH
et CH2 du ;y~.lu~lvlJyl~); 1,04 (s, 9H: C(CH3)3); 1,17 (s, 3H: CH3); 1,19 (s, 3H:
CH3); 1,65 (s, lH: OH en 1); 1,72 (s, 3H: CH3); 1,84 (s, 3H: CH3); 2,14 et 2,32 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1~1 chacun: CH2 en 14); 2,16 et 2,79 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 3,52 (s, 3H: OC;'~3); 3,82 (s, 3H: ArOCH3); 3,86 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3);
4,11 et 4,24 (2 d, J = 9 E~z, lH chacun: CH2 en 20); 4,15 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, lH
chacun: OCOCH2O); 4,60 (d, J = 4,5 Hz, lH: H en 2'); 4,74 (d large, J = 10 Hz, lH
:Hen5);5,44(dd,J=10,5et8Hz,lH:Hen7);5,50(mt,1H:Hen3');5,67(d, J=7Hz,lH:Hen2);~,88(mt,1H:Henl3);6,41(mf,1H:Hen5');6,61(s,1H
: H en 10); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H al~ - l en ortho du OCH3); 7,38 (d, J =
8,5 Hz, 2H: H ~u. i en méta du OCH3); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H
a~J en 3'); 7,4~ (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H erl para); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en ortho).

WO 95/33739 ~ ~ 7 PCT/FR95/00738 En opérant dans des conditions analogue~3 à celles décrites dans l'exemple 2, onprépare le benzoyloxy-2a eJ~lup~upa~uylv~y4a dihydroxy-113,13a époxy-513,20 .~,t}~u~tu~y-10l3 oxo-9 i ~ '' '' ylu~y-713 taxène-lldont les ~' ~ 1 sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDC13; t~ e de 333K, ~ en ppm): de 0,90 à 1,40 (mt, 4H: CH2CH2 du ~,IU~)IU~Ie); 1,10 (s, 3H: CH3); 1,22 (s, 3H:
CH3); 1,61 (s, lH: OH en l); de 1,70 à 1,85 (mt, 2H: CH du ~IU~U~ et OH
en 13); 1,90 (s, 3H: CH3); 2,22 et 2,86 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,26 (s, 3H:
CH3); 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 3,52 (s, 3H: OCH3); 4,05 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,84 (mt, lH: H en 13); 4,85 (d large, J = 10 Hz,lH:Hen5);5,54(dd,J=llet8Hz,lH:He~17);5,72(d,J=7Hz,lH:H
en 2); 6,73 (s, lH: H en 10); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H, H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho) En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2a e~,lu~u~l ylu~y-4a dihydroxy-1~,13a époxy-5~,20 ,Glu~llcé~v~y-10~ oxo-9 I.inuul~ 'fJ,.~lu~y 7~ taxène-ll dont les ". ~ sont les suivarltes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3; i . ~.a~ule de 333K, o en ppm): de 0,90 à 1,40 (mt, 4H: CH2CH2 du ~ lul~ylt;); 1,10 (s, 3H: CH3); 1,22 (s, 3H:
CH3); 1,61 (s, lH: OH en l); de 1,70 à 1,85 (mt, 2H: CH du ~lupl~r~e et OH
en 13); 1,90 (s, 3H: CH3); 2,22 et 2,86 (2 mts, lH chacun: CH2 en 6); 2,26 (s, 3H:
CH3); 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 3,52 (s, 3H: OCH3); 4,05 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, lH chacun: OCOCH2O); 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,84 (mt, lH: H en 13); 4,85 (d large, J = 10 Hz,lH:Hen5);5,54(dd,J=llet8Hz,lH:Hen7);5,72(d,J=7Hz,lH:H
en 2); 6,73 (s, lH: H en 10); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6Hs H en para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho) En o=pérarlt dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2a ~,y~lupll I .ylu~y4a b;i~(hié~ ' 'ylu~)-7~ 3a épox~-5~,20 hydroxy-l~ ...;GI~.A~é~u~y-10l3 oxo-9 taxène-ll dont les .~ , sont les suivantes:

