CA2304397A1 - Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

Info

Publication number
CA2304397A1
CA2304397A1 CA002304397A CA2304397A CA2304397A1 CA 2304397 A1 CA2304397 A1 CA 2304397A1 CA 002304397 A CA002304397 A CA 002304397A CA 2304397 A CA2304397 A CA 2304397A CA 2304397 A1 CA2304397 A1 CA 2304397A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
acid
chloro
dimethoxyphenyl
cyclohexylethyl
ylcarbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA002304397A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Brodin
Robert Boigegrain
Eric Bignon
Jean-Charles Molimard
Dominique Olliero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9711718A external-priority patent/FR2768737B1/fr
Priority claimed from FR9805106A external-priority patent/FR2777887B3/fr
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CA2304397A1 publication Critical patent/CA2304397A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de thiazole agonistes de la cholécystokinine (CCK) de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement phényle substitué, R2 un groupement choisi parmi CH2R7, (CH2)2-R7, S-CH2-R7, CH2-S-R7, (C5-C8)alkyle avec R7 représentant un groupement (C5-C7)cycloalkyle et R3 un groupement (A) ou (B) avec R8 représentant un groupe (CH2)nR15 ou (C) et R15 représentant COOH ou COO(C1-C4)alkyle. Elle concerne en outre un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations pour la préparation de médicaments.

Description

"Dérivés de Carboxamidothiazoles, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant".
presente invention a pour o )et des denvës de t azole agonistes de la cholécystokinine (ÇCK) et plus particulièrement agonistes des récepteurs de type A de la cholécystokinine (CCK-A), leur procédé de préparation et les médicaments les contenant.
` La CCK est un peptide qui, en réponse à une ingestion d'aliment, est sécrété
au niveau périphérique et participe à la régulation de nombreux processus digestifs (Crawley JN. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735).
La CCK a été identifiée également dans le cerveau, et pourrait ètre le neuropeptide le plus abondant aaissant comme neuromodulateur des fonctions cérébrales par stimulation des récepteurs de type CCK-B (Crawley J.N. et al., Peptides. 1994, 15 (4), 731-735). Dans le système nerveux central, la CCK interagit avec la transmission neuronale médiée par la dopamine (Crawley J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1988, 84-90). Elle intervient également dans des mécanismes imoiiquant l'acétylcholine, le GABA (acide y-aminobutyrique), la sérotonine, les opioides. la sornatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques.
Son administration provoque des modifications physioiogiques ptose palpébrale, hypothennie, hyperglycémie, catalepsie; et des modifications comportementales hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté
d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété.
La CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs . les récepteurs CCK-A localisés principalement en périphérie, et les récepteurs CCK-B présents essentiellement dans le cortex cérébral. Les récepteurs CCK-A de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du systeme nerveux central incluant l'area postretna, le noyau du tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179 ;
Hill D.R.
et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081) , avec cependant des différences d'espèce (Hill D.R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081 , Mailleux P. et al., Neuro=sci Lett., 1990, 117, 243-247 ; Barrett R.W. et al., Mol. Phannacol., 1989, 36, 285-290 ;
Mercer J.G. et al., Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231 ; Moran T.H. et al., Trends in "0 Phatmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).
A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK-A (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésicuiaire, augmente la sécrétion biliaire et contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P.R. et al., Fed. Proc., 1986, 45, 1390 ; Pendleton R.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116).

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Le rôle de la CCK dans le signal de satiété est supporté par le fait que les concentrations plasmatiques de CCK, dépendantes de la composition des repas (fortes concentrations de protéines ou de lipides) sont, après les repas, supérieures à celles observées avant les repas (Izzo R.S. et al., Regui. Pept., 1984. 9, 21-34 ;
Pfeiffer A. et al., Eur J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62 ; Lieverse R.J., Gut, 1994, 3.5, 501). Chez les boulimiques, il y a une diminution de la sécrétion de la CCK induite par un repas, (Geraciotti T.D. Jr. et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688 ; Deviin M.J. et al., Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120) et une baisse des concentrations de CCK
dans le liquide cérébrospinal (Lydiard R.B. et al., Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101).
Dans les lymphocytes T, un compartiment cellulaire pouvant refléter les sécrétions neuronales centrales, les concentrations basales de CCK sont significativement inférieures chez les patients atteints de Bulimia nervosa (Brambilla F. et al., Psychiatry Research. 1995, 37, 51-56). Les traitements (par exemple par la L-phénylalanine, ou les inhibiteurs de trypsine) qui augmentent la sécrétion de la CCK endogène provoquent une réduction de la prise alimentaire chez plusieurs espèces dont l'homme (Hill A.J. et al., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246 ; Ballinger A.B. et al., Metabolism, 1994, 43, 735-738). De même, l'administration de CCK exogène réduit la prise de nourriture chez de nombreuses espèces dont l'homme (Crawley J.N. et al., Peptides, 1994, 15, 731-755).
L'inhibition de la prise de nourriture par la CCK est médiée par le récepteur CCK-A. En effet le devazepide, un antagoniste sélectif des récepteurs CCK-A, inhibe l'effet anorexigène de la CCK alors que les agonistes sélectifs de ces récepteurs inhibent la prise de nourriture. (Asin K.E. et al.. Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313 ; Elliott R.L. et al., J. Med.
Chem., 1994, 37, 1562-1568). De pius, les rats OLEFT, n'exprimant pas le récepteur CCK-A sont insensibles à l'effet anorexigène de la CCK (Miyasaka K. et al., 1994, 180, 143-146).
Basée sur ces évidences du rôle clé de la CCK dans le signal de satiété
périphérique, l'utiIité des agonistes et des antagonistes de la CCK comme médicaments dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité et du diabète est indiscutable. Un agoniste des récepteurs de la CCK peut aussi être utilisé en thérapeutique dans le traitement des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique (Itoh S. et al., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), de la schizophrénie, des psychoses (Crawley J.N. et al., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 et Crawley J.N., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), de la maladie de Parkinson (Bednar I. et al., Biogenic amine, 1996, 12 (4), 275-284), des dyskinésies FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) tardives (Nishikawa T et al.. Prosz Neuropsvchopharmacol. Biol. Psych., 1988.
11-, 803-812 . Kampen J V et al., Eur J Pharmacol., 1996, 298, 7- i5) et de divers troubles de la sphère Qastrointestinale (Drues of the Future, 1992, 17(3), 197-206) Des aQonistes des récepteurs CCK-A de ::: CCK sont décrits dans la littérature.
` Par exemple. certains produits ayant de telles propriétés sont décrits dans et W09010693 7, W095/28419, W096/ 1 1 70 1 ou encore W096/ 1 i 940 La plupart des asonistes des récepteurs CCK-A décrits â ce jour sont de nature peptidique. Ainsi, le FPL 14294 dérivé de la CCK-7 est un puissant agoniste des récepteurs CCK-A non sélectif vis-à-vis des récepteurs CCK-B Il possède une puissante activité inhibitrice de la prise de nourriture chez le rat et chez le chien après administration intranasale (Simmons R.D et al, Pharmacol. Biochem. Behav..
1994, -l' (3), '0 l-708 . Kaiser E.F. et al. Faseb, 1991, .i, A864). De méme. il a été montré
que le A-71623. un tétrapeptide a¾oniste sélectif des récepteurs CCK-A, est efEcace dans des modèles d'anorexie sur une période de 11 jours et entraine une réduction 1~ sisnificative de la prise de poids par rapport au contrôle. chez les ronQeurs et les singes cynomologues (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, t?. 699-704) De la mème façon, des analo¾ues structuraux du A 71623, possédant une bonne efficacité
et une sélectivité pour les récepteurs CCK-A sont dotés d'une puissante activité
anorexiséne chez le rat (Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 3:, 309-313 , Elliott R.L. et al, J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Le GW 5823 (Henke B.R. et al., J.
Med. Chem., 1996, 39, 2655-2658 , Henke B.R. et al., J Med Chem., 1997, 40, 2725) une benzodiazépine-1,5, est un agoniste des recepteurs CCK-A in vitro Cette molécule est également active par voie orale sur la contraction de la vésicule biiiaire chez la souris et sur la prise de nourriture chez le rat.
=5 Des dérivés du thiazole antagonistes de la cholécystokinine sont décrits dans le brevet européen EP-432040 et la demande de brevet européen EP-518731 La demande de brevet européen EP-518731 décrit des composés qui interasissent avec les récepteurs de la izastrine et de la cholécystokinine de formule Rm Rn S 1 -N CO -Z!
N
R
dans laquelle :
Z 1 peut notamment représenter un groupe indolvle de formule :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) (Xi)n Rz dans laquelle Xi a différentes significations et RZ peut représenter l'hydrogène ; un groupe (C 1-C4)aikyle ; un groupe carboxyalkylène éventuellement estérifié de formule Z2COOR dans laquelle Z2 représente un (C 1-C4)alkylène et R représente H, un benzyle, un (C 1-C6)alkyie ; un groupe carbamoylalkylène de formule ZiCONRIVRV
dans laquelle RIV et RV représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (Cl-C6)alkyle ou forment avec l'azote un hétérocycle saturé ; un groupe acyle de formule CORVI dans laquelle RVI représente un (C 1-C4)alkvle ou un phénvle ; un ¾roupe alcoxvcarbonvle de formule COORVII dans laquelle RV-II représente un tert-butyle ou un benzyle.
Toutefois, parmi les composés de formule 1 décrits dans cette demande, aucun ne comporte un groupement indolvle comportant simultanément des groupements Xi et Rz, différents de l'hydrogène. Les composés de fortnule 1 et leurs sels sont décrits dans EP 518 731 comme inhibant la fixation de la cholécystokinine à ses récepteurs.
Ils sont plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A et B et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants.
A titre représentatif de ces composés, on peut notamment citer, le sel de potassium de l'acide 2-[4-(2-chlorophényl)thiaz-2-ylcarbamoyi]indole-l-acétique ou SR
27897 B, connu comme un anta¾oniste puissant des récepteurs CCK-A (Eur. J. Pharmacol., 1993, 1, 13-19).
Dans la demande de brevet européen EP-611766, sont décrits des agonistes des récepteurs de la cholécystokine sur le test de l'amylase pancréatique. Ces composés répondent à la formule :

RLx S YNHCOZ3
2 D~iN d ans laquelle :
- RVIII est un radical (hétéro)aryle choisi parmi les groupes 4-chloro-2,6-diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle, 2,4,5-triméthoxyphényle, 4-méthyl-2,3,6-triméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-éthylphényle, 2,4,6-triméthoxy-chloro-phényle, 2,4,6-triméthoxy-3-pyridinyle, 2,4-diméthoxy-6-méthyl-3-pyridinvle, 6-chloro-2,4-diméthoxy-5-pyrimidinyle, 2,4,6-triméthoxy-5-pyrimidinyle, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~
5-chloro-2,4-diméthoxyphénvle. 5-chloro-2-méthoxy-4-méthvl phényle, 2.5-diméthoxy-4-méthylphényle, 4-trifluorométhyl-2,6-diméthoxy phényle. ',4-diméthoxy-5-méthylphénvle, 5-éthyl-2,4-diméthoxyphényle, 2,4-dimétoxyphénvle ;
R1S{ représente un hydro¾ène. un (C I-C4)alkvle ou un benzvie , avec la limitation que RIX est obligatoirement l'hydrogène lorsque R,~ZII est un phényle substitué
simultanément aux positions 2 et 6 ou lorsque RVIII est un radical 3-pyridinyle substitué simultanément aux positions 2 et 4 ou RVIII est un radical 5-pyrinzidinyle substitué simultanément aux positions 4 et 6;
- Z; représente un Qroupe 3-quinoléinvle ou un groupe 2-indolvie de formule R
dans laquelle R est l'hydrogène. un groupe acétyle ou un groupe CH-)COOR', R' étant l'hydroeène ou un (C I-C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle fanvlle de dérivés de thiazole particulièrement intéressants pour leur activité
agoniste des récepteurs CCK-A.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études systématiques pour caractériser:
- leur potentialité à déplacer la ["SI]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteurs CCK-A) ou de cellules 3T3 exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain ;
'-5 - leur propriété agoniste des récepteurs CCK-A à travers leur capacité à
induire in vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain.
Avantageusement, les dérivés du thiazole, selon la présente invention manifestent une capacité à se lier aux récepteurs CCK-A et à stimuler comme la CCK, la )0 mobilisation du caicium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain. Ils s'avèrent être des agonistes des récepteurs CCK-A.
Les composés de la présente invention ont en outre été étudiés in vivo, en évaluant leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris. Comme la CCK, ces composés bloquent chez la souris la vidange gastrique et se comportent donc in vivo '5 comme des agonistes des récepteurs CCK-A.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) De manière surprenante. ils s'avèrent des agonistes plus puissants que les dérivés du thiazole décrits dans.la demande de brevet EP-611766. Ces meilleures performances ont été appréciées d'une part in vitro sur la mobilisation du calcium intracellulaire, et d'autre part, in vivo, via leur administration par la voie intrapéritonéale, par leur capacité à
bloquer la vidange gastrique chez la souris.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet des composés de formule (I) :
~ S

~ ~cn R
I
dans laquelle :
- R1 représente un eroupement phényle substitué de formule :
R Me - R2 représente un groupement choisi partni :
CH2-R7, . (CH2)2'R7, S-CH2-R7, CHi-S-R7, (C5-C8)alkyle ;
- R3 représente :
i) un indol-2-yle de formule :
Rio Rg 4 ~ ~ 6 R12 .. ~ R

ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~N~
x Rs dans laquelle l'un des Xl, Xi, X3, X4 est N. les autres représentent CR14, - R4 représente l'hydrogène ou un 2roupement métho~, , - R; représente l'hydro¾ène, ou un -roupement méthyle, éthvle, isoproovle, métho?cv, éthoxv ou un haloQène ;
- R6 représente l'hydrogène, un groupement méthvle, éthyle, méthoxy ou un halogéne.
- ou Rç et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylèneâioxy ;
â la condition que les substituants R.4, R5. R6 ne soient pas simultanément l'hydrogene , - R7 représente un ¾roupement (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué
par un ou deux méthyles.
- Rg représente un groupe (CH-)nR15 ou un groupe .
-(CH2)m R15 - Rq représente l'hydroizène ou un groupement méthvle ;
- R 10, R 11, R 12= R 13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hvdrogène. un groupement méthvle, éthvle, hvdroxv, acétvloxv. méthoxv.
éthoxy, méthvlthio, trifluorométhvle, amino ou un halo¾ène , - R l 4 représente l'hvdrogène ou un groupement méthoxv, ?5 - R15 représente un ¾roupement COOH ou un groupement COOR16, - R16 représente un groupement (C 1-C4)allcyle ;
- n=1,2,3,4ou5;
- m=0, 1 , ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
Par (C 1-C4)alkvle, on entend désigner un groupement alkyle linéaire ou ranlifié et plus particulièrement les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle et tert-butyle.
Par (C5-C8)alkvle, on entend désigner un alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements n-penryle, n-hexyle, n-octyle et 5, 5-diméthylhexvle.
Par halogène, on entend un atome de chlore, de fluor ou de brome, le chlore étant préféré.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Les sels d'addition de ces composés sont ceux obtenus avec des bases minérales ou organiques - les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composés de formule (I) sont aussi un objet de l'invention.
Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol. ou bien les sels d'arginine. de lysine. de N-méthyl-D-Qlucamine ou de toute amine physiologiquement acceptable.
La présente invention s'étend également aux solvates formés par les composés de formule I avec l'eau ou des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide suifonique. l'acide phosphorique, l'acide naphtalène -2 -sulfonique, l'acide p-to luènesulfo nique.
Tout particulièrement, la présente invention est relative aux composés de formule (I) dans laquelle - RI représente un sroupement phényle substitué de formule :
R
Me ~

