CA2247175C

CA2247175C - Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: CA2247175C
Application number: CA002247175A
Authority: CA
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2006-06-13
Anticipated expiration: 2017-02-27
Also published as: CA2247175A1

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels: X représente un radical CH2 ou SO2 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)n,-(CH=CH)n(CH2)o, avec m + n + o .ltoreq. 8, n = 0 ou 1, Ar représente un radical aryle, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction carbamate. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antibiotiques.

Description

Nouveaux,~érivës de l'êrythromycine, leur procéda d~
prég,ar~ n et leur application comme médicaments.
La présente inventïon concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur applica-tion comme médicaments.
L~invention telle que décrite de façon large ci-après a pour objet les composés de formule (I):

X Y - Ar N ' i0 ~~~~''pll "",~~~~,~iiiiit~~~111111110 I11~,~~,,. .....
(I) 0 _.0W 0 N~

dans lesquels .
X représente un radical CH2 ou S02 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)o, avec m + n + o s 8, n = 0 ou 1, Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction O
carbamate -~~-NHR° dans le e1 R'~ re résente un radical P
alkyle renfermant jusqu'â 8 atomes de carbone ou un radical aryle, éventuellement substitué,

2 Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléfique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les acides stéariqeu, éthylsuccinique ou laurylsulfonique.
Dans la description générale qui suit le radical aryle peut être un radical phényle ou naphtyle.
Dans les revendications annexëes, le radical aryle est toutefois exclusivement un radical hêtérocyclique substitué
ou non choisi parmi les radicaux thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxaxolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isopyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, indolyle benzofurannyle, benzothiazyle et quinoléinyle.
Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans Ie groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux N02, les radicaux CSN, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, ~-alkyle, 0-alkényle ou 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogëne, le radical Ra , Ra et Rb identiques ou différents, représentant Rb un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à
12 atomes de carbone, le radical _C_R~, R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à
12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle

3 à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus.
Comme hétérocyle préféré, on peut citer entre autres:
/'W N
N' N ~~~
N
/ ~ N N
N N
N
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N
N
N ~N \ N I
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2 0 I I ~;~~ N ~ s /
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\NJ ~N N ' O
CI
N ~ N ~, N
H C ~N / ~~N CI H3C' -N

WO 97/31929 PCTlFR97/00351 et les radicaux hétérocycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411, 596802, 676409 et 680967. Ces radicaux hétérocycliques préférés pouvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels.
5 L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome ' d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels X représente un radical C~i2, ceux dans lesquels Y représente un radical (CH2)3, (CH2)4 ou 20 (CH2) 5.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I), dans lesquels Ar repré-sente un radical aryle hétérocyclique, comme par exemple ceux dans lesquels Ar représente un radical 4-quinoléinyle éven-tuellement mono ou polysubstitué sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quinoléine, et tout particulièrement les compo-sés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical

4-quinoléinyle non substitué, ou encore par exemple les composés de formule (I), dans lesquels Ar reprêsente un radical .
-N~ N
N
éventuellement substitué.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer naturellement les produits dont la prêparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale.
Les produits de formule générale (I) possèdent une três bonne activité antibiotique sur les bactéries grain ~ telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies WO 97!31929 PCT/FR97/003~1 malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grïppales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatines les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.
Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzas, Rickettsies, Mycoplasmes pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou à des germes du genre Mycobactérium.
La présente invention a donc également pour objet, â
titre de médicaments et, notamment de mêdicaments antibiati-ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet, â titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits des exemples i ou 2 et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des mêdicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrêes gar voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica-tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde-cine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granul,ês, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparêes selon les méthodes usuelles. Le , ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employês dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le WO 97131929 PCT/FR9?/00353 lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffinïques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitêe, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 500 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1 ou de l'exemple 2.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-ration, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) O
X-Y -Ar 01w ~N ~ ~ O -~III'I~
.mnn nIIII111111f1~~~~IIO
~~III,,~ .....
O
O ..,1110 O (II) N~
i~~...
~~ OH
dans lequel X, Y et Ar sont définis comme ci-dessus, à
l'action d'un agent de clivage du cladinose pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant .

WO 97!31929 PCT/FR97/00351 O
j X -Y-Ar O N ~ O- , p!~''~..~ ..~'''itll O Ilh~,," ..........~~~m,omnnullIIO
O
.,, ( IA) O ~ ~~~IIOH
O
N~
OH
dans lequel X, Y et Ar conservent leur signification précé-dente que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'esté-rification ou à l'action d'un agent susceptible d'introduire le radical carbamate.
Dans un mode de réalisation préféré le clivage du cladi-nose en 3 est réalisé au moyen d°un acide.
Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ, sont des produits qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 076093 dé-posée le 6 décembre 1995 par la Société ROUSSEL UCLAF.
Les produits de formule (II) peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III) WO 97131929 PC?'lP'it97/0035i O
¿ I
o-N O I

........."""~ii~i~~~11111i11111111[~O
::Ilyn (III) o ~~""l0 0 N\
O~
O _ _ OAc O-dans laquelle Bn représente un radical benzyloxycarbonyle et Ac un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, â
l'action d'un composé de formule (IV) .
R3 ~2 ( IV ) dans laquelle R3 représente le radical X-Y-Ar, X, Y et Ar étant définis comme précédemment pour obtenir le composé de formule (V) .