~ W09S133739 2 1 906~7 r~llr~

- spectre de R.M.N. IHI (400 MHz; CDCI3: ô en ppm): 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H
chacurl: CH2 de l'éthyle~l; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H: CH2CHz du ~,1~l u~yld); 0,94 et 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9~1 chacun: CH3 de l'éthyle); 1,14 (s, 3H: CH3); 1,20 (s, 3H:
CH3); 1,64 (s, lH: ~OH en 1); 1,71 (s, 3H: CH3); 1,73 (mt, lH: CH du ~,lu~u~l~,); 1,87 et 2,50 (L~;~. ' dd ~arge et mt, J = 14 et 11 Hz, lH
chacun: CH2 en 6); 2,11 et 2,29 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14); 2,15 (s,3H:CH3);3,53(s,3H:OCH3);3,86(d,J=7Hz,lH:Hen3);4,14et4,26(2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O);
4,52(dd,J=llet7Hz,lH:Hen7);4,84(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);4,95(t large,J=9Hz,lH:Henl3);5,65(d,J=7Hz,lH:Hen2);6,56(s,1H:Hen 10); 7,50 (t, J = 7,5 l~z, 2H: OCOC6Hs H en méta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, lH:
OCOC6H5 H en para); 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho) .
En operant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, ûn prépare le benzoylûxy-2a ~ilù~lvl~cllvylv~y-4a dihydroxy-113,1013 I~;~(hit alyb;lyloxy)-713~13a époxy-5~,20 ûxo-9 taxène-ll dont 1.~ sont les suivantes:
- spectre de R~M.N. lH (400 MHz; CDCI3 i o en ppm): 0,58 et 0,68 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de l'éthyle); de 0,90 à 1,35 (mt, 4H: CH2CH2 du ~,lu~lv~yl~); 0,94 et 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H[ chacun: CH3 de réthyle); 1,12 (s, 3H: CH3); 1,22 (s, 3H:
CH3); 1,59 (s, lH: OH en 1); 1,67 (mt, lH: CH du ~iy~ilu~u~Jyl~); 1,73 (s, 3H:
CH3); 1,90 et 2,44 (2 r~ts, lH chacun: CH2 en 61; 2,06 (s, 3H: CH3); 2,10 et 2,25 (2dd,J=16et9Hz,l~lchacun:CH2enl4);3,91(d,J=7Hz,lH:Hen3);4,16 et 4,26 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,28 (d, J = 1,5 Hz, lH: OH en en10); 4,42 (dd, J = 11 et 6 Hz, lH: H en 7); 4,84 (d large, J = 10 Hz, lH: H en 5);
5,00k,J=9Hz,lH:Henl3);5,16(d,J=1,5Hz,lH:Henl0);5,62(d,J=7 Hz, lH: H en 2); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en méta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, lH: OCOC6H5 H en para); 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H en ortho).
Le carbonate-1~,2a ~ lu~ Iv~y-4a bi~ a~l~bilylu~y)-7~,13a époxy-5~,20 ll~ u~y~ tuA~y-10~3 oxo-9 taxène-ll peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 100 mg de carbonate-1~,2a 1,L,(~;.,a~ybilyloxy)-713,13a époxy-513,20 hydroxy~ ~ lu~ u~y-lO~ ûxû-9 taxène-ll dans 7 cm3 de t;hal,~vr~ ule, on ajoute, gûutte à goutte, 345 ~I d'une solution lM de hw~ a.y ' ' de lithium dans l'hexane, à une i . ~ voisine de -30~C~ Le mélange réactionnel est 3gité pendant 15 minutes à cette L~ . ' ,ii puis on ajoute, gûutte à goutte, 39 1ll de chlûrure de c:y~,lv~Jlul,~ulvyl~. Le mélange réactionnel est 2 1 ~3657 WO 95133739 ~ /rh., r~