- R3 représente i) un indol-2-vle de formule :
Rio Ri 4 ( Is N 7 6 Ru ..
R
~ 13 ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) X X., ~ II
LI ~XX3 dans laquelle Xl, X-), X;, X4 sont tels que définis ci-dessus, - R4 représente l'hvdrogène ou un ¾roupement méthoxy ;
- R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle. éthyle, méthoxy, éthoxy ou un haloaène :
-R.6 représente l'hydrouène, un groupement méthvle, éthyle, méthoxy ou un halogène;
- ou R; et R6, considérés ensemble, représentent un ¾roupe méthylènedioxv ;
à la condition que les substituants R4, R5, R6 ne soient pas simultanément l'hydrogène , - R 10, R 11 , R 12, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrosène, un groupement méthyle, éthyle, rnéthoxv, éthoxy, méthvlthio, trifluorométhyle, amino ou un halogène ;
- Ri, R8, Rq sont tels que définis ci-dessus ;
ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi (CHi)2-R7 et S-CHi-R7 , avec Rl, R3 et R7 étant tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates.
De préférence, R7 représente un cyclopentyle, un cyclohexyle, un 4,4-diméthylcyclohexyle ou un cycloheptyle.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un cyclohexyléthylène et les substituants RI et R3 ont les valeurs définies ci-'0 dessus pour (I), ainsi que leurs sels ou solvates.
Les composés de fotmule (I) dans laquelle R1 représente un 4-méthyl-2,5-diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle et les substituants R2 et ont les valeurs définies ci-dessus pour (I) ainsi que leurs sels et solvates sont également des composés préférés , la valeur R1 = 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle étant particulièrement préférée.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Un groupe particulier de composés est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un pyrrolo-pyridvle de formule % t`Xz ' I ~ il Ra dans laquelle X1, X2, X;, X4 et Rg sont tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que 10 leurs sels et solvates.
Un autre groupe particulier de composés est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe indol-2-vle de formule :

Rto Rg tt Rtz avec Rg, R9, R10, R1 l, R12> R13 étant tels que définis pour (1), ainsi que ses sels et solvates.
On préfère aussi les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R-) sont tels que définis ci-dessus pour (I) et R3 est un groupe indol-2-vle dans lequel l'un des substituants R I 0, R 11, R12 ou R l;, est différent de l'hydrogène.
Particulièrement, lorsque R3 est un groupe indoi-2-yle, on préfère les composés dans lesquels F-représente un groupe carboxyalkylène de formule (CHA-COOH, pius particufièrement, un groupe carboxyméthylène. On préfère de manière plus particulière encore les composés de formule (I) dans laquelle un ou deux des substituants R10, R11, R13 représentent un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, un chlore ou un fluor, le troisième ainsi que R12 et Rg représentant l'hydrogène, ainsi que leurs sels et solvates.
Ainsi les groupes de composés particulièrement préférés selon l'invention sont représentés par - les composés de formule :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ll Rto R;i _, R
I S ~----~HCO--~ ~ I
~1e0 ,V
~
r Ri3 Ks fI)a R6 j 0 Me dans laquelle - R2)a représente un groupe choisi parmi (CH-)2R7 S-CHiR7 ;
- Rba représente un chlore ou un méthyle .
- R7, Rg, R9, R 10, R 11. R 12, R 13 étant tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'au moins un des substituants R 10, R I I, R12, R 13 soit différent de 1 ~ l'hydrogéne :
ainsi que leurs sels et solvates.
- les composés de formule .
Ria it (D-(CH2)1-MeO ~T I
R13 (Db CH_COOH
OMe 7 S 6a V dans laquelle :
- R6a est tel que défini ci-dessus pour (I)a ;
- R10, R11, R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'un ou deux des substituants R 10, R 11, R 13 soient différents de l'hvdrogène ;
ainsi que leurs sels et solvates.
- les composés de formule FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) RIoI
Rl i, H L (CHz)2 S I / I

Me0 N i I
13s ~ (I)c ci OMe COOH
dans laquelle - un ou deux des substituants R l Oa= R 11 a, R 13 a représentent un méthyle, un méthoxy. un chlore, un fluor ou un t ritluorom éthyle, les autres ou l'autre représentant l'hcdrogéne.
ainsi que ieurs sels et solvates.
Tout particulièrement, les composés suivants sont préférés . l'acide 2-(4-(4-chloro-2.5-diméthoxvphénvl)-5-(2-cvclohexyléthvl)-thiazol-2-yicarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazal-2-vicarbamovl)-5, 7-diméthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-vlcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique ;
10 l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-vlcarbamovl )--t-méthylindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-(2-cyclohexyléthvl)-thiazol-2-vlcarbamovl)-4, 5-diméthvlindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-vicarbamoyl)-5-méthoxvindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(2-cyciohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(2-cyciohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4, 5-dichloroindole-1-acétique ;
. . l'acide 2-(4-(4-chioro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyciohexyléthyi)-thiazol-ylcarbamoy!)-4, 7-diméthylindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2, 5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-vlcarbamoyl)-4, 5-diméthoxyindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2, 5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-'5 ylcarbamoyl)-7-méthoxyindole-1-acétique ;

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxvphénvi)-5-(2-cyciohen=léth,,=i)-thiazol-2-ylcarbamovl)-7-méthylindole-1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxvphénvl)-5-(2-cyciohe~,léthvi)-thiazol-3-%=lcarbamoyl)-5,7-dichloroindole- t-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cvcloheri-léthvi)-thiazol-2-vlcarbamovl)-4.7-diméthoxvindole-I-acétique ;
l'acide 2-(-4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthvl)-thiazoi-2-yicarbamovl )-5-méthoxy- 7 -méthylindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxryphénvl)-5-(2-cyclohexvléth`,=i)-thiazol-_-ylcarbamoyl)-5-méthvl-7-chloroindole-l-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2.5-diméthoxyphénvl)-5-(2-cvciohen=léth~=i)-thiazol-2-ylcarbamovl)-5-chloro- 7-méthylindole-1-acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-(2-cyclohex~,léthv1)-thiazol-_-ylcarbamoyi)-5-chloro-7-fluoroindole-l-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvi)-5-(2-cvclohexyiéth%,l)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-7-chloroindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chioro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-(2-cyclohexvléthvl)-thiazol-2-ylcarbamoyi)-4-méthyl-5-chloroindole-l-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexvléthyl)-thiazol-2-vicarbamovi)-5-chloro-7-trifluorométhylindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvi)-5-(2-cyclohexyiéthvl)-thiazol-2-ylcarbamovl)-4-méthoxv- 7 -méthviindoie- l -acétique ;
ainsi que leurs sels et solvates.
Sont plus particulièrement préférés 15 l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-(2-cyclohexvléthyl)-thiazol-2-ylcarbamovi)-5-méthylindole-1-acétique;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2, 5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexvléthvl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5, 7-diméthylindole-1-acétique ;
ainsi que leurs sels et soivates notamment les sels de sodium et de potassium et leurs '0 solvates.
La présente invention a pour second objet un procédé de préparation des composés (I) selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) condenser un dérivé 2-aminothiazole de formule :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) S ~~-N-H_ R ` (II) dans laquelle R1 et R,) sont tels que définis ci-dessus pour (I), sur un acide de formule ' R';COOH (III) ou bien sur un dérivé fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérivé de R. tel que défini ci-dessus pour (I), et dans lequel la fonction acide de R: est protégée .
b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (I') R, s I -'N-H-CO-R'3 (I') R ti en un composé de formule (I) par la déprotection de la fonction acide protégée du substituant de R'; et c) le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates.
L'étape a) du procédé est généralement effectuée en milieu basique. Comme dérivé
fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser un acide activé, un anhydride, un anhydride mixte ou un ester activé dudit acide carboxylique.
Comme groupe protecteur de la fonction acide on utilise un ester tel que par exemple un ester de (C 1-C4)alkvle.
Les anhvdrides mixtes peuvent être préparés par action d'un chloroforniiate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la triéthylamine , cette réaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane. le dichloroéthane ou le chloroforme.
La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide (III) sous forme d'ester activé, préparé par exemple par action du 1-hydroxybenzotriazole sur l'acide en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem.
Soc.
1971, 93, 6318-6319, ou par action de l'hexafluorophosphate de 1-benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) selon le mode opératoire '0 décrit dans Synthesis, 1976, 751-752, peut ëtre effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ; la réaction est en général effectuée à une température comprise entre 0 C et 30 C.
Les composés de formule (I) dans lesquels un (ou plusieurs) substituant R 10, R 11 , R 12, R13 représente un hydroxy sont obtenus à partir des composés de formule (I) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) dans lequels le (ou lesdits) substituant représente un acétvlon., les autres substituants étant identiques, par hydrolyse en milieu basique.
Dans la présente description et dans les revendications. :es svmboles et abréviations suivants sont utilisés.

représente un cyclohexvie.
DCM dichlorornéthane EtiO : Ether : éther diéthvlique Ether iso : éther diisopropylique 10 Ether chlorhvdrique éther saturé en gaz chlorhydrique MeOH : méthanol EtOH éthanol iPrOH : isopropanol : propan-2-ul AcOEt : acétate d'éthyle 15 DMF ciiméthvlformamide THF tétrahvdrofurane DME : diméthoxyéthane DIPEA diisopropyléthylamine DMAP 4-diméthvlaminopyridine DBU 1.8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-zne PTT Phénvltriméthvlammonium tribromure TMEDA : Tétraméthyléth,vlènediamine VBS : N-bromosuccinimide CDI : carbonvldiimidazole ~S .
Triton B : N-benzyltriméthylammonium hydroxyde AcOH acide acétique TFA : acide trifluoroacétique Pd/C palladium sur charbon Ms mésyle Ts tosvie Acide triflique : acide trifluorométhanesulfonique Boc : tert-butoxycarbonyle Me, MeO : méthyle, méthoxy Et : éthyle '5 Pr, iPr propyle, isopropyle Bu. iBu. tBu : butyle, isobutyle, tert-butyle FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Bz : benzvle NEt3 triéthylamine BOP hexatluorophosphate de benzotriazol-1-vloxv-tris(diméthviamino) phospnonium ` DCI : dicyclohexylcarbodiimide tampon pH2 : tampon sulfate Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par E. Merck (DAR~ISTAD) F : point de fusion TA : température ambiante l a Les aminothiazoles de formule (II) sont préparés par des méthodes connues telles que celles décrites dans le brevet EP-518731 et la demande de brevet EP-611766 De taçon générale. on fait réasir la thiourée avec une cétone haloséZée de r'ormule (IV) selon ie schema réactionnel suivant Schéma 1 RZCHHaI
S = C + C = O ---- (II) Ri (IV) Les substituants RI, Ri, du composé (IV) ont les mèmes significations que pour le composé (I), Hal représente un halogéne. de préférence le brome ou le chlore.
Les cetones halogénées de formule (IV) peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans des ouvrages Qénéraux. Par exemple. les bromocétones peuvent étre obtenues par action du brome en milieu acide, du bromure cuivrique ou du phényltriméthylammoniumtribromure (PTT) sur un composé de formule :
1ZiCH->COR I (V) dans laquelle RI, R,>, ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leur mélange.
"0 Les cétones (V) sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts en présence d'un acide de Lewis tel que A1C13 ou TiCIq4 par exemple. On peut également préparer des halogénocétones de formule (IV) par réaction de Friedel et Crafts avec un halogénure d'acide convenable Ha1COCHHaIR2 (VI) sur un benzène convenablement substitué (RIH = C6H2(OMe)R4R5R,6), par exemple selon Chem. Pharm. Bull., 1991, "5 39 (9), 2400-2407.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Un aminothiazole de formule (II) peut également ètre préparé en une seule étape à
partir d'une acétophénone substituée de formule (V) en faisant agir successivement le brome ou le PTT dans un soivant tel que le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone, puis la thiourèe, dans un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol par exemple.
On peut également préparer les aminothiazoles de formule (II) en utilisant la réaction de Hoesch. (selon Dubois, Organic Reactions. 1945. 5, 387 ou selon Satchell et al., The Chernistrv of the Carbonvl Group, ed. S. Patai, Interscience, 1966. 1 (5), 233-302) suivie de la condensation avec la thiourée.
Les halogénures d'acide de formule (VI) sont préparés à partir de l'acide correspondant de formule R->CHiCOOH (VII) par des méthodes classiques, par exemple par action du chlorure de thionvle ou du chlorure d'oxalyle Les acides de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
De façon particuiière, on peut utiliser le triéthylphosphonocrotonate et procéder selon le schéma réactionnel ci-dessous pour préparer des composés de formule R'i-(CHi);-CO2H dans laquelle R'2 représente un (C5-C7)cycloallc~,le Schéma 2 p (EtO),P-CH,-CH = CH-CO,Et (c HZ)p --- R'=CH-CH=CH-CO,Et R'z-(CH.)3-CO,Et _ ` Pd/C

OHC
--+- Et'z(CH`)3CO,H
(VM
p=1,2ou3.
On peut préparer un acide de formule R'2-S-(CH2)2-COOH dans laquelle R'i représente un (C5-C7)cycloalkyle à partir d'un composé de formule R'iSH par action de l'hydroxyde de césium puis d'un ester d'acide halo¾énoalcanoique selon le schéma réactionnel ci-après :
Schéma 3 RtSH 1) CsOH R'ZS(CH2)ZCO2R
Z 2) Hal(CHZ)2COzR

OH E) R'2S(CHr)~CO2H

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) avec R = (C 1 -C4)alkyle.
Dans certains cas, par exemple pour préparer un aminothiazole de formule (II) dans laquelle R-) représente un groupe -S-CH2R'i on peut utiliser la méthode citée dans S.P. Bruekelman et coll., J Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1984, 2801-2807, décrite dans le schéma ci-après Schéma 4 ~_ 1) nBuLi S N I 2) >
R'zCHz S s ~ II ~ , II ;I
) R,-C~X
V ' V
~ C Rr- ~
R~- ~ C H
i (VM) (IX) NH2OH. HCI R'.CH22-S SNH2 --~ f ~
o v Rt (II) avec X y représentant un halogène, un méthanesulfonate, un benzénesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate.
Les composés de formule Rio R9 Rt1 R~8 Rts dans laquelle R9, R 10, R 11, R 12 et R 13 sont tels que définis ci-dessus pour (I), et R'8 représente Rg tel que défini pour (I) ou un précurseur de Rg dans lequel la fonction J0 acide carboxytique est estérifiée, sont connus ou préparés selon les méthodes décrites dans EP-518731 ou EP-611766 selon le schéma ci-après :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) l9 Schéma 5 R Rin R
~ R ~ io " C6HsCH_Br R
I ~ ( HOOCN Rt: DBU
- C6HSCH`O-CN
Il R-2 H R~3 O H I~13 (X) 1H'8Hal (a) Rg R-o Rg Rio R R;:
H~, Pd/C -C R f------ CSHSCH_O-C -.-.,-HO `
I l 1 ~ z ou AcOH/HBr R2 O R8 Ri3 R'g R13 (ïII) 1 (KM
avec Hal y représentant un halogène.
A la dernière étape pour débenzyler, on utilise soit l'hydroeénation catalytique lorsque aucun des substituants R10, R11, R12, Rl3 n'est un halogène, soit une solution saturée d'acide bromhydrique dans l'acide acétique lorsque R'8 est protégé par un alkyle autre que tert-butyle.
Plus particulièrement, les composés de formule Rio Rg R, l (111)2 (CH,)m dans laquelle m, Rg, R 10, R 11, R 12, R 13, et R 15 sont tels que définis ci-dessus pour (1) sont obtenus à partir d'un ester, par exemple l'ester benzylique d'acide indole-2-carboxylique substitué selon le schéma suivant :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Schéma 6 Rio Rto Rg R11 l ) Cu ou NaH Rg Ri1 I ~ I 2 ) Hal(CHz)mC6HsR':s ~( R
CbHSCH,OOC ti R12 ; ) Hz Pd/C HOOC R 12 ts H Rt3 I t R' (CH1)~
(III)', 10 R'15 représente R15 ou un groupe dont la fonction acide carboxviique est estérifiée.
On fait aQir l'hydrure de sodium pour obtenir un composé de formule (III)'-) dans lequel m= 1. ou le cuivre pour obtenir un composé de formule (III)'i dans lequel m= 0; puis un ester d'acide halogénobenzoique (ou un ester d'acide 15 halogénométhylbenzoique) et enfin on effectue une hvdrogénation catalytique.
Les indoles de départ sont commerciaux ou préparés selon une adaptation des procédés décrits dans la littérature, par exemple selon L. Henn et al., J.
Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 1984, 2189 selon le Schéma 7 ci-après Schéma 7 R13 Rl3 ;
R_ 11 O EtOH R
~ -- ~
EtOC-CHZN3 EtONa CO,C_Hs R1 CHO Rt, CH =C ~
Rlo Rio N3 toluène/à
Rio Rto R1 t Saponification Rt t ~
R12 i( COOH R 12 ~NCOOC2H5 (Ys R~9 =H)
3 S ou encore, par exemple, selon la synthèse de Fischer (V. Prelog et al., Helv. Chim.
Acta, 1948, 31, 1178) selon le Schéma 8 ci-après :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Schéma 8 Rif) 1) ~râ.ti'O, Rto I
R ~ HÇ1Ril ~2) SnCI:
R~l HCI R12 HCI
R