O
~~~illll O ~R3 O-

5 N i I IIP'''\ t ! """' I II
Ili~,,,.. O Ihy~, .......
O ""~~~~~~~nmnnuull0 O ~.~~~~~II O O ( V ) 10 , N~
O _ Bn0 p _ que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction ester en 2' pour obtenir le composé 2'-OH corres pondant, puis soumet si désiré le composé ainsi obtenu à
l'action d'un agent de réduction pour effectuer le clïvage du groupement benzyloxy carbonyle en 4" et obtenir le produit de formule (II) .
Les composés de formule (III) utilisés comme produits de départ sont des produits connus décrits dans le brevet européen 0 248 279.
Les amines de formule (IV) sont connus d'une façon générale et peuvent être préparés selon les procédés décrits dans J. Med. Chem. (1982) vol. 25, p. 947 et suivantes ou encore Tetrahedron Letters vol. 32 n° 14, p. 1699, 1702 (1991) .
Le clivage de l'acétate en 2' est réalisé â l'aide du méthanol.
Le clivage du groupe benzyloxycarbonyle en 4" est réa- , lisé par rëduction, par exemple au moyen de l'hydrogêne en présence d'un catalyseur au palladium.
La salification est réalisée au moyen d'acide selon les WO 97!3I929 PCTlFR97/00351 procédés classiques.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
EXEMPLE 1. . 11,12-didoxy-3-de((2,6-didoxy-3-C-mthyl-3-O-mthyl-alpha-L-ribohexopyraaosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-mthy-12,11-(oxycarboayl(2-(3-(4-quiaoliayl)propyl)hydrazoao))-rythromyciae On ajoute 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'thanol (22,6 g/1) dans une solution renfermant 250 mg de 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl(2-{3-{4-qui-nolinyl) propyl) hydrazono} rythromycine. On agite le mlange ractionnel la temprature ambiante pendant une heure. On verse dans l'eau, extrait l'actate d'thyle, reprend la phase aqueuse, amne en milieu basique, extrat l'actate d'thyle, sche, filtre, vapore sec. On obtient ainsi 271 mg d'un produit que l'on dissout dans l'actate d'thyle, on ajoute ensuite de l'ther sulfurique jusqu' ce que le produt cristallise. On lave l'ther sulfurique, ' obtient 169 mg que l'on recristallise. On obtient aprs schage 80C, 120 mg de produit fondant 166C.

Le produit 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbo-nyl ( 2 - ( 3 - ( 4'-quinolinyl ) propyl ) hydrazono ) rythromycine a t prpar comme suit .

STADE A : Prparation de 11,12-didoxy 6-O-mthyl 12,11-(oxy-carbonyl (2-hydrazono)) rythromycine (produit P) a) Condensation On plonge dans un bain 80C durant 10 mn, un mlange de 3 g de 2'-actate 12-(1H-imidazole--carboxylate 4"-(ph-nylmthylcarbonate) de 10,11-didhydro 11-doxy 6-O-mthyl rythromycine, 3 ml d'hydrate d'hydrazine, 30 ml d'actoni-trile et 492 mg de carbonate de csium. On concentre sec, reprend au chlorure de mthylne, lave l'eau, sche, filtre et amne sec.

b) Dsactylation On dissout 3 g du produit obtenu dans 30 ml de mthanol et agite la temprature ambiante pendant 15 heures et concentre sec. On obtient 2,7 g de produit dsactyl.

c} H3rdrognolyse WO 97/31929 PCTlFR97/00351 On dissout le produit obtenu au stade b) dans 100 ml de méthanol. On hydrogénolyse en présence de 600 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On filtre, rince au méthanol et au chlorure de méthylène puis concentre â sec le filtrat. On obtient 2,52 g d'un produit que 1°on purifie en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (80-10-10). On obtient 941,8 mg d'un produit que l'on chromatogra-phie à nouveau en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (80-10-10). On obtient ainsi 761 mg de

6-O-méthyl-12,11-(oxycarbonyl) (2-hydrazono)) érythromycine.
Microanalyse Calculé Trouvé
C % 59,45 58,8 H % 8,83 8,5 N % 533 5~2 Bgectre de masse 788+ _ MH+
810+ ~ MLVa+
~'f,~E B . 11,12-didëoxy 6-O-méthyl 12,11-{oxycarbonyl-(2-{3-(4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine On agite 15 heures à la température ambiante un mélange de 230 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, 5 ml de méthanol, 0,3 g de quinoléine 4-propanal, 0,055 ml d'acide acëtique. On ajoute 0,065 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore le méthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, lave â l'aide d'une solution de soude puis à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 220 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5). On obtient 80 mg du produit recherché.
Microanalyse Calculé Trouvé
C % 63,99 64,1 H % g~42 8~3 N % 585 5,7 Sx~ectre de mas~P
158+ - OH en 2' 957+ - (M+H)+
979+ - (M+Na)+

WO 9?/31929 PCTlFR9710035~

EXEMPLE 2 . 11,12-didoxy-3-de((2,6-didoxy-3-C-mthyl-3-O-mthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)-butyl)imino))-rythromycine En oprant comme l'exemple 1 partir de la 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-' imidazol-1-yl)butyl)imino))-rythromycine, on a obtenu le produit recherch. F = 210C.