agité pendant 30 minutes à une te,~y~ lLl~lc voisine de 0C puis hydrolysé par addition de 1 cm3 d'une solution saturée de chlorure f"_ et 50 cm3 de ~ ' . La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de scdium puis séchée sur sulfate de filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C On obtient 120 mg d'un produit que ron purifie par ~ sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus d~ns une colcnne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-c,~. ' (20-80 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et ~ ;~,. à sec sous pression rcduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 31 mg de carbonate-1~,2a ~,ycluyl~ 1 "~lu~y4a bia(L~ ylailyloxy)-7~,13 époxy-513,20 ~l~cLl~u~y~y-10 oxo-9 taxène-11 sous forme d'ume meringue blanche dont les ~.,.. I~.;~l;.1..
physiques sont les suivantes:
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz; CDCI3: ~ en ppm): 0.60 et 0,66 (2 mts, 6H
chacun: CH2 de l'éthyle); de 0,90 à 1,35 (mt, 4H: CH2CH2 du ~;ycluyl~)yyle); 0,92 et 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun: CH3 de l'éthyle) ;1,19 (s, 3H: CH3); 1,29 (s, 3H:
CH3); 1,60 (s, lH: OH en 1); 1,62 (mt, lH: CH du ~ h)yluyyl~); 1,73 (s, 3H:
CH3); 1,88 et 2,57 (l~y~li~ ,.lt dd large et mt, J = 15 et 10 Hz, lH chacun: CH2en 6); 2,15 (s, 3H: CH3); 2,19 et 2,37 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH chacun: CH2 en 14) ; 3,48 (d, J = 7 Hz, lH: H en 3); 3,51 (s, 3H: OCH3); 4,16 (s, 2H: OCOCH2O);
4,44 (mt, lH: H en 7); 4,45 et 4,54 (2 d, J = 9 Hz, lH chacun: CH2 en 20); 4,49 (d, J=7Hz,lH:Hen2);4,85(dlarge,J=lOHz,lH:Hen5);5,02(tlarge,J=9 Hz,lH:Henl3) ;6,52(s,1H:HenlO).
Les nouveaux produits de fcrmule genérale (I) dlms laquelle Z représente un radical de formule générale ~I) r ' ' une activite ir,hibitrice ~i" ' vc de la y~ulircldtivl~ cerulaire anormale et posscdent des propriétés L~l6l r permettant le traitement de malddes ayant des conditions I ~ " L, i associées à
une ylulirél~Liull cerlulaire anormale. Les conditions y- 1~ g~ incluent la y ulir~.~liul~ cerlulaire anormale de cerules malignes ou non malignes de divers30 tissus eVou organes, ~:Uyl~ t, de manière non limitative, les tissus . ~, osseux ou conjoncLifs, la peau, le cerv-eau~ les poumons, les organes sexuels, les systèmes ly~ L~Ill~ ou rénaux, les cerlules mammaires ou sang~unes, le foie, rappareil digestif, le pancréas et les glandes thyroides ou adrénales. Ces conditions ' ", peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cervêau~ de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des -~ W09S/33739 21 9 ~ GS 7 r~rh~ o testicules, le sarcome de Kaposi, le ~ , le .' ..;.-. . 11------~, le rl~llubla~tu.~1~, la tume~lr de Wilms, la maladie de Hodgkin, les ' les myélomes multiples, le~i leucémies l~ Lallds ~,;1l~ ' ~ , les Iymphomes g ~ ~ aigus ou i' . Les nouveaux produits selon l'invention sont 5 ~ -` utiles pour le traitement du cancer de l'ovaii~e. Les produits selon l'invention peuvent être u~lisés pour prévenir ou retarder !'appai~ition ou la - des conditions I ' ' ~,, ou pour ti~aiter ces conditions . . "
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon 10 différentes formes adaptées à la voie d' ' choisie qui, de préférence, est la voie pal~ ' '- L'~ par voie parentérale comprend les administra-tions ulila.. u.h~ ou sous-cutanée. Plus particu-lièrement préférée est 1' ' ~ Ulil~ll' X ' '- OU ' ' v.,iaC'U~.
La présente invention comprend également les ~;""'l~'`'~;" ' IJIIallllacel~
15 tiques qui, au moins un produit de formule générale (I) en une quantité
suffisante adaptée à l'emploi en ll~ I . humaine ou vétérinaire. Les compo-sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ouplusieurs ayuvants, supports ou excipients I ' , A. ~ flJ~ Les supports cu.... ' incluent les diluants, les milieux aqueux st~riles et divers 20 solvants non toxiques. De préférence les ~ u~ se préæntent sous forme de soluticns ou de , aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents . ' des colorants, des ~ vaLr:~ ou des Ct~hil Le choix des adj~vants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier 1' ' et les 25 bonnes pratiques ~La~
Pour l'r ~ - ' 'e, on utiliæ des solutions ou des sus~en-sions stériles aqueuæs o~ non aqueuses. Pour la pl~alaLull de solutions ou de non aqueuæs peuvent être utilisés des lluiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l~uile cle æsame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques 30 injectahles tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuæs peuvent être constituées d'une solution d'un æl I ' l acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses l.:UII~- ' pour 1'. ' v~ dans Ia mesure où le pH est ~;ull~abl~ L ajusté et où llis~ nirit~ est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La wo gsr33739 2 1 ~ () 6 5 7 . ~1/r~5 ~