EtOH
reflux R'~COCOOC,H, l0 Rio Rto R; i R
li p acide paratoluène i R~~`,^COOC_H< sulfonique R~-HC\COOC,HS
i R13 H toluène R' vaOH 2N
EtOH
=

R~o 20 R., )~ avec R
'9 = CH~ lorsque R, H
7~~
R\~ï COOH ou R'9 = CHõCH lorsque = CH

R13 H (Y) ou encore selon la synthèse de Japp-I{lingemann (H. Ishii et al., J. Chem.
Soc. Perkin.
Trans. l, 1989, 2407) selon le Schéma 9 ci-après FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Schéma 9 Rto R Rto R~/~ I) NaNO<<T3C1 aqueux ~ t i^~ 2) KOH/CHCOCHR't4COZC2Hs i i N
R, R1Z
~Z ~

ZnC12'AcOH
I 0 Rt Rto Ri Rt t Rto Saponiftcatton ~
R.î ti COOH Rt= v COOCHs R13 H (X) Rt3 H

Selon la présente invention, on a trouvé un nouveau procédé utile pour la préparation des acides indole-2-carboxyliques ou 1-H-pyrrolopyridine-2-carboxylique.
Ainsi la présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule :

, ( I (XVIII) ~~X 1 ~~1 COOH
' i H
dans laquelle X'I, X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CH
éventuellement substitué par un groupement méthyle ou l'un des X'I, X'2, X'3, X'4 est N, et les autres représentent CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un méthoxy, utiles comme intermédiaires pour la préparation de composés de formule (I).
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) protéger la fonction amine d'un composé de forrnule :

Xz,~X CH3 - I (XM
x3 \ . Nl-12
4 en traitant par le ditert-butyldicarbonate ((Boc)20) ;

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
5 PCT/FR98/02007 2~
~

b) traiter le composé ainsi obtenu de formule X 1, CH3 l (}ox) tiHiBoc X4.
par un all.-yllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi c) condenser le dérivé lit,aé ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzvle ;
d) cycliser en milieu acide e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule leX
X; i-COOA {XXI) X;
H
dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolvser l'ester ainsi obtenu de formule (=) dans laquelle A représente un benzyle.
.10 A l'étape b), la lithiation est effectuée selon D. Hands et coll., Synthesis, 1996, 877-882 ou R.D. Clark et coll., Synthesis, 1991, 871-878.
La variante consistant à utiliser à l'étape c) l'oxalate de benzyle au lieu de l'oxalate d'éthyle. évite les étapes intermédiaires de saponification et d'estérification.
L'étape d) peut ètre effectuée en présence d'acide tnrluoroacétique ou, en chauffant en présence d'HCI 6N.
Le procédé revendiqué peut ëtre appliqué efficacement à la préparation des acides indoles-2-carboxyliques de formule Xb.
Rtob Ritb R12b N COOH
I (X)b R13b H
dans laquelle R l Ob, R 11 b= R12b, R13b représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou le méthyle, à partir d'une ortho-méthylaniline.
3 5 Dans ce cas particulier, le procédé revendiqué comprend les étapes consistant à
a) protéger la fonction amine d'une ortho-méthylaniline de formule :

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) R Riqb "b ~ CH}
I
~ ~~
R12b I ""2 Rl3b (}Q) b en traitant par le ditert-butvldicarbonate (Boc)20 ;
b) traiter le composé ainsi obtenu de formule Rlot Rl ib CH3 Rl 2b ~ :vI-IBoc R13b (XM b par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi ;
c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyie ;
d) cycliser en milieu acide ;
e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule :
Rlob Rlib ~ I I

RiZb N COOA
R13b H (XM)b dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XIII)b dans laquelle A représente un benzyle.
Dans les cas particuliers où :
soitRl3b-R12b-CH3 etR10b= R11b- H, soitR13b-R10b-CH3 et R11b-R12b-~
on obtient à l'étape e) 2 esters de formule :

i et ~
~ N COOA CH3 N COOA
C"3 H C~ H

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Ces composés peuvent ètre séparés par des méthodes connues de la chirnie organique, par exemple par chromatographie.
Le procédé revendiqué est észalement particulièrement avantasteux pour obtenir les composés de formule X X

COOH

et les dérivés d'acides pyrrolopyridine-2-carboxylique de formule (III)3 .K
L'COOH (IM3 R'8 dans lesquelles Xl, X2, X;, X4 ont les définitions dann&~- ci-dessus pour (I) et R'8 représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de R8, à
partir d'une ortho-méthylaminopyridine.
Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide 1-H-pyrrolo[3,2-b]pyridine -2-carboxylique selon le schéma réactionnel ci-après:

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Schéma 10 Cii, 1) n-BuLi CNI 2)(COOEt)2 ~ ~
~IHBoc 3) H+ t H
(~) 1) NaOH 1) Ha1R' -~ i 2)C6HtCH,Br 2)HZ, PdJC \ i I
N `I COOCH,C6H3 N :I ~COOH
H (XVII) R8 (III), Schéma 11 C~N~ 1) n-BuLi ~NHBoc 2)(COOCHZC6H5)2 N N COOCH2C6HS
H (XVII) 1) HaIR'S

N ~
2) H~, Pd/C COOH

R'g Lorsque les pyridines de départ possèdent un ou plusieurs substituants méthoxy, les réactions décrites dans les schémas 10 et 11 permettent d'obtenir des composés de formule (111)3 substitués sur le noyau pyridine par un ou plusieurs groupes méthoxy.
Les dérivés d'acides pyrrolopyridine carboxyliques de formule :
XiXl 3:N 1 3\\ COOH (~3 R' s dans laquelle X I, X2, X;, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et R'g représente Rg tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de R8 dans lequel la FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) fonction acide carboxylique est estérifiée peuvent è-Qalement ètre préparés par des méthodes connues..
Les dérivés d'acides 1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxvliques, et d'acides pyrrolo[3, 2-c]pyridine-2-carboxyliques peuvent être préparés à partir des ~ methylpyridines nitrées en position orrho du méthyle correspondantes. selon une modification de la méthode de Reissert. comme décrit par exemple dans B
Frvdman et coll., J Org. Chem. 1968. 3762-3766 ou M.H. Fisher et coll., J. Het. Chem..
1969, 775-776.
Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide 1H-pyrrolo[3.2-b]pyridine-2-carboxylique en procédant selon le Schéma réactionnel ci-après Schéma 12 No. ~o~
~ ~ - (COOEt)= ï CIN , ~ -CH, KOEt CH~' COOEt H2 NaOHi I I
-. ~
Pd/C COOEt i COOH
H H
(XIV) DBli N 1) Ha1R'9 /ti C CH H Br ~ ! I I 2)H`, /dP C
6 5 _ N/~ ``~~~V COOH
~ COOCHIC6Hs H (XV) R 8 Selon l'invention, les composés de formule (I) comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium 30 ou. le carbone- 14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands marqués de récepteurs, Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro aux récepteurs CCK-A et CCK-B, en utilisant la méthode décrite dans Eur. J.
Pharmacol., 35 1993, 232,. 13-19.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Ils présentent une forte affinité pour les récepteurs CCK-A (Concentration inhibitrice CI50 de l'ordre de 10-9M) et une affinité nettement plus faible sur les récepteurs CCK-B, avec parfois un rapport au moins égal â 100 entre les 2 affinités. A
titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 se lie au récepteur CCK-A humain avec une forie afiinité (CIsa = 0,56 nM), supérieure à celle de la CCK (CI5o = 1,17 nM) et l'affnité de ce composé pour le récepteur CCK-B humain est faible (Clso -162nM).
L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK-A a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain, par la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ([Ca++]i), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, Z45, 241-245. La concentration en calcium [Ca+_~_ ]i est évaluée avec le Fura-2 comme sonde fluorescente, par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation. Le rapport de la fluorescence émise à deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca++ ]i après un étalonnage (Grynkiewicz G. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).
Comme la CCK, les composés selon l'invention augmentent la concentration en calcium intracellulaire ([Ca++ ]i) avec une CE50 (concentration efficace induisant 50 %
de l'effet de la CCK) inférieure ou égale à 100 nM. Ils se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A . A ce titre, ils sont plus performants que les composés décrits dans EP-611766 qui ne montrent aucune propriété agoniste vis-à-vis de [Ca ]i à cette concentration de 100 nM. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 stimule l'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire au même niveau que le CCK elle-même, il se comporte donc comme un agoniste total.
Son effet intervient à très faible dose (CEso = 1,27 nM), comme pour la CCK
elle-mème (CE50 = 1,28 nM) Une étude de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été
réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CDI (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1% ou de méthylcellulose à 0,6 %) ou le véhicule correspondant sont administrés par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 ml par souris d'une suspension dans l'eau de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose ou 0,6 % de méthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est évaluée par la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pylorique (Eur. J. Phatmacol., 1993, 232, 13-19).
Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique comme la CCK elle-même, et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A. Certains FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) composés selon l'invention présentent des DE<,; (dose efficace induisant 50 %
de l'effet de la CCK) inférieures ou égales à 0, 1 mg/kg par la voie intrapéritonéale.
Dans ces mêmes conditions, les composés décrits dans EP-611766 ne montrent pas de propriété aaoniste significative vis-à-vis de la vidanee gastrique à la dose de 0, 1 ` mgikg et ont des DEso supérieures à 1 mgikg par la voie intrapéritonéale. A
titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 est très actif in vitro ou il inhibe complètement la vidange Qastrique avec une DE3o de 1.9 g/kg par la voie intrapéritonéaie.
Par conséquent, les composés de formule (I) sont particulièrement performants, en tant qu'agonistes des récepteurs CCK-A de la CCK, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholécyst%âcinine.
Plus particuliérement, les composés de formule (1) sont utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles de la sphère ¾astrointestinale (prévention des calculs biliaires, syndrome du colon irritable...), du comportement alimentaire, de l'obésité, ou des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension. Les composés de formule (I) induisent un état de satiété, et peuvent ainsi être utilisés pour réduire la prise alimentaire, traiter la boulimie, l'obésité
et provoquer une perte de poids.
Les composés (I) sont également utiles pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles du système nerveux central, notamment les troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, les psychoses et, en particulier, la schizophrénie. la maladie de Parkinson. la dyskinésie comme la dvskinésie tardive ou la dvskinésie faciale après traitement prolongé par des neuroleptiques. Ils peuvent égaiement être mis en oeuvre pour traiter des troubles de l'appétence, c'est à
dire pour réguler les désirs de consommation, en particulier la consommation de sucres, de graisse, d'alcool ou de dro¾ues et plus généralement d'ingrédients appétissants.
Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives, et leur innocuité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles et des maladies '0 énoncés ci-dessus.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et en mélan¾e le cas échéant avec des excipients convenables.
,5 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinttuale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraocculaire. les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être 5 administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies évoqués ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, l0 les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe 15 actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'inarédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée I à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
20 Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues.
On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité
25 prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité
prédéterminée de principe actif.
On obtient une formulation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous 30 forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement à un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneslycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses. des ` solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des aeents de dispersion etiou des mouillants pharmacolo¾iquement compatibles. par exemple le propylèneglycol ou le butyléneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. ou bien avec des matrices telles qu'un polymère ou une cyclodextrine (patch, formes à libération prolongée).
Les compositions selon l'invention peuvent ètre utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections où la CCK est d'un intérét thérapeutique Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent étre utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
De façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
A - PREPARATION DES 2-A~1~ILNOTHIAZOLES DE FOILtiIL'LE :
R- S~
~ II (II) Rt dans laquelle RI et Ri sont tels que définis ci-dessus pour (I).
PR.EPAR.ATION 1.1.
90 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-rnéthylphényi)thiazole.
A) Chlorure de 4-cyclohexylbutyryle.
On chauffe à reflux pendant 4 heures, 50 g d'acide 4-cyclohexanebutyrique dans 160 ml de chlorure de thionyfe. Après évaporation du chlorure de thionyle en excès, on ' 5 distille le produit attendu. Eb = 70-80 C sous 400 Pa.
B) 4-Cyclohexyl- 1-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényi)butan-1-one.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) On mélange 9,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,66 g de A1CI3 dans 150 ml de CC14 et l'on ajoute goutte à goutte à 4 C 7,6 g de 2,5-diméthoxy-4-méthylbenzène puis on maintient la température entre 5 C et 10 C pendant 3 heures.
On hydrolyse le milieu réactionnel par une solution diluée et glacée d'HCI
puis on décante la phase organique et on sèche sur MgSO4 On évapore le solvant pour obtenir le produit attendu, F = 53,5-54,5 C.
C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyi-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On brome la totalité du composé obtenu à l'étape précédente par 2.5 ml de brome dans CCI4 à TA. On lave à l'eau, sèche sur MgSO4, évapore le solvant puis on reprend par 100 ml d'éthanol et 8 g de thiourée. Après 3 heures à reflux, on évapore puis on reprend le milieu réactionnel par une solution saturée de NaIC03. On extrait par AcOEt. sèche sur MgSO4, évapore le solvant puis on chromatographie sur colonne de Silice en éluant par DCvTIAcOEt (70/30 ; v/v), pour obtenir 9,3 g du composé
attendu F = 112 C.
PREPARATION 1.2.
2-Amino-4-( 5-chloro-2. 4-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole.
A) 4-Cyciohexyl-1-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)butan-1-one.
On méian¾e 10 g de 2.4-diméthoxychlorobenzène et 10,93 g de chlorure d'acide 4-cyclohexanebutyrique obtenu à l'étape 1 de la PREPARATION 1.1 dans 100 mi de CC14 à 0 C et l'on ajoute 6.35 ml de TiC14. Après 2 heures sous agitation à 0 C, on verse sur une solution d'HCI 1 ti stlacée puis on sépare la phase organique par décantation et on lave car VaOH 0,5N. Après séchage sur IvigSO4, et évaporation du solvant, on obtient 20 g du produit attendu.
B) 2-Amino-4-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole.
20 g dans 200 ntl de CC14 du composé obtenu à l'étape précédente sont traités par 3,15 g de brome dans 20 ml de CC14, on lave à l'eau et sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4, puis évapore. On reprend par de l'éthanol puis on chauffe à
reflux pendant 3 heures en présence de 7 g de thiourée. Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt puis lave par une solution saturée de Na2CO3 et sèche sur MgSO4. Après évaporation du solvant et trituration dans un mélange heptane-éther (50/50 ; v/v), on obtient 12,55 g du composé attendu : F = 113 C.

PREPARATION 1.3 2-Amino-5-cyciohexyléthyl-4-( 2, 4-diméthoxyphényl)thiazole, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) A) 4-Cyclohexvl-1 -(2,4-diméthoxvphénvl)butan-1 -one.
On méiange 3,53 g d'AIC1; et 5¾ de chlorure d'acide 4-cyclohexar,ebutvrique dans 100 n-d de CCI4 et l'on ajoute goutte à soutte à 0 C 5 g de 1.3-diméthoxvbenzène.
Aprés 3 heures sous aeitation à 0 C, on verse l'ensemble sur une solution d'HCI diluée glacée. On sépare la phase organique par décantation puis on lave par NaOH
0,5N.
:'~prés séchage sur M$S04 et évaporation du solvant, on chromatoeraphie sur une colonne de silice H en éluant par du toluène pour obtenir 4,5 g du composé
attendu sous forme d'huile.
B) 2-Amino-5-cyclohexyléthvl-4-(2,4-diméthoxvphénvl)thiazole.
4,44 g du produit obtenu à l'étape précédente sont placés dans 50 m1 de THF et l'on ajoute Qoutte â goutte une solution de 5,75 g de pnénvltriméthyl ammoniumtribromure (PTT) dans 50 ml de THF. Après 15 minutes sous a¾itation à
0 C, on verse sur un mélange d'eau et de DCM puis on extrait au DCM. Après séchage sur MeSO4, la phase organique est évaporée. le résidu est repris par 100 ml d'éthanol puis chauffé à reflux pendant 4 heures en présence de 6 g de thiourée. Après évaporation du solvant. on reprend par AcOEt et lave successivement par une solution de Na2C0; puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée.
Le résidu est trituré avec un mélange éther-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 4,18 g du composé attendu ~ F = 122 C

PREPARATION 1.4 2- Amino-4-(4-chloro-2, 5 -diméthoxvphényi)-5-cvclohexvléthvithiazole.
A) 4-Cyclohexyl-1-(2,5-dirnéthoxy-4-chlorophényl)butan-1 -one.
A une suspension de 2,8 ¾ d'AICI3 dans 20 ml de CC14 à-~-4 C et sous azote, on ajoute 3,77 g de chlorure d'acide 4-cyclohexanebutyrique en solution dans 10 ml de CCI4. On ajoute goutte à goute 5,2 a de 2,5 -diméthoxychloro benzène dans 10 ml de CC14 puis on laisse 3 heures sous agitation à TA. On hydrolyse le milieu réactionnel par.une solution diluée d'HC1 puis on décante et extrait la phase organique au DCM.
Après séchage sur MgSO4, on évapore puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange heptane/DCM (60/40 ; v/v) puis DCM pur. On obtient 3,37 g du composé attendu, F = 80-81 C.
B) 2-Amino-4-(4-chloro-2, 5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthyithiazole.
La totalité du produit obtenu à l'étape précédente est solubilisée dans 50 n-d de DCM. On ajoute à TA 1,66 g de brome en solution dans 10 ml de DCM puis la phase FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSO4. Après évaporation, le résidu est repris dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 1,6 g de thiourée puis on chauffe une nuit à
reflux.
On évapore l'éthanol puis le résidu est repris par une solution aqueuse de Na2C03 à 50 % et du DCM. Après 1 heure sous agitation, on décante, extrait au DCM puis on sèche ~ les phases organiques réunies sur Na2S04 et évapore le solvant. On additionne de l'heptane, le produit cristallise par trituration. On filtre et sèche pour obtenir 3,42 g du composé attendu, F = 110-111 C.

PREPARATION 1.5 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(5-éthoxy-2-méthoxy-4-méthyiphényl)thiazole.
A) 4-Cyclohexyl-1-(2,5-diéthoxy-4-méthylphényl)-butan-1 -one.
A une suspension de 2,9 g d'A1C1; dans 40 ml de CCI4 à T4 C, on ajoute 4 g de chlorure de l'acide 4-cyclohexylbutyrique en solution dans 10 ml de CC14. On ajoute goutte à goutte 4,2 g de 2,5-diéthoxytoluène dans 20 mi de CC14. Après 4 heures à
+4 C, le milieu réactionnel est versé dans une solution glacée d'HCI dilué, On ajoute du DCM, décante puis sèche la phase organique sur MgSO4. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur silice H en éluant au toluène. On obtient 5,33 g du composé attendu, F = 49-50 C.
B) 4-Cyclohexyi-1-(5-éthoxy-2-hydroxy-4-méthylphényl)butan-1-one.
Une solution de 5,33 g du produit de l'étape précédente dans 80 ml de DCM
anhydre refroidie à-50C est traitée par 16 ml d'une solution 1M de trichlorure de bore.
On agite D nûnutes à-5'C et le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée d'HCI dilué. Après 30 minutes sous agitation, on décante. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par DCM-heptane (50/50 ; v/v). On obtient 3,88 g du composé attendu sous forme d'un solide jaune pâle, F = 48-49 C.
C) 4-Cyclohexyl-1 -(5-éthoxy-2-méthoxy-4-méthylphényl)butan-1-one.
On mélange dans 50 ml de MeOH, 2 g du produit de l'étape prédédente et 2 g d'uae solution à 50 % dans l'eau d'hydroxyde de césium. Après évaporation le résidu est repris dans de l'isopropanol et évaporé à siccité. Le solide jaune obtenu est solubilisé dans 10 ml de DMF et 5 m1 d'iodure de méthyle sont ajoutés. Après chauffage 2 heures à 80 C, le DMF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Le composé est extrait au DCM. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée.
"5 Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM; on obtient 2,12 g du composé attendu, F = 37-38 C.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) D) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(5-éthoxy-2-méthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A une solution refroidie à-r4 C de 2,12 g du produit de l'étape précédente dans 30 ml de THF on ajoute goutte à soutte une solution de 2,5 g de PTT dans 20 ntI
de THF.
5 On agite un quart d'heure à+4`ï, puis le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée.
La phase aqueuse est extraite 3 fois par 100 ml de DCM. Les phases organiques sont réunies et séchées sur MgSO4 puis évaporées. Le résidu est repris par 30 mI
d'éthanol et on ajoute 1, 1 g de thiourée. Après 3 heures de chauffage à reflux et refroidissement l'éthanol est évaporé et l'huile obtenu est repris par une solution à 5 % de Na2CO3. On 10 extrait deux fois par du DCM. Les phases de DCM sont séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu cristallise par trituration dans l'heptane. Après filtration et séchage on obtient 2,19 g du composé attendu, F = 96-97 C.

PREPARATION 1.6 15 2-Amino-5-cyclohexylthiométhyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthyiphénvl)thiazole.
A) 3-cyciohexyithiopropionate d'éthyle.
25 g de cyclohexylmercaptan et 64,66 g d'hydroxyde de césium à 50 % dans l'eau sont solubilisés dans 200 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on effectue 20 distillations azéotropiques avec iPrOH puis on reprend le produit sec dans 100 ntl de DMF, on ajoute 40 g de 3-bromopropionate d'éthyle et on chauffe 2 heures à 80 C.
Après refroidissement, le solide formé est filtré puis lavé avec le minimum de DMF. On évapore le DMF, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de NaICO3 à 5 /a, puis à l'eau. On sèche sur NaiSO4 puis évapore. Le résidu est chromatographié
25 sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 38,86 g du composé attendu sous forme liquide.
B) Acide 3-cyclohexylthiopropionique.
La totalité du produit de l'étape précédente est placé dans 200 ml de méthanol et l'on ajoute une solution de 17 g de NaOH dans 50 ml d'eau. Après une nuit à TA
on 30 évapore le méthanol, reprend par de l'eau, puis extrait la phase aqueuse à
l'éther. Les phases éthérées sont éliminées, la phase aqueuse est acidifiée à pH2 par addition d'HCl concentré puis on extrait 3 fois au DCM, sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir 31,1 g du produit attendu sous forme huileuse.
C) Chlorure de l'acide 3-cyclohexylthiopropionique.
35 4 g du composé de l'étape précédente sont mis en solution dans 40 ml de DCM
et traités par 3,5 g de chlorure d'oxalyle ; on ajoute 3 gouttes de DMF puis on laisse sous FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) agitation 30 rninutes et on évapore à sec. Le produit est utilisé tel quel à
l'étape suivante.
D) 2-Amino-5-cyclohexylthiométhyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphénvl)thiazole.
On procède ensuite selon les modes opératoires décrits précédemment : on traite par le 2,5-diméthoxvtoluène en présence de TiCIQ, puis on effectue la bromation de la cétone par action du PTT et l'on fait agir la thiourée pour obtenir 4,13 g du produit attendu : F = 143-144 C.

PREPAR.ATION 1.7 2-Amino-5-cyclohexylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphénvl)thiazole.
A) 1-(2,5-Diméthoxv-4-méthvlphénvl)éthan-1 -one.
Une suspension de 17,52 g de chlorure d'aluminium dans un mélange de 100 m! de CCI4 et 100 ml de DCM est refroidie à+4 C sous azote, on ajoute goutte à
goutte 10,4 g de chlorure d'acétyle puis une solution de 20 g de 2,5-diméthoxytoluène dans 20 ml de DCM. Après 4 heures d'a¾itation à+4 C, le milieu réactionnel est versé
sur de la glace additionnée de quelques ml d'HCI concentré et on laisse sous agitation minutes. On décante, extrait au DCM, les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % de NaC03, on sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit cristallise, on triture dans 150 ml d'heptane, filtre puis lave à l'heptane pour obtenir 21,03 g du composé attendu, F= 75-77 C.
B) 2-Amino-4-(2.5-diméthoxy-4-méthylphénvl)thiazole.
Une soiution de 21,03 g du composé de l'étape précédente dans 300 ml de DCM
est traitée goutte à goutte par une solution de 17,35 g de brome dans 70 ml de DCM.
Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis évaporée. On reprend par 200 ml d'éthanol absolu puis ajoute 15,2 g de thiourée et chauffe une nuit à reflux. On refroidit au bain de glace, filtre les cristaux formés, puis on reprend les cristaux par une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 % puis on extrait à
AcOEt. On décante, sèche la phase organique sur NaiSO4 puis on évapore. On triture le.résidu dans l'heptane puis on filtre pour obtenir 17,74 g du composé
attendu sous forme cristalline, F = 191-192 C.
C) 4-(2,5-Diméthoxy-4-méthylphényl)-2-(2,5-diméthylpyrrol-1 -yl)thiazole.
Dans 300 ml de benzène, on solubilise 17,74 g du composé de l'étape précédente, 20,3 g de 2,5-hexanedione et 8,51 g d'acide acétique. Après 24 heures de distillation azéotropique, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau puis on neutralise par une solution aqueuse de Na-iCO3 à 5 %. On décante puis on extrait par AcOEt. Les phases FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 puis évaporées. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM pour donner 19,46 g du composé
attendu qui cristallise dans l'heptane. F= 92-93 C.
D) 5-(Cyclohexylméthvlthio)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphénvl)-2-(2,5-~ diméthylpyrrol-l-yl)thiazole.
Une solution de 3,28 g du composé de l'étape précédente dans 80 rril de THF
anhydre est refroidie à-30 C puis traitée par 8 rnl de n-butyllithium 1,6 M
dans l'hexane. Après 30 minutes à-30 C, on ajoute 650 mg de soufre en tleur. On laisse revenir à TA puis on ajoute 3,4 g de tosylate de cyclohexylméthanol en solution dans 10 ml de TI- anhydre, on laisse sous agitation 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau puis on extrait à l'éther, sèche sur NaiSO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant au toluène. On obtient 1,1 g du composé
attendu, F = I 17-118 C.
E) 2-Amino-5-cyclohexylméthvlthio-4-(2, 5 -diméthoxy-4-méthylphénvl)thiazole.
On chauffe pendant 36 heures à reflux un mélange contenant 1,1 g du composé de l'étape précédente, 30 ml d'éthanol, 4,5 mI d'eau et 3,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Après évaporation, on reprend le milieu par une solution aqueuse de Na2C0- à~% puis on extrait au DCM, sèche sur MgSO4, et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (70/30 ; viv). On obtient 0,78 g du composé attendu, F = 111-112 C.

PREPARATION 1.8 2-Amino-5-cvcloheptyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphénvi)thiazole.
A) Ester éthylique de l'acide 4-cycloheptylidènebut-2-énoique.
On solubilise 6,7 ml d'ester éthylique d'acide 4-(diéthoxyphosphoryl)but-2-énoique dans 7 mI de diméthoxyéthane puis on verse sur 1,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 40 ml de diméthoxyéthane. Après 45 minutes sous agitation, on refroidit à 10 C
puis on ajoute goutte à goutte 3,2 ml de cycloheptanone et on laisse revenir à TA.
Après 4 heures sous agitation, on verse sur de l'eau froide puis extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM. On obtient 1,9 g du composé attendu.
B) Ester éthylique de l'acide 4-cycloheptylbutanoïque.
La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique dans 20 ml d'EtOH, en présence de 190 mg de Pd/C à 10 %. On obtient 1,9 g du composé attendu.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) C) Acide 4-cycloheptylbutanoique.
Dans 20 ml de MeOH et 5 ml d'eau, on place 1,9 g du composé de l'étape précédente et 755 mg de soude et on laisse sous agitation à TA pendant 24 heures. On séche sous vide pour obtenir 1,5 ¾ du composé attendu.
D) 4-Cycioheptyl-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)butan- I-one.
On refroidit à 0 C 1,5 g du composé de l'étape précédente et une goutte de D?1g dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,71 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse revenir à
TA. Après 3 heures sous agitation, on ajoute 1,2 g de 2,5-diméthoxvtoluène refroidi à
4 C puis on ajoute par portions 1,2 g de AIC13. On laisse sous agitation 1 heure et demie à-4 C puis 2 heures à TA. Le ntilieu réactionnel est versé sur une solution d'HCI dilué puis on décante et extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées par NaOH IN puis concentrées. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (30/70 ; viv) et on obtient 2,19 g du composé
attendu.
E) 2- Amino-5-cycloheptyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On solubilise 2,1 g du composé de l'étape précédente dans 25 cnl de THF et on ajoute 2,47 g de PTT en 5 nvnutes. Après 5 heures sous agitation, on filtre le précipité, on lave au THF puis on concentre la phase organique, reprend par 30 ml d'EtOH
puis ajoute 0,5 g de thiourée et chauffe 48 heures à reflux. On concentre le milieu réactionnel, reprend par une solution à 10 % de Na2)CO3, extrait à l'éther, puis on lave la phase organique, sèche et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/pentane (70/30 ; v/v).

PREPARA.TION 1.9 2-Amino-5 -((4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl)-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényi ) thiazole.

A) 4,4-Diméthylcyclohexanone.
Dans 65 ml d'AcOEt, on additionne 6,7 g de 4,4-diméthylcyclohex-2-èn-1-one et g de Pd/C à 10 % et on hydrogène à TA sous pression atmosphérique jusqu'à
absorption du volume théorique d'hydrogène. On filtre le catalyseur puis concentre pour obtenir 6,3 g du produit attendu.
B) 2-Amino-5-[(4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl]-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényi) thiazole.
On procéde ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION
précédente en effectuant successivement les étapes A), B), C), D) et E) pour obtenir le produit attendu : F = 136-138 C.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) PREPARATION 1.10 2-Amino-5-cyclopentyiéthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthvlphénvl)thiazoie.

On procède selon le mode opératoire décrit dans les deux PREPARATIONS
précédentes pour obtenir le composé attendu : F = 80 C.

PREPARATION I.11 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-éthylphénvl)thiazole.
A) 1 -(2, 5-Diméthoxyphényl)éthan-1-one.
On place 19,3 g d'A1C13 dans 200 ml de CC14 à t 5'C sous azote et l'on ajoute 11,36 g de chlorure d'acétyle puis 20 g de 1,4-diméthoxybenzène par petites fractions.
Après 3 heures sous agitation à + 5 C, on verse sur une solution d'HCI diluée, glacée.
On sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4, évapore puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 24,71 g du produit attendu.
B) 1,4-Diméthoxy-2-éthylbenzène.
On prépare un mélange de 300 g de zinc en poudre et 40 g de chlorure mercurique que l'on ajoute à une solution de 24 g du composé de l'étape précédente dans 400 ml de benzène et 100 ml d'HCI concentré à 80 C. Après 2 heures sous agitation à 80 C, on filtre puis on sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4 et évapore, puis on chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 8,6 g du produit attendu.
C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole.
On procède ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION 1.3 pour obtenir le produit attendu : F = 88 C.

PREPARATION 1.12 .. . 2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A). 5-(Cyclopentylméthylthio)-2-(2, 5-diméthylpyrrol-l-yl)-4-(2,5-diméthoxy-4-rnéthylphényl)thiazole.
On prépare une solution de 3,28 g du 4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-2-(2,5-diméthylpyrrol- I-yl)thiazole tel qu'obtenu à l'étape C de la PREPARATION 1.7 dans 80 ml de THF, et on refroidit cette solution à-30 C ; on ajoute goutte à
goutte 8 ml de FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane, dans 10 ml de THF et on laisse sous agitation 30 minutes en laissant-la température revenir à 0 C. On refroidit â-30 C et ajoute 0,65 g de soufre en fleur. On laisse la température revenir à 0 C et ajoute 3,5 g de p-toluènesuifonate de cyclopentylméthyle dans 3 ml de THF. Après 2 heures sous 5 agitation â TA, on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther puis l'on sèche sur Na2SO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant au toluène pour obtenir 0,47 g du produit attendu - F = 107,5-108,5- C.
B) 2-Amino-5-cyclopentvlméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényt)thiazole.
On mélange 0,47 g du composé de l'étape précédente et 2 g de chlorhydrate 10 d'hvdroxylamine dans 20 m1 d'éthanol et 3 ml d'eau et on porte à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, on reprend par une solution à 5 'a de Na2C03 puis on extrait au DCM, sèche sur IvigSO4 et évapore. Le résidu est chromatographié
sur silice en éluant par DCM-AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,32 g du composé
attendu : F = 88-89 C.
PREP ARATION 1.13 2-Amino-5-cyclohexyiéthyl-4-(2, 6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) 5-Cyclohexyiéthyl-2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A 4.27 g de 2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl) thiazole, on ajoute à-30 C 10 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane et on laisse 30 minutes sous agitation à-30 C. On ajoute 4,2 g de triflate de cyclohexyléthanol à-45 C puis on revient à 0 C, ajoute de l'eau, extrait par Et20, sèche et évapore. La gomme formée est chromatographiée sur silice en éluant par cyclohexaneiAcOEt (1/1 ;
v/v). On obtient 0,52 g du composé attendu sous forme d'une gornme incolore.
B) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit 0,4 g du composé de l'étape précédente dans 5 ml d'EtOH et 2 ml d'eau en présence de 0,93 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On verse sur une solution aqueuse saturée de Na2CO3, extrait par AcOEt, sèche puis évapore. La gomme formée est chromatographiée sur silice en éluant par DCM/MeOH
(100/3 ; v/v). On obtient 0,25 g du composé attendu sous forme d'une huile brun clair.
PREPARATION 1.14 j' 5 2-Amino-4-(2,5-dirnéthoxy-4-méthylphényi)-5-(5,5-diméthylhexyl)thiazole.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) A) (2,5-Diméthoxy-4-méthylphényl)-7,7-diméthyloctan-1-one.
On solubilise 1 g d'acide 7,7-diméthyloctanoïque dans 20 mi de DCM refroidi à
0 C, on ajoute 0,57 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse sous agitation 1 heure à 0 C
et 2 heures à TA. On ajoute 0,93 ml de 2,5-diméthoxytoluène et une goutte de DMF, on refroidit à 0 C puis on ajoute 940 mg d'AICI3 et on laisse sous agitation 1 heure à
0 C et une nuit à TA. On verse sur une solution d'HCI à 10 %, extrait à
l'éther, puis on lave les phases organiques réunies par de la soude 2N, sèche et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/pentane (85/15 ; v/v) pour obtenir 1,05 g du composé attendu.
B) 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5,5-diméthylhexyl)thiazole.
Dans 15 ml de THF, on solubilise 1,05 g du composé de l'étape précédente puis on ajoute 1,29 g de PTT et laisse sous agitation 4 heures à TA. Le précipité
formé est éliminé et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par 15 ml d'éthanol puis on ajoute 260 mg de thiourée et chauffe une nuit à reflux. Le lendemain on extrait à
l'éther, lave à
l'eau, par une solution de NaOH IN, sèche sur Na2)SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/pentane (75/25 ; v/v). On obtient 1,12 g du composé attendu.
En opérant selon les modes opératoires décrits dans les PREPARATIONS 1.1 et 1.2 on prépare les composés décrits dans le tableau 1 ci-après.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) TABLEAU t R, s ~~, `' R
PREPAR.ALTIONS R Ri F'C
1.15 OMe -(C~ H 120 Me OMe OMe ~ 136 1.16 -CH
z H
:vie0 CI

OMe 1.17 ~ n-hexyle 115 Me0 Me OMe 1.18 -Me0 Cl 1.19 Me ` -~C~)z H 151 Me0 Me 1.20 Me -{CHZ)z H 127 MeO

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 4;
1.21 Me -(CFi..) 133 yteO
~ I

1.22 OMe 121 ` I -{CHZ)2 H

MeO
IO Br OMe 1.23 Br OMe 1.24 70 -(CHZ)Z H
~ OMe O
1.25 OMe (CH2)4-CH(CH3 )2 140 M
Me OMe 1.26 n-heptyie 112 I
M
Me OMe 1.27 .. ` ~ -(CHz)2 OMe FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 1.28 OMe -S-Cii~
Me OMe PREPAR.ATION 1.29 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-isopropylphényl)thiazole.

A) 1-Isopropènvl-2,4-diméthoxvbenzène.
On dissout 10,57 g de 1-(2,4-diméthoxyphényl)-éthanone dans 100 tnl d'éther et 50 ml de TFiF sous azote. A-50 C on additionne 55 ml de méthyllithum 1,6 M
dans l'éther et on laisse sous agitation 2 heures entre -60 C et -40 C puis 30 minutes entre -40 C et 0 C et 3 heures à TA. On refroidit à 0 C et on ajoute 70 ml d'HCI 2 N. Après décantation, on extrait à l'éther puis on sèche la phase organique sur Na2SO4.
On concentre puis on reprend par 150 ml de THF et on ajoute 75 ml d'HCl 2 N.
Après 4 heures sous agitation à TA, on ajoute 100 ml d'eau puis on e.,ctrait à
l'éther. La phase organique est lavée par Na<O3, à l'eau puis séchée sur Na2SO4 et concentrée.
Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DC?vi/pentane (70/30 puis 60/40). On obtient 5 g du composé attendu sous forme d'huile.
B) 1-Isopropyl-2,4-diméthoxybenzène.
On dissout 4,96 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de méthanoi et on ajoute 0,2 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à température et pression ambiantes. On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtenir 4,2 g du composé attendu sous forme d'huile.
C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-isopropylphényl)thiazole.
On procède ensuite selon les modes opératoires décrits précédemment. On traite le 1-isopropyl-2,4-diméthoxybenzène par le chlorure de 4-cyclohexylbutyryle en présence de A1C13, puis on effectue la bromation de la cétone par action du PTT et l'on fait agir la thiourée pour obtenir le produit attendu. F = 143 C.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) B - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE LNDOLE-2-CAR.BOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH:
Rg Rio Ril 5 i I (~n R'8 R13 dans laquelle R'8 est le précurseur de Rg et Rq, R10, R11, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
PREPARATION 2.1 Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique.
On place dans un tricol, à TA, 10,32 g d'acide indole-2-carboxylique dans 70 nzl de THF et on ajoute 10,38 g de carbonyldiimidazole puis, à la fin du dégagement gazeux, on ajoute 7,62 g d'alcool benzylique. Après 5 heures de chauffage à reflux, on verse sur de l'eau, extrait au DCM, sèche et évapore. Les cristaux formés sont lavés par iPrOH
pour obtenir 13,62 g du composé attendu : F = 136 C.
B) Ester benzylique de l'acide 1 -(méthoxycarbonylméthyl)indole-2 -carboxylique.
On place dans un tricol 2,85 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 10 ml de DMF et on fait barboter de l'azote. On ajoute 13,58 g du composé de l'étape précédente dissous dans 50 ml de DMF puis on additionne lentement 9,09 g de bromoacétate de méthyle. Après une nuit sous agitation à TA, on verse sur de la glace, extrait par ACOEt, sèche sur Na2SO4 et évapore ; le résidu est chromatographié
sur silice en éluant par le mélange toluène-AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 6,84 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange EtOH/pentane : F = 94 C.
C) Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On mélange 6,84 g du produit de l'étape précédente avec 80 nil de DMF, 80 ml î0 d'EtOH et 100 mg de Pd/C à 5 % et on hydrogène sous forte agitation pendant heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec puis on cristallise le produit dans un mélange EtOH/éther de pétrole. On obtient ainsi 4,30 g du composé attendu, F
190 C.

PREPARATION 2.2 Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) A) Ester benzyiique de l'acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On solubilise 50,25 g d'ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique (PREPARATION 2.1, étape A) dans 140 ml de D11 anhydre, puis on ajoute sous courant d'azote sec, en 30 minutes, une solution de 6,6 g de NaH à 80 % dans l'huile dans 100 ml de Dï1. Le rnilieu réactionnel est agité 90 minutes à TA puis il est refroidi dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 42,91 ml de bromoacétate de tert-butyie. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF et on reprend le résidu au DCM puis à l'eau. Après agitation, on décante puis la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM ; les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de NaCI, puis séchées sur MgSO4 Après filtration et évaporation, le résidu est repris par un mélange de 100 ml d'éther éthylique et 100 ml d'heptane. Après 2 heures d'agitation, les cristaux formés sont filtrés puis lavés par 50 rnl d'un mélange heptane/éther éthylique (70/30 ; viv) et séchés à l'étuve. On obtient 58 g du produit attendu, F = 95-96 C.
B) Acide 1-(tert-butoxycarbonyiméthyl)indole-2-carboxylique.
58 g de l'ester benzylique de l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml d'éthanol et 150 mi de DMF ; on ajoute 3 g de Pd/C à 5 %, sous un courant d'azote et on hydro¾ène le milieu réactionnel à pression atmosphérique. On filtre sur Célite R puis on évapore les solvants et reprend le résidu par de l'eau. Après trituration, on lave le solide formé à l'eau puis on le dissout dans 1 litre d'AcOEt. Cette phase organique est lavée 2 fois à l'eau puis séchée sur NaiSO4. On filtre et évapore , le solide formé est trituré en présence de 100 ml d'un mélange heptane/éther éthylique (50/50 ;
vfv). On filtre à nouveau et sèche à l'étuve pour obtenir 39,6 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 156-157 C.

PREPARATION 2.3 Acide 5-méthyl-1 -(tert-butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxy:ique.
A).. . Ester benzylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique.
On dissout 2,43 g d'acide 5-méthylindole-2-carboxylique dans 15 ml de DMF ; on ajoute 2,11 g de DBU puis on laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute goutte à
goutte 2,61 g de bromure de benzyle puis on laisse 6 heures sous agitation à
TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, au tampon sulfate puis à l'eau saturée en NaCI. On sèche sur Na2SO4 puis FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) on concentre. Le résidu cristallise au pentane, on obtient 3,3 g du composé
attendu, F = 150-152 C
B) Ester benzylique de l'acide 5-méthyl- l-(tert-butyloxyçarbonyiméthyl)indole-carboxylique.
On dissout 3,26 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DMF et l'on ajoute par portions, sous azote, 0,65 g de NaH à 50 % dans l'huile. Après 2 heures et demie sous agitation à TA, on ajoute goutte à goutte, à 80 C, 2,64 g de bromoacétate de tert butyle et laisse sous agitation 4 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par -150 ml de tampon sulfate puis on extrait par AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre. On obtient 3,53 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F

C) Acide 5 -méthyl-1-(tert-butyloxycarbonylrnéthyl)indole-2-carboxylique.
3,47 g du composé de l'étape précédente sont dissous dans 30 ml d'éthanol absolu et 15 ntl de DV1F et on ajoute sous azote 0,3 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à
TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtenir 2,86 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F =
174-176 C.
PREPARATION 2.4 Acide 4-méthoxy- 1 -(tert butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide 4-rnéthoxyindole-2-carboxylique.
On dissout 2,65 g d'acide 4-méthoxyindole-2-carboxylique dans 15 rnl de DMF et on ajoute 2,11 g de DBU puis on agite I heure à TA. On additionne goutte à
goutte à
TA 2,61 Q de bromure de benzyle et on agite 5 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, au tampon sulfate puis à l'eau saturée en NaCI. On sèche sur Na2SO4 et concentre.
On obtient 3,57 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 162-164 C.
B) Ester benzylique de l'acide 4-méthoxy-l-(tert butyloxycarbonyiméthyl)indole-carboxylique.
..On dissout 3,3 g du composé de l'étape précédente dans 30 mt de DMF, on ajoute par portions, sous azote, 0,62 g de NaH à 50 % dans I'hufle et on laisse sous agitation 2 heures et demie à TA. On ajoute goutte à goutte à TA 2,52 g de bromoacétate de tert butyle et agite 5 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par 150 ml de tampon sulfate puis extrait par AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre. On obtient 4,2 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 96-98 C, C) Acide 4-méthoxy-l-(tert butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) On dissout 4,13 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol absolu et 30 ml de DM'F et 'on ajoute 0.4 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur et concentre pour obtenir 2,36 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange DCM/pentane, F = 222-224 C.
PREP ARATION 2.5 Acide 5-chloro-1 -(éthoxycarbonvlméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester tert-butyiique de l'acide 5-chloroindole-2-carboxylique.
On dissout 5,52 g d'acide 5-chloroindole-2-carboxvlique dans 40 n-J de DNIF, on ajoute 4,57 g de carbonvldiimidazole sous azote à TA puis on chauffe à 40 C et additionne 4,3 g de DBU et 4,17 g de tert-butanoi. On maintient le chauffage à 40 C
pendant 3 heures puis on filtre le précipité formé et concentre sous vide. On reprend le résidu par AcOEt, lave par une solution de Na2CO3 à 10 %, de l'eau saturée en NaCI, un tampon sulfate puis on sèche sur Na2>SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié
sur silice en éluant au DCM pour obtenir 0,45 g du composé attendu, F = 140-142 C.
B) Ester tert-butylique de l'acide 5-chloro-l-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 0,45 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de DMF puis on ajoute par portions, à TA, sous azote, 94 mg de NaH à 50 % dans l'huile. Après heures sous agitation à TA, on additionne goutte à goutte à TA 0,33 g de bromoacétate d'éthyle et on laisse sous agitation 4 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave au tampon sulfate, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 0,6 g du composé attendu sous forme d'huile.
C) Acide 5-chloro-l-(éthoxycarbonviméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 0,6 g du composé de l'étape précédente dans 10 tnl de DCM, on place dans un bain de glace et on ajoute 10 ml de TFA puis on agite pendant 4 heures dans le bain de glace. Après une nuit à 4 C, on concentre sous vide. Le résidu cristallise dans le pentane. Après séchage on obtient 0,37 g du composé attendu : F = 198-200 C.
PREPARATION 2.6 Acide 1-(2-éthoxycarbonylbenzyi)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzyiique de l'acide indole-2-carboxylique.
Cet ester peut être préparé selon un procédé alternatif à celui décrit à la PREPARATION 2.1.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 100 g d'acide indole-2-carboxyiique sont solubilisés dans 500 ml de D;W, on ajoute goutte à goutte 93 mi de DBU puis 89,7 rnl de bromure de benzyle. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF puis on verse sur de l'eau. Le précipité
formé est filtré, lavé à l'eau, repris par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution à 5 % de Na2CO3, au tampon sulfate, puis séchée sur Na2SO4. Après filtration, on évapore les solvants, triture dans l'éther, filtre et sèche. On obtient 133 g du composé attendu, F = 136 C.
B) 2-Bromométhylbenzoate d'éthyle.
On chauffe à reflux dans 50 ml de CC14 un mélange contenant 8,2 g de 2-méthylbenzoate d'éthyle, 10,7 g de NBS et 0,2 g de péroxyde de benzovle, sous irradiation. Après 45 minutes, la solution est refroidie et le succinimide formé est filtré.
La phase organique est lavée par une solution à 5 % de NaHCO3 puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) Ester benzylique de l'acide 1-(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique.
On solubilise sous azote, dans 50 ml de DMF, 12,56 g du composé préparé à
l'étape A , on ajoute par petites fractions 1,81 g de NaH à 80 % dans l'huile en maintenant la température inférieure à 20 C par un bain de glace. Après 1 heure sous agitation à TA, on refroidit à- 4 C par un bain de glace et ajoute goutte à
goutte le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 20 ml de DMF puis on laisse une nuit sous agitation à TA. On évapore le DMF, reprend par un mélange eau-glace, extrait 3 fois à l'éther puis on réunit les phases organiques, lave par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na,)SO4 et évapore. On dissout le produit dans le toluène, on filtre et chromatographie le filtrat sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9¾ du composé attendu sous forme d'huile.
D) Acide I-(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du produit obtenu à l'étape précédente est hydrogénée en présence de Pd/C selon la technique habituelle. On obtient 6,13 g du composé attendu, F =

192 C.

PREPARATION 2.7 Acide I -(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.

A) Ester benzylique de l'acide 1-(2-cyanoéthyl)indole-2-carboxylique.
Dans 40 ml de dioxane, on mélange 1,6 ml de Triton B à 40 % dans l'eau et 4 ml d'acryfonitrile puis on ajoute sous agitation 9,44 g d'ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique. On chauffe à 80 C pendant 24 heures puis on verse dans 500 ml d'eau FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) glacée. Le précipité formé est filtré, repris par AcOEt puis on sèche sur NaIS04 et concentre pour obtenir 10,1 g du composé attendu qui cristallise. F= 98-100 C.
B) Ester benzylique de l'acide 1-(méthoxycarbonviéthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 10,1 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DCM et on 5 ajoute 12 ml de MeOH et 120 ml d'éther chlorhydrique. Après 72 heures à 0 C, on filtre l'imidate formé puis on reprend le précipité par 30 rnl d'eau et d'acide acétique. La solution formée est agitée 2 heures à TA puis on ajoute 50 ml d'HCI N et on extrait par AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 9 g du composé attendu sous forme d'huile.
10 C) Acide 1 -(méthoxycarbonyléthvl)indole-2 -carboxylique.
Les 9 g du composé de l'étape précédente sont hvdrogénés dans l'éthanol en presence de Pd/C pour donner 3,95 g du composé attendu, F 118-12G C.

PREP ARATION 2.8 15 Acide 1-(terr-butoxycarbonvlméthyl)-5-éthylindole-2-carboxylique.
A) Acide 2-[(4-éthylphénvl)hydrazono]propionique.
Ce composé est préparé selon V. Prelog et al., Helv. Chem. Acta, 1948, 31, 1178.
On solubilise 13,2 g de 4-éthylaniline dans 150 ml d'HCl concentré. On refroidit à
20 0 C puis on ajoute à une température inférieure ou égale à 5 C 10,6 g de NaNO2 en solution dans 40 mi d'eau. Après 5 minutes, on ajoute une solution â5 C de SnCl2, 2HiO dans 75 ml d'HC1 concentré puis on laisse 2 heures et demie a 0 C. On filtre, iave le précipité formé avec le mininum d'eau à 5 C puis on le solubilise dans 500 mI
d'eau à 5 C. On ajoute à 10 C, 9,5 ml d'acide pyruvique dans 50 nÉ d'eau.
Après une 25 nuit au réfrigérateur, le précipité formé est filtré puis repris dans 120 ml de benzène.
On sèche sur Na2SO4 puis concentre pour obtenir 11 g de composé attendu.
B) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique.
On chauffe à reflux pendant 2 heures 11 g du composé de l'étape précédente, dans 100 ml d'éthanol absolu et 6 ml d'H->S04. On concentre au tiers, puis on verse sur de 30 l'eau glacée, extrait à l'éther, lave par Na2CO3, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le précipité formé est repris au pentane puis filtré pour donner 7,9 g du composé
attendu.
C) Ester éthylique de l'acide 5-éthylindole-2-carboxylique.
On chauffe 9,6 g d'acide p-toluènesuifonique dans 100 ml de benzène au reflux puis on ajoute avec précaution 7,9 g du composé de l'étape précédente et on chauffe 35 une heure et demie à reflux. On filtre l'insoluble, puis la solution benzènique est lavée FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) par NaHCO3 en solution saturée, séchée puis concentrée. Le résidu précipite dans le pentane. On obtient 5,4 g du produit attendu.
D) Acide 5-éthylindole-2-carboxylique.
On chauffe pendant 3 heures à reflux 5,4 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'éthanol et 4 mi d'eau contenant 3,4 g de KOH. On concentre le milieu, reprend le résidu à l'eau, lave à l'éther, acidifie la phase aqueuse par addition d'HCl concentré
puis on filtre le précipité formé pour obtenir 3,95 g du composé attendu.
E) Ester benzylique de l'acide 5-éthyiindole-2-carboxylique.
Dans 30 ml de D11 on mélange 4 g du composé de l'étape précédente, 3,14 ml de DBU et 2,75 ml de bromure de benzyie et on laisse 48 heures sous agitation à
TA. On verse le milieu sur 300 ml d'eau à 5 C, filtre le précipité tormé puis on le lave à l'eau à
5 C puis au pentane. On reprend ce précipité par 300 ntl d'acétate d'éthrle, sèche sur NaiSO4 et concentre pour obtenir 4,93 g du composé attendu.
F) Ester benzylique de l'acide 5-éthyl-1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 4,93 g du composé de l'étape précédente dans 40 mi de DMF, on ajoute par portions 0,78 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis on chauffe 30 minutes à 60 C. On laisse refroidir et l'on ajoute goutte à goutte 3,1 mi d'ester tert-butylique d'acide bromoacétique. Après une nuit à TA, on évapore le DMF, on extrait à
l'éther, lave à l'eau, sèche sur Na2S04, puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCVUpentane (60/40 ; v/v) pour obtenir 5,2 g du composé attendu.
G) Acide 5-éthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On hydrogène à température et pression ambiantes 5,2 g du composé de l'étape précédente dans 100 nil d'éthanol et 120 ml d'acétate d'éthyle en présence de 520 mg de Pd/C à 10 %. On filtre le catalyseur, lave à l'acétate d'éthyle puis concentre à sec pour obtenir 4 g du composé attendu.

PREPARATION 2.9 Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-5-trifluorométhylindole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-trifluorométhyl)phénylhydrazono]propionique.
On ajoute goutte à goutte 19,3 g de 4-trifluorométhylaniline sur un mélange de 200 ml d'eau et 32 ml d'HC1 concentré, on refroidit à-5 C et on ajoute 8,3 g de NaNO2 dans 20 ml d'eau. Par ailleurs, on prépare une solution de 98 g d'acétate de sodium hydraté (CH3CO2Na, 3H2O) et 29 ml d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3-oxobutyrique dans 125 ml d'éthanol et 90 g de glace pilée ; on refroidit à-10 C, on FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus et on maintient 5 minutes à-10 C puis on laisse revenir à TA. On filtre le précipité que l'on lave à l'eau puis au pentane pour obtenir 22.5 g du composé attendu.
B) Acide 1-(rert-butoxycarbonyiméthyl)-5-trifluorométhvlindole-2-carboxylique.
On procède ensuite selon le mode opératoire décrit dans les étapes C à G de la PREPARATION précédente pour obtenir le produit attendu.

PREP:aR.ATION 2.10 Acide l -(tert-butoxycarbonyiméthyl)-4-trifluorométhvlindole-2-carboxylique.
Ce composé est préparé à partir de la 3-trifluorométhvfaniline en utilisant le mode opératoire âécrit à la PREP ARATION précédente.

PREP A.RATION 2.11 Acide 5-méthvl-l-(éthoxycarbonvipropyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique.
A 23,5 î g de p-toluidine dans 50 ml d'HCI et 100 ml d'eau, on ajoute à 0 C, 15,4 g de NaNO-> dans 4 ml d'eau ; après 20 minutes sous agitation, on additionne 18,2 g d'acétate de sodium. Par ailleurs, on prépare à 0 C un mélange de 28,8 g d'ester éthvlique d'acide 2-méthyl-3-oxo butvrique dans 100 mI d'éthanol que l'on traite par 11.22 g de potasse dans 20 ml d'eau et 200 g de ¾lace pilée. On ajoute la solution du sel de diaaonium préparée ci-dessus et on laisse 3 heures sous agitation à 0 C. Après une nuit au réfrigérateur, on verse sur une solution saturée de NaC1 puis on extrait par AcOEt et sèche sur MgSO4 et concentre. Le résidu est repris dans du toluène, on ajoute 16 g d'acide para-toluènesulfonique et on chauffe à reflux pendant une nuit en éliminant l'eau à l'aide d'un appareil de Dean Stark. On chromatographie le nûlieu réactionnel sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 12 g du produit attendu, F
133 C.
B). . Acide 5-méthylindole-2-carboxylique.
12 g de l'ester obtenu à l'étape précédente sont placés dans 50 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 3 g de soude dans 30 ml d'eau. Après 30 niinutes sous agitation, on évapore le solvant, reprend par de l'eau, lave par AcOEt puis acidifie les phases aqueuses à pH = 2 par addition d'HCl concentré, on extrait par AcOEt, sèche sur MgSO4 et concentre pour obtenir 8,83 g du composé attendu, F = 218 C.
C) Ester benzylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Cet ester est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU.
selon les méthodes habituelles, F= 141 C.
D) Ester benzylique de l'acide 5-méthvl-l-(éthoxrycarbonvlpropyl)indole-2-carboxylique.
On place 0,6 g d'hydrure de sodium à 60 io dans l'huile dans 5 mi de DN sous azote. on ajoute 3 g du composé de l'étape précédente et on laisse ' heures sous agitation. On ajoute au milieu réactionnel 3,8 g d'iodobutyrate d'éthyle à 0 C
dans 10 ml de DMF Après 30 minutes d'asitation, on évapore le solvant puis on reprend le résidu par AcOEt. On lave par une solution de Na2CO;, puis on sèche sur MgSO4 et concentre pour obtenir 2.75 g du composé attendu sous forme d'huile.
E) Acide 5-méthyl-1-(éthoxycarbonvlpropyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 10 %
dans 80 ml de MeOH et 20 ml de DMF. On filtre le catalyseur sur Célite. Après évaporation des solvants, on triture le produit obtenu dans de l'heptane et obtient 1,54 g du composé attendu, F = 142 C.

PREPARATION 2.12 Acide I -(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxvlique.
A) Ester benzylique de l'acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique.
On laisse sous agitation sous atmosphère d'azote une heure un mélange contenant 3¾ d'ester benzylique d'acide indole-2-carboxylique dans 30 ml de DNNiF
anhydre et 500 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. A 0 C, on ajoute 3 g de 6-bromohexanoate d'éthyle dans 10 mI de DMF et on laisse sous agitation une nuit à TA.
On évapore les solvants, reprend par AcOEt, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice H en éluant par un mélange heptane/toluène (50/50 ; v/v), on obtient 4,17 g du composé attendu.
B) Acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à
température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5%. On filtre le catalyseur sur Célite puis on chromatographie sur silice H en éluant par le mélange DCM/'vieOH (100/3 ; v/v). On obtient 2,14 g du composé attendu, F = 62 C.

PREPARATION 2.13 Acide 5. 7-diméthyl-l-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) A) Ester éthylique de l'acide 5.7-diméthylindole-2-carboxylique.
Cet ester peut être préparé par 3 voies différentes.
Voie 1 a) Ester éthylique de l'acide 2-(2,4-diméthylphényl)hydrazonojpropionique.
On dissout 17,11 g de 2,4-diméthyianiline dans 36 ml d'HCI concentré dilué
avec 280 ml d'eau. On additionne à 0 C une solution de 10,13 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau. On agite 15 minutes à 0 C puis on verse à 0 C la solution obtenue sur une solution de 20,5 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3-oxobutyrique dans 150 ml d'éthanol. On additionne en même temps 31,7 g de potasse en solution dans 32 ml d'eau puis on agite 15 minutes à 0 C. On neutralise le milieu avec 70,6 ml d'HCl 2N.
On filtre le précipité formé, le lave à l'eau puis on dissout le précipité
dans AcOEt. On sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu cristallisé est repris avec de l'éther isopropylique puis on filtre pour obtenir 25,49 g du composé attendu, F = 146 C.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique On chauffe à 75 C pendant 3 heures 19 g du produit de l'étape précédente dans 190 ml d'acide formique. On verse le milieu réactionnel dans 2,5 litres d'eau froide, on filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur NaiSO4 et concentre. On lave le résidu cristallisé à l'heptane puis on recristallise le produit obtenu de l'éther isopropylique pour obtenir 8,9 g du composé attendu, F
141-143 C.
Voie 2 a) Ester éthylique de l'acide 3-(3,5-diméthylphényi)-2-azido-prop-2-énoique.
On additionne à-10 C sous azote sec un mélange de 5 g de 3,5-diméthylbenzaldehyde et de 19,3 g d'azidoacétate d'éthyle à un mélange de 25 m1 d'éthanol et de 50 nil d'une solution à 21 % d'éthylate de sodium dans l'éthanol. On laisse sous agitation I heure à-10 C et 14 heures et demie à+5 C. On verse sur ml d'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans l'éther, sèche sur MgSO4 puis évapore pour utiliser le produit tel quel à l'étape ultérieure.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique Dans 100 ml de xylène chauffés à reflux, on additionne goutte à goutte une solution du produit de l'étape précédente dans 100 ml de xylène. Après deux heures, on évapore le milieu réactionnel et lave le résidu cristatlisé au pentane pour obtenir 4,2 g du composé attendu, F = 146 C.
Voie 3 a) N-(Boc)-2,4,6-triméthyianiline.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) On chauffe à reflux une solution de 36 g de Boc2O dans 60 ml d'heptane. (Dn additionne goutte à goutte 20,28 g de 2,4,6-triméthylaniline et chauffe 3 heures à
reflux. On refroidit et filtre sur silice en éluant au DCM. On évapore pour obtenir 33,5 g du composé attendu sous forme d'un produit blanc cristallisé, F = 73-7;,5 C.
5 b) Ester éthylique de l'acide 5, 7-diméthylindole-2-carboxylique.
On refroidit à-40 C sous azote sec une solution de 4,7 g du produit de l'étape précédente dans 70 ml de THF anhydre. On additionne goutte à uoutte 34 mi d'une solution 1,3M de sec-BuLi dans le cyclohexane. On laisse revenir à-20 C en 30 minutes. On refroidit à-40 C et ajoute rapidement cette solution jaune à une solution 10 de 5,9 g d'oxalate d'éthyle dans 70 ml de THF anhydre puis laisse revenir à
T?. sous azote. Deux heures après. on refroidit à-~-4 C et additionne lentement 200 ml de tampon pH = 2. On extrait deux fois à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On reprend le résidu huileux dans 100 rnl de THF et 160 nù d'HC1 6N On chauffe à

pendant 1 heure et demie puis on re&oidit. On extrait à l'éther, sèche sur MgS04 et 15 évapore. On filtre le produit sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 1,6 g du composé attendu. F = 140-141 C.
B) Acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique.
On agite 8.7 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol absolu avec 100 ml de soude 2N pendant 6 jours, puis on chauffe à reflux pendant 1 heure.
On 20 refroidit à TA et on additionne 20 ml d'HCl concentré. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur Na-)S04 et concentre pour obtenir 7,15 g du composé attendu, F = 254-256 C.
C) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthylindo le-2 -carboxylique.
Cet ester peut être préparé par deux voies différentes.
25 . Voie 1 On dissout 8,3 g du produit de l'étape précédente dans 60 ml de DMF. On additionne 6,68 g du DBU et agite 15 minutes à TA puis on additionne 8,25 g de bromure de benzyle et agite 48 heures à TA. On concentre sous vide puis reprend le résidu par 500 nil d'eau. On filtre le précipité formé, dissout le précipité
dans l'AcOEt 30 puis on lave la solution organique avec de l'eau saturée de Na2C03, du tampon sulfate, de l'eau saturée de NaCI. On sèche sur Na2SO4, concentre puis lave le résidu qui cristallise à l'heptane. On obtient 11,15 g du composé attendu, F = 130-131 C.
Voie 2 On refroidit à-40 C sous azote sec une solution de 4,7 g de N-Boc-2,4,6-35 triméthylaniline obtenu à l'étape a) de la Voie 3 ci-dessus dans 70 ml de THF. On additionne ¾outte à goutte 34 ml d'une solution 1,3 M de sec-BuLi dans le cyclohexane FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) et laisse revenir â-20 C en 30 minutes. On refroidit à-40 C et on ajoute rapidement cette solution jaune à une solution de 9,53 g d'oxalate de benzyle dans 70 mi de TI-iF
anhydre. On laisse revenir à TA sous azote. Deux heures après, on refroidit à-4 C et additionne 200 ml de tampon pH = 2. On extrait 2 fois à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On refroidit le résidu à+4 C et ajoute un mélange de 5 ml d'anisole, 20 m1 de DCM et 20 ml de TFA. On laisse revenir à TA. Après 3 heures, on évapore et reprend le résidu â l'eau. On extrait à l'AcOEt, décante et lave la phase oraanique par une solution de Na-)CO3 à 5 %. On sèche sur MeSO4, évapore puis filtre sur silice en éluant au toluène. On obtient 1,24 g du composé attendu, F = 132,5-133,5 C.
D) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthyl-l-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-.arboxylique Sous azote, on place I67 mg de NaH à 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF et on ajoute par portions 1 a du composé de l'étape précédente. Après 3 heures sous a¾itation à TA, on ajoute 0,7 mi de bromoacétate de tert-butyle en solution dans 1 m!
de DMF et laisse sous agitation pendant 12 heures. On hydrolyse l'hydrure de sodium en excès puis on concentre le milieu réactionnel, reprend par AcOEt, lave à
l'eau puis par une solution de NaiCO3. On évapore puis sèche sur Na2SO4 et on chromatographie le résidu sur silice en éluant par pentane/DCM (60/40 ; viv) On obtient 940 mg du composé attendu, F = 115 C.
E) Acide 5, 7-diméthyl-l-(tert-butoxycarbonyiméthyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné à température et pression ambiantes en présence de 100 mg de Pd/C à 5 %, dans 5 ml d'éthanol et 20 ml d'AcOEt. On filtre le catalyseur sur Célite puis on évapore pour obtenir 596 mg du composé attendu, F = 210 C.
PREPARATION 2.13 bis Acide 5,7-diméthyl-l-(méthoxycarbonylméthyi)indole-2-carboxylique.

A) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthyl-l-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 11,03 g du produit de l'étape C de la PREPARATION 2.13 dans 50 ml de CH3CN. On additionne 1,35 g de chlorure de benzyltriéthylammonium, 12,39 g de carbonate de potassium et 7,55 g de bromoacétate de méthyle. On chauffe 3 heures à
reflux puis on rajoute 1,64 g de carbonate de potassium et 1,81 g de bromoacétate de 3 5 méthyle. On chauffe à nouveau 3 heures à reflux puis on filtre les minéraux. On FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) concentre le filtrat puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9.7 g du composé attendu, F= 91-93 C.
B) Acide 5.7-diméthvl-l-(méthonrcarbonylméthvl)indole-3-carboxvlique.

On dissout 9,6 g du produit de l'étape précédente dans 100 mi de DNiF et 100 mi d'éthanol absolu. On additionne 900 m¾ de Pd/C à 10 % et hydrogene à
température ambiante et à pression atmosphérique. On filtre sur hyflo, concentre sous vide puis on reprend le résidu par 300 ml d'eau. On filtre le précipité puis on dissout le précipité
dans AcOEt. On sèche sur Na2SO4, concentre puis lave le résidu qui cristallise avec l'éther isopropylique. On obtient 6.11 g du composé attendu. F = 221-223 C.

PREP.-J,,F~TION 2.14 Acide 5,6-diméthvl-l-(terr-butoxycarbonvlméthvi)indole-?-carboxvlique.
A) 2,4.5-trirnéthylaniline.
On dissout 19,70 g de 2,4,5-triméthylnitrobenaène dans 500 ml d'éthanol puis on hvdrogène à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur Célite puis on évapore le milieu pour obtenir 15,67 g du composé attendu.
B) (,v'-Boc)-2,4,5-triméthylaniline.
On porte à reflux 41 g de (Boc)2O en solution dans 60 ml d'heptane puis on ajoute goutte à eoutte 15,67 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'AcOEt et on maintient le reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le produit cristallise, on filtre les cristaux formés pour obtenir 13,68 g du composé attendu. On évapore le filtrat, reprend dans l'heptane et agite ; on filtre à nouveau 8,35 g de cristaux du produit attendu. On a ainsi obtenu 22,03 g, F = 109-110 C.
C) Ester éthylique de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique.
On refroidit à-40 C sous azote 4,70 g du composé de l'étape précédente en solution dans 70 ml de THF et on ajoute goutte à goutte 34 ml de sec-butyllithium 1,3M dans le cyclohexane puis on laisse sous agitation 30 minutes à-40 C. On verse le milieu réactionnel dans une solution agitée à-40 C de 5,9 g d'oxalate d'éthyle dans 70 ml de THF et on laisse revenir à TA. On refroidit à 0 C puis on ajoute 100 ml d'eau.
On extrait par Et20 (3 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on chromatographie sur silice en éluant au DCM. Le solide obtenu est repris par un mélange de 60 ml d'eau, 3 5 60 ml d'HCl 12N et 60 ml de THF puis on chauffe 3 heures à 60 C. Après refroidissement, on extrait par EtiO (3 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 1,37 g du composé attendu, F = 163,5-164,5 C.
D) Acide 5,6-diméthylindole-2-carboxvlique.
L'ester obtenu à l'étape précédente est hydrolysé par action de la soude dans le méthanol puis acidification par HCI concentré, F= 266-266,5 C.
E) Ester benzylique de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique.
Cet ester est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU
selon les méthodes habituelles, F = 172,5-173,5 C.
F) Ester benzylique de l'acide 5,6-diméthvl-l-(tert-butoxycarbonvlméthvl)indole-2-carboxvlique.
1,67 g du composé de l'étape précédente sont refroidis à-4 C sous azote et on ajoute par portions 150 mg de NaH à 60 % dans l'huile. Après 30 minutes sous agitation à-4 C, on ajoute goutte à goutte 0,7 g de bromoacétate de tert-butyle en solution dans 5 ml de DMF On laisse revenir à TA, et, après une nuit, on évapore le DMF, reprend par de l'eau, filtre le solide, lave à l'eau, puis reprend par AcOEt. On lave la phase organique par H-)O (2 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on triture dans 70 ml d'heptane/éther (50/20 ; viv), filtre et sèche pour obtenir 2 g du composé
attendu sous forme d'un solide blanc, F = 133-134 C.
G) Acide 5,6-diméthvl-l-(tert-butoxycarbonviméthyl)indole-2-carboxylique.
Le produit attendu est obtenu par hvdrouénation catalvtique en présence de Pd/C à
5 %. F = 240-241 C.

PREPARATION 2.15 Acide 4, 5-diméthoxy-1-(terr-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 2-azido-3-(2,3-diméthoxyphényl)-acryiique.
On refroidit à-30 C, sous azote, une solution d'éthylate de sodium préparée à
partir de 80 ml d'éthanol absolu et 2,76 g de sodium. On ajoute 4,99 g de 2,3-diméthoxybenzaldehyde et 15,5 g d'azidoacétate d'éthyle puis on laisse sous agitation entre -20 C et -10 C pendant 2 heures. On verse le miiieu réactionnel dans 250 ml d'eau contenant 25 ml d'HCI concentré. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau puis on dissout ce précipité dans l'éther. On sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 5,86 g du composé attendu, F < 50 C.
B) Ester éthylique de l'acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique.
On dissout 5,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 7 heures. On abandonne 2 jours à TA puis on concentre FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) sous vide. Le résidu est chromatoeraphié sur silice H en éluant par '" -1.L1,te0H
(100/0,6 . v;'v) Après cristallisation dans le pentane. on obtient 2,32 g au composé
attendu. F = 129-131 C
On procede ensuite selon les étapes habituelles pour préparer les cornposés ~ suivants C) Acide 4. 5 -diméthoxvindole-2 -carboxylique, F = 258-260 C
D) Ester benzylique de l'acide 4,5-diméthoxvindole-2-carboxvlique, F = 109-111 C
E) Ester benzylique de l'acide 4, 5-diméthoxv- I-(rert-butoxycarbonvlméthvI
)indole-2-carboxylique, F = 70-72 C
F) Acide 4, 5-diméthoxy- I-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique, F = 206-208 C

PREP:UR.-~TION 2.16 Acide 4. S-dichloro-l-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-acétique.
Ce composé est préparé à partir du 2,3-dichlorobenzaldehvde en procédant selon la Préparation décrite ci-dessus, F = 205-207 C.

PREP ARATION 2.17 Acide 3.5-diméthvl-l-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 3.5-diméthylindole-2-carboxyiique.
Dans un mélange de 120 tnl d'eau et 50 ml d'HCI concentré, on place 23. 57 g de p-toluidine puis on ajoute goutte à goutte à 0 C 15,4 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau et on laisse sous agitation 20 minutes à 0 C. A la solution de chlorure de p-toluènediazonium ainsi formée, on ajoute à-10 C une solution de 32 g d'ester éthylique de l'acide 2-éthyl-3-oxobutyrique dans 150 ml d'EtOH et 150 ml de solution de NaOH à 20 %. Après minutes sous agitation -5 C, on acidifie à pH = 4 par addition d'HC1 dilué et d'un litre d'eau. Par trituration, il se forme un solide rouge que l'on filtre puis sèche à l'étuve à
40 C. Ce solide est repris dans 200 ml d'EtOH absolu et 20 m1 d'H2SO4 concentré puis on chauffe à reflux pendant 45 minutes. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau-glace, filtre puis reprend le précipité par AcOEt, lave à l'eau et sèche sur MgSO4.
Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DC1vheptane, F
118 C.
"5 B) Acide 3,5-diméthylindole-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu par hydrolyse de l'ester précédent, F = 177 C.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) C) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthylindole-2-carboxyiique.
Ce composé est obtenu à partir de l'acide précédent par action du bromure de benzyle en présence de DBtJ, F = 91 C.
D) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthyl-1-(2-cyanoéthyl)indole-2-carboxylique.
5 La réaction est effectuée selon un mode opératoire analo¾ue à celui décrit dans J.
Chem. Soc. (C), 1967, 2599-2601 pour la N-cyanoéthylation d'indoles.
Dans 20 ml de dioxane, on place 0,5 ml de triton B en solution aqueuse à 40 %
et 2,2 ml d'acrvlonitrile puis on ajoute à la spatule 3 g du composé de l'étape précédente et. apres solubilisation totale, on chauffe à 80 C pendant 24 heures. On évapore le 10 milieu réactionnel. reprend par AcOEt puis lave par une solution de tia')CO3 et sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par heptaneitoiuéne (50/50 ,%=rv) On obtient 3.2 g du composé attendu, F = 71 C.
E) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthyl-l-(méthoxycarbonvléthyl)indole-2-carboxvlïque.
15 On place 3,2 ~ du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DCM et 3,8 ml de MeOH et l'on ajoute 45 ml d'éther chlorhydrique. Après 2 jours à-4 C, on filtre le solide blanc formé, le lave par un mélange EtiO/heptane (50/50 ; v/v) puis reprend par 15 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique et chauffe à 100 C pendant 30 minutes.
On ajoute 50 ml d'eau, extrait au DCM puis sèche sur MgSO4 pour obtenir 1,72 g du composé
20 attendu sous forme d'huile.
F) Acide 3, 5-diméthvl-l-(méthoxycarbonvléthvi)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique dans 200 rni d'EtOH à 90 % en présence de mg de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur CéliteS puis on triture le filtrat avec de 25 l'heptane contenant un peu d'Et20. On obtient 0,8 g du composé attendu, F =
169 C.
PREPARATION 2.18 Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Acide 5-nitroindole-2-carboxylique.
On place 13 g d'ester éthylique d'acide 5-nitroindoie-2-carboxylique dans 200 ml d'EtOH et on traite pendant 12 heures par 15 g d'une solution de NaOH à 30 %.
Après évaporation du solvant, on acidifie par HCI concentré puis on filtre pour obtenir 10,8 g 3 5 du composé attendu.
B) Ester benzylique de l'acide 5-nitroindole-2-carboxylique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Ce composé est préparé par action du bromure de benzvle en présence de DBU, F = 192 C
C) Ester benzylique de l'acide 5 -nitro- t-(terr-butoxycarbonylméthvl)indole-,-carbox-viique.
Ce composé est obtenu par action de \'aH puis du brornoacétate de tert-butrie, F = 1 12 C
D) Acide : -arnino-1-(tert-butoxycarbonvlméthvl)indole-2-carboxylique.
On hvdroQene 16 Q du composé obtenu à l'étape précédente da::s 200 rnl de D.NiF, à pression et température ambiantes en présence de 200 mg de Pd/C à5 % On filtre Ie catalyseur sur CéIite-~'. évapore le solvant puis on triture dans le minimum de DCM
pour obtenir 10.1 g du composé attendu, F = 128 C.
E) Acide '-~-(N-tert-butoxycarbonvlamino)-1-(tert-butoxycarbonvlméthvl)indole-_-carboxyiioue On place 2 Q du composé obtenu a l'étape précédente dans une solution contenant 30 ml de dioxane. 30 ml d'eau et 1 ml de NEt; et on ajoute goutte à goutte a SO C, _ g de BociO dans 10 rnl de dioxane. Après la fin du dégagement de gaz carbonique.
on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution tampon à pH 2 puis on sèche sur vIsSO4 pour obtenir 2,44 g du composé attendu F> 300 C
En procédant selon les modes opératoires décrits ci-dessus, on prépare les dérivés d'acide indole-2-carboxylique décrits dans le tableau ci-dessous.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Ria R~i P-9 R's PREP.a. R1p R1.1 R12 R13 R9 R'8 F C
RaTiO\ S
2.19 H H -OMe H H -CH2COOtBu 203 2.20 H H H H H -CH`-tBuOCO
2.21 H H H H H
-(CH2)3COOEt 152 / \
2.22 H H H H H 162 ~
OCOMe 2.23 H H H H H 206 Q
EtOCO
Q
2.24 H Cl H H H -CHI 199-200 COZEt 2.25 / \
H Me H H H -C~ 203-204 COZtBu -2.26 -OMe H -OMe H H -CH CO tBu 210 2.27 Me H H H H -(CH2)4CO2Et 108 2.28 Me H H H H -CH2C02tBu 178-180 2.29 H OMe OMe H H -CH2CO2tBu 209-211 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 2.30 H E H H H H -(CH2)4C02Et i 79 2.31 Me H H H H -(CH2)SCO
iEt 85 2.32 Me Me H ~ H ~ H -CH,CO-)tBu 198 ?.33 H CI H H H -(CHi)-)CO=,Me 1?1 ? 34 H Ci H H H -(CHi);CO-iEt 152 135 C1 H H H-(CH- :1COiEt 99 2.36 H Me H H H~-(CHi)iCO-iMe [66 2.37 ' OMe Me OMe H H-CHiCOitBu 228 _ 38 H OMe H H H -CH-)COitBu 170 ? 39 H OMe H H~ H-(CHi),)CO-)-"vie 157 =4 0 Me H i H H H ~-(CH- iCO,l~Ie 131 ?.41 Me H H H H -(CHi);CO-)Et 132 :.42 H Me H H H -(CH2)4COiEt 96 ~0 ?.43 ~ Me H Me H H -CHiCOitBu 189 3.44 H Br H H H -CH-)CO-iEt 190 ?.4 5 H OMe OMe Oy1 H -CHiCOitBu I 170 e 2.46 Me H H Me H -CH2CO2tBu 191 2.47 Cl H H H H -CH2COitBu 165 2.48 H Me H H H -(CH2)5CO2Et 88 2.49 OMe H H H H (CH2)2CO2Me 172 2.50 H F H Me H -CH?C02tBu 251 2.51 H H H F H -CH2CO2tBu 186 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 2.52 H C1 Me H -CH2C0-+Et 215 2.53 H Me H CI H -CH2C0Et } 191 2.54 H OMe H Me H -CH2CO,)tBu 192 2.55 OMe H H JOM H -CH-)CO-itBu f 207 + e 2.56 H H H Me H-CH2COI_tBu ! 176 I ( ! ( 2.57 F H H H H -CH2C0_tBu I 1 î2 ~ 158 H Me H H Me -CH2CO-)tBu 190 i 2.59 H Me H H Me (CHZ)3C02Et 159 2.60 H H -SMe H H ~-CH-YCO-)Et somme 2.61 H Cl H CI H -CH2COiEt 181 2.62 ~ H Cl H H Me -CHZCO2Vle 216 , I
------------2.63 Me H Me H H i-(CHi COiEt Qotnme 2.64 H H H OM H -(CH2)3C02Et 115 e 2.65 H H H OM H -CH2COI-tBu 192 e 2.66 H H H H Me -CH2CO,)tBu 175 2.67 H F H H H -CHZCOZtBu 173 2.68 H Me H H H -CH2CO2Et 197 2.69 H OCOMe H H H -CH2COZtBu 185 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 2 70 Me Cl H H H -CHiCOiEt 174 2.71 Me H H Cl H -CH2CO2Et 150 ------------D 2.72 H Ci H F H -CH,)CO2Et 167 2.73 MeO H H Me H -CH,)CO2Et 220 2.74 H Me H F H -CHiCOiMe 187 2.75 H CI H CF3 H -CH2CO,-Et 165 2.76 OCOMe H H H H -CH2CO2tBu 179 C PREPARATION DES DERWES D'ACIDE PYRROLO-PYRIDINES
CARBOXYLIQUE DE FOR.~VIULE R'3COOH:

X

ii2 cIII) HOOC i X4 a R'8 dans laquelle R'g est le précurseur de R8 et les groupes XI,Xi, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus pour (I).

PREPARATION 3.1 Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
A). _Ester benzylique de l'acide 1H-pyrroio[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
A 5 g de 4-(N-Boc-amino)-3-méthylpyridine, on ajoute à-40 C, sous azote, 40 tnl de tert-butyllithium 1, 7M dans le pentane. Après une heure sous agitation à-40 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à 12,9 g d'ester benzylique d'acide oxalique dans 100 ml de THF à-40 C. Laissant la température revenir à 0 C, on laisse sous agitation pendant 2 heures puis on ajoute 25 ml d'HC16N et on chauffe 1 heure et demie à
50 C.
On porte à pH = 9 par addition de NaOH iN puis on extrait par AcOEt, sèche et FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCW:1~feOH
(100/3 v/v) pour donner 2,7 g du composé attendu.
B) Ester benzylique de l'acide 1-tert-butoxycarbonylméthyi-lH-pyrrolo[3,2-c]
pyridine-2 -carboxylique.
Sous azote, on ajoute 0,29 g d'hvdrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 20 ml de DMF puis on ajoute à 10 C 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente.
Après 45 minutes d'agitation, on additionne 1,43 g d'ester rert-butylique d'acide bromoacétique.
On laisse revenir à TA, agite pendant 5 heures puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau, extrait à l'éther, sèche puis évapore. L'huile jaune obtenue est chromato¾raphiée l0 sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 ; viv) puis on réunit les fractions contenant le produit et chromatographie à nouveau sur silice en éluant par cvclohexaner AcOEt (1/1 , viv). On obtient 1 g de cristaux jaunes. F= 94 C.
C) Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
On effectue une hydrogénation catalytique en présence de 170 mg de Pd/C à
10 %, à pression et température ambiantes pendant 4 heures, de 1 g du composé
obte- ., à l'étape précédente. Le précipité formé est dissous dans du DMF puis on filtre le Pd/C sur Célite(5, on évapore à sec puis lave les cristaux par Et20 pour obtenir 0,39 g du composé attendu, F = 265 C.

PREPARATION 3.2 Acide 1-tert-butoxycarbonvlméthyl-5-méthoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylique.

A) 5-(N-Boc-amino)-2-méthoxy-4-méthylpyridine.
A 5 g de 5-(,\1-Boc-amino)-2-méthoxypyridine on ajoute sous azote, 41,7 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane et 7,7 g de TMEDA à-60 C. Le milieu se colore en jaune. On laisse sous agitation pendant 4 heures, en laissant la température atteindre -10 C, il se forme un précipité jaune clair. On refroidit à-40 C puis on ajoute 4,7 g d'iodure de méthyle. On laisse revenir à TA puis on verse le milieu sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (85/15 ; v/v).
B) Ester benzylique de l'acide 5-méthoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylique.
A-60 C, on ajoute sous azote, 13,8 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane sur 2,4 g du composé de l'étape précédente. On laisse revenir à-20 C et agite pendant 30 minutes. On additionne le dérivé lithié ainsi formé sur 5,4 g d'oxalate de benzyle et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On verse sur de l'eau, extrait par AcOEt, séche FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) puis évapore. On reprend par 100 ml de THF puis on ajoute 30 m1 d'HCI 6N et on chauffe à 50 C pendant 1 heure et deniie. On porte à pH = 6 par addition de HCI IN, extrait au DCM, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCVLNteOH (100/2,5 ; v/v). On obtient 0,9 g du composé attendu, F = 182 C.
C) Ester benzylique de l'acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridine-2-carboxylique A 0,14 g de NaH à 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF, on ajoute à 5 C 0,9 g du composé de l'étape précédente, on laisse 15 minutes sous agitation puis on ajoute à TA
0,68 g d'ester tert-butylique de l'acide bromoacétique. Après 5 heures sous agitation à
TA, on verse sur de l'eau, extrait par Et2O, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCivUAcOEt (100/1 ; v/v). On obtient 1,2 g du composé attendu, F= 110 C.
D) Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy-1H-pyrrolo[2, 3-c]pyridine-2-carboxylique.
On hydrogène pendant 3 heures, à pression et température ambiantes, en présence de 120 mg de Pd/C à 10 %, 1,2 g du composé de l'étape précédente, dissout dans un mélange EtOH/DMF. On filtre le Pd/C sur Célite , évapore à sec, puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 0,41 g du composé attendu sous forme d'une mousse blanche.
PREPAR.A.TION 3.3 Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyi-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxyiique.
A) Ester éthylique de l'acide 1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
A une température inférieure à 5 C, sous azote, on ajoute 30 mI de n-butyllithium à 5 g de 2-(N-Boc)amino-3-méthylpyridine dans 100 ml de THF. Après 1 heure sous agitation à 0 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à une solution de 7 g d'oxalate d'éthyle dans 50 ni] de THF à-3 C. On laisse revenir à TA puis on verse lentement le niilieu réactionnel sur 25 ml d'HCI 6N à 0 C, en maintenant la température inférieure à
10 C. On chauffe 2 heures à 50 C puis on amène à pH = 3 par addition de NaOH
1N.
On extrait par Et20, reprend la phase organique par une solution de K2C03 puis on sèche et évapore pour obtenir 1,8 g du composé attendu sous forme de cristaux blancs, F = 162 C.
B) Acide IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
On laisse sous agitation pendant 3 heures un mélange contenant 2,4 g du composé
obtenu à l'étape précédente et 2,5 g de soude dans un mélange éthanol-eau (20/20 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) v/v). Le précipité formé est filtré puis dissous dans l'eau. En acidifiant à
pH = 4 par AcOH, il se forme un précipité blanc qui est lavé à l'eau puis séché pour obtenir 1,3 g du composé attendu, F > 2600C.
C) Ester benzylique de l'acide 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxvlique.
On laisse sous agitation à TA pendant 2 heures un mélange contenant 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,22 g de DBU et 1,37 g de bromure de benzyle dans 30 ml de D1VIF. Après évaporation du solvant, on reprend par DCM et de l'eau puis on extrait par une solution tampon à pH = 2. On sèche puis évapore, les cristaux formés sont lavés à l'heptane pour donner 1,5 g du composé attendu. F = 176 C
D) Ester benzylique de l'acide 1-tert-butoxvcarbonvlméthvl-lH-pyrrolo[2,3-b]
pyridine-2-carboxyiique.
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'étape C de la Préparation précédente.
E) Acide l-tert-butoxycarbonylméthyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu par hydrogénation en présence de Pd/C, F = 104 C.

Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-l-acétique, acide trifluoroacétique.
Me Me I, CF3COOH : R1 R, = -(CH,), R3 =-~N

MeO
Me CH2COOH
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1 -acétique.
Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1.1 0,45 g du composé de la PREPARATION 2.3, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après 11 jours sous agitation à TA, on verse sur 150 ml de tampon sulfate.Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau, puis on le dissout dans DCM, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1 ; v/v) pour donner 0,41 g du composé attendu.
B) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-l-acétique, acide trifluoroacétique.
On dissout 0,41 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de TFA. Après 4 heures sous agitation à 10 C, on concentre sous vide. Le résidu est repris par 250 ml FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) d'eau, puis on laisse sous auitation 1 heure à TA. Le précipité blanc tormé
est filtré puis séché pour donner 0,37 s du produit attendu, F = 140 C.

E~."vIPLE 1 bis Sel de sodium de l'acide 2-(5-cyclohexyiéthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyl phénvl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique, trifluoroacétate de sodium.
On chauffe à reflux une suspension de 0,47 g du composé obtenu a l'EXEMPLE 1 dans 200 ml d'EtOH absolu, ajoute 0,68 ml d'une solution de NaOH 2N et laisse minutes sous agitation à reflux. On concentre sous vide, reprend le résidu à
l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'éther. On obtient 0.1336 g du produit attendu. F = 170 C.

E.XEMPLE 2 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphénvl)thiazol-2-~-lcarbarnovl)-4-méthoxvindole-1-acétique, acide chlorhydrique.
OMe Me ~ I I
L CF3COOH . Ri Rr = -(CH2)2 R3 N
Me0 Me CH,COOH
A) Ester rert-butyiique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique.
Dans 2 ml de DMF on mélan¾e 0.505 u du composé de la PREPA.~TION 1.1, 0.47 g du composé de la PREPARATION 2.4, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après 5 jours sous aQitation à TA, on ajoute 50 ml de tampon sulfate. Le précipité formé est dissout dans DCM puis on sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/2 ; vlv), on obtient 0,9 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2-'0 ylcarbamoyt)-4-méthoxyindole-1-acétique, acide chlorhydrique.
On dissout 0,9 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM puis on ajoute 10 mi de TFA à 10 C et on laisse 4 heures sous agitation à 10 C. On concentre sous vide, reprend le résidu par 100 ml d'éther puis on extrait 2 fois par 25 ml de NaOH 21v. On acidifie la phase aqueuse par 55 mi de HCI 2N puis on filtre le précipité
formé. Celui-ci est lavé à l'eau puis séché pour donner 0,68 g du composé
attendu, F
150 C.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) WlJ 99/15525 PCT/FR98/02007 Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- l-acétique, sel de sodium.

Me I : Rt = I ~ -(C~)Z R3 l~ie0 ~
10 Me CHZCOONa A) Ester methylique de l'acide 2-((5-cyciohexyléthvl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyl phénvl)thiazol-2-ylcarbamovl)indole-1 -acétique.
Dans 30 ml de DCM, on mélange 0,976 g du composé de la PREPARATION 1.
0,7 g d'acide 1-méthoxycarbonylméthylindole-2-carboxylique (PREPA.RATION 2.1), 15 1,44 g de BOP et 0,33 g de triéthylamine. Après 3 jours sous agitation à
TA, on ajoute 30 ml de tampon sulfate, on décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 puis concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCWMeOH
(100/0,2 ; viv). On obtient 1,52 g du composé attendu, F = 144-146 C.
B) Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényl)thiazol-2-20 vlcarbamovi)indole- l -acétique, sel de sodium.
On dissout 0,5 g du composé de l'étape précédente dans 30 mi de dioxane et on ajoute 10 ml de propan-2-ol et 0,9 g de soude à 30 %. Après 15 heures sous agitation à
TA, le solvant est évaporé. On reprend par du iPrOH ; les cristaux formés sont filtrés ;
lavés par du iPrOH, de l'éther éthylique puis séchés à l'étuve. On obtient 0,46 g du 25 composé attendu. F > 3 50 C. Le sel de sodium cristeise avec une molécule de NaOH.

Acide 2-((5-cyciohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-cnéthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- l -acétique.
Me I : Rt g2 = -(CHz) z Me0 Me CH2COOH
Dans 3 ml de DMF, on mélange 0,7 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,53 g d'acide 1-tert-butoxycarbonyiméthylindole-2-carboxylique (PREPARATION

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 2.2), 0,85 ? de BOP et 0,25 ml de triéthylamine .aprés une nuit sous agitation à TA, on ajoute du tampon sulfate. Les cristaux formés sont filtrés, repris au DCM.
La phase or¾anique est lavée au tampon sulfate puis par une solution de tialCO; et séchée sur lvigSO 4 On chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCN1/AcOEt ( I

viv) Le produit pur obtenu est repris dans 10 n-d de TFA et agité pendant 3 heures.
Aprés évaporation, on reprend par de J'eau, une solution de Na,)CO3 puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH =5. On extrait au DCM puis sèche sur VIgSO4 pour obtenir 0,42 g du composé attendu, F = 198 C.

Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(2-cyclohexvléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5, 7-diméthylindole-l-acétique, acide trifluoroacétique.

Me Me 1, CF3COOH : Ri RZ =-(CHZ)Z
R3=
Me0 lr Me A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-cyclohexvléthvl)thiazol-2-yicarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique.
On mélange 250 mg du composé de la PREPARATION 2.13, 314 mg du composé
de la PREPARATION 1.4, 0,34 mg de triéthylamine et 365 mg de BOP dans 10 rnl de DCM et on laisse 3 jours sous aQitation à TA. On extrait à l'éther, lave à
l'eau, par une solution saturée de KHSO4 puis évapore les solvants et sèche sur NeS04. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (30/20 ; vïv). On obtient 218 m¾ du composé attendu.
B) Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphény!)-5-cyclohexyléthvlthiazol-2-ylcarbamoy!)-5, 7-diméthyiindole-1-acétique, acide trifluoroacétique.
On mélange 218 mg du composé de l'étape précédente avec 2,5 ml de TFA dans 6 ml de DCM et on laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre le milieu '0 réactionnel, reprend à!'éther et filtre le précipité obtenu pour obtenir 160 mg du composé attendu, F = 173 C.

EXF-MPLE 5 bis 3 5 Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamoyl )-5 , 7-diméthylindole-1-acétique, trihydrate.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Me Me .i ~
1. 3HZ0 R1 = R, _-(CHZ)2 R3_ MeO
Me 1 CH,COOK
A) Ester méthylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamovl)-5, 7-diméthylindole-1-acétique.
On mélange 5,9 g du composé de la PREPARATION 2.13 bis, 7,82 g du composé
de la PREPARATION 1.4, 2,5 g de triéthylamine et 10,9 g de BOP dans 35 ml de DMF, et on laisse sous agitation 48 heures à TA. On verse sur 2 litres de tampon sulfate, nltre le précipité formé, le lave à l'eau. Le précipité est dissout dans 400 m!
d'AcOEt. lavé successivement 2 fois par 250 ml d'une solution saturée de NaIC03, 150 ml d'une solution de