Le produit de dpart savoir la 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)butyl)imino))-rythromycine a t prpar selon le procd indiqu ci-dessus pour la prparation de produit de dpart de l'exemple 1.

EXEMPLE 3aE COMPOSITION PRA~'MaCEUTI UE

On a prpar des composs renfermant .

Produit de l'exemple 1 ...................... 150 mg Excipient q.s.p. ............................ 1 g Dtail de l'excipient . amidon, talc, starate de magnsium ETODE PH.ARMACOLOGI UE DES PRODUITS DE L'INVENTION

Mthode des dilutions en milieu liquide On a prpar une srie de tubes dans lesquels on rpar-tit une mme quantit de milieu nutritif strile. On distri-bue dans chaque tube des quantits croissantes du produit tudier, puis chaque tube est ensemenc avec une souche bactrienne. Aprs incubation de vingt-quatre heures l'tuve 37C, l'inhibition de la croissance est apprcie par transillumination, ce qui permet de dterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimes en microgrammes/cm3.

Les rsultats suivants ont t obtenus .

WO 97!31929 PCT/FR,97/00351 Souches bactriennes GRAM+

Produits Ex. 1 Ex. 2 Staphylococcus aureus O11UC4 0,3 -Staphylococcus aureus O11G025I

Staphylococcus epidermidis 012GO12I

Streptococcus pyogenes groupe A 0,04 0,25 o2AlUC1 Streptococcus agalactiae groupe B s 0,02 0,04 Streptococcus faecalis groupe D 0,04 0,3 Streptococcus faecium groupe D 0,04 0,3 Streptococcus sp groupe G 0,04 0,15 Streptococcus mitis 02mitCB1 0,3 0,04 Streptococcus mitis 02mitGRl6I 0,15 0,6 Streptococcus agalactiae groupe B 0,6 1,2 Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,6 1

Claims

REVENDICATIONS

1. Un composé de formule (I):

dans lesquels:
X représente un radical CH2 ou SO2 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)o, avec m + n + o <= 8, n = 0 ou 1 Ar représente un radical aryle hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les radicaux thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isopyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, indolyle, benzofurannyle, benzothiazyle et quinoléinyle, ce radical étant éventuellement substitué, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction carbamate dans lequel R" représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle, éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène ou un alcanoyl inférieur, ainsi que ses sels d'addition avec les acides.

2. Le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, dans lequel Z représente un atome d'hydrogène.

3. Le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 ou 2, dans lequel W représente un atome d'hydrogène.

4. Le composé de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel X représente un radical CH2.

5. Le composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Y représente un radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2)5.

6. Le composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel Ar représente un radical 4-quinoléinyle éventuellement mono ou polysubstitué sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quinoléine.

7. Le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 6, dans lequel Ar représente un radical 4-quinoléinyle non substitué.

8. Le composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel Ar représente un radical:
éventuellement substitué.

9. Le composé dont la formule est:
11,12-didéoxy-3-de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-méthyl-12,11-(oxycar-bonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)butyl)-imino))-érythromycine.

20. Le composé dont la formule est:
11,12-didéoxy-3-de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-méthyl-12,11-(oxycar-bonyl(2-(3-(4-quinoléinyl)propyl)hydrazono)) érythromycine.

11. Usage d'un composé de formule (I) tel que défini à
l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables dans un médicament à usage antibiotique.

12. Usage d'un composé tel que défini à la revendication 9 ou 10 ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables dans un médicament à
usage antibiotique.

13. Une composition pharmaceutique renfermant comme principe actif au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 ou 10, ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
dans lequel X, Y et Ar sont définis comme dans la revendica-tion 1, à l'action d'un agent de clivage du cladinose pour obtenir le composé de formule (I A) correspondant :

dans lequel X, Y et Ar conservent leur signification précé-dente que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'esté-rification ou à l'action d'un agent susceptible d'introduire le radical carbamate.