.7~cl61l.7aLiull peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la.
Il est bien erltendu que tous les prcduits entrant dans les ~ - selon rinvention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisees.
Les ~ ;- n pewvent contenir au moins 0,01% de produit thérapeuti-quement actif. La quantité de produit actif dans une ~ n est telle qu'une posologie ot~nvenable puisse être prescrite. De préférence, les ~.~ IY.~ . sont préparées de terle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg envir~de produit actif pour l'; ' par voie parentérale.
Le traitement i~.,.dr~ f peut être effectué I avec d'autres traitements Lllcl, . incluant de.. ".r,~ , des anti-corps - ' des thérapies v . ou des .,- ~ h .,~ . ou des -r- ' des réponses hif~l~q.. ~c Les, ' ~ des réponses incluent, de manière non limitative, les IYII~ )IdIICD et les cytokines telles que les ' ' 15 les interférons la, 13 ou o) et le TNF. D'autres agents ' ' , , utiles dans le traitement des désordres dus à la ~ c-clhu~l anormale des cerlules incluent, de maniere non limitative, les agents arl~ylants tels que les moutardes à razotecomme la ' '~ . a, le ~ h~ , Ie melphalan et le :' ' ' l des sulfonates d'allcyle comme le busulfan, les . i... .,w comme la, a, la 20 lomustine, la sémustine et la Dhc~J~u~il.~, les triazènes comme la ~- ' . Ies ,,..1:...-1~1.~1.1 ~ comme les analogues de racide folique tel que le ....,LIIuh~ . Ies andlogues de pyrinudine cor~me le '' . ' et la cytardbine, des analogues de purines comme la l..~.Cd~J~u~)l et la i' ~`v . des produits naturels tels que les alcaloides de vinca comme la vinblastine, la vincris~ne et la vendésine, des5 cl,i~lu~,:..yllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des ~ comme la , la ~' , ' la ~ ' Id ~ . Ia ~L~u~.r. - et Id .~. des enzymes comme la L-r~F~-a,_- des agents divers comme les complexes de ~ du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que r~ ,~u.~, les dérivés de Ill;;~ a~ulc comme la l~ . Ies 30 DU~>p~ 7 ~ u1~ ïq comme le mitotane et r V ~f y..uide, les hormones et les A ~ comme les ~ll~nc~u. i u.des comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'l~u~ u~ u~le, I'acétate de ' U.~ et l'acétate de megestrol, les vw.lU~,~I~., comme le diéthylstilhestrol et rcll~ ylc..~a liol, les à~iO~hu~ comme le ~7~nf~ifPn~. Ies35 androgènes comme le propionate de ~w~UDA~II et la iluu~

~ W09S133139 2 1 90657 l l/rl ~ /J~

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les métnodes selon l'invention sont oelles qui permettent un traitement ~u~ ti~ue ou un maximum de réponse r ' . Les doses varient selon la forme d~ d,.~ ~ le produit particu-lier sélectionné et les ~ . propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont i' . 1 efficaoes pour le traitement des désordres dus à une ~,.u. f~ iun oellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être adrninis~trés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet ;' I . désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses l~,ldti~ fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faiWes ou nulles. ~' ' t, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront ' jusqu'à l'obtention d'un effet optimurn. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoirls ~ ;iolo~iquc~ du malade considéré n est aussi possible que pour certains malades il soit néeessaire de n'utiliser qu'une a deux ' ju . ~
Chez l'homme, les doses sont ~ -' comprises entre 0,01 et 200 mglkg. Par voie; ~ lr les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg~cg et, de préférenoe entre 0,5 et 50 mg~cg et, encore plus ~ if;~
entre 1 et 10 mg/lcg. Par voie iUlilLI~ ,I~, Ies doses sont ~n~ m-~nt comprises entre 0,1 et 50 mg~g et, de préférence entre 0,1 et 5 mg~cg et, encore plus spécifi-quement entre 1 et 2 mg/lcg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'hll...~ le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité
du traitement.
L'exemple suivant illustre une ~ selon l'invention.
F.XFMPL~
On dissout 40 rng du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 .1'~ 'i ' EL
620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La ~ est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc-tion dans du soluté ~ .r ologi~
.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale:
(I) dans laquelle:
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
(II) dans laquelle:
R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomesd'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou unradical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle, contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino. morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles,alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocyle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, .alpha.- ou .beta.-naphtyle et hétérocyclycles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicauxphényles ou .alpha.- ou .beta.-naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.

2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à
4 atomes de carbone, Rb représente un atome d'hydrogène et Z représente un atomed'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, ou un radical thiényle-2 ou -3, furyle-2 ou 3 et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle.

3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, ou un radical méthoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone.

4 - Procéde de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on traite en milieu basique un produit de formule générale:

(III) dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radicale hydroxy protégé et Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplaceéventuellement le groupement protecteur porté par Ra par un atome d'hydrogène.

5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique basique seul ou en mélange à une température comprise entre 30 et 80°C.

6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant organique basique est choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles et la quinoléine.

7 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit par voie électrolytique un produit selon la revendication 1 pour lequel Ra représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy.

8 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendications 1 pour lequel Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène.

9 - Nouveaux taxoïdes de formule générale:

dans laquelle R4 et R5 sont définis come dans l'une des revendications 1 à 3, Rareprésente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène.

10 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide trifluuorométhanesulfonique sur un taxoïde de formule générale:

dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou hydroxy protégé, Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplace éventuellement Ra, lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy.

11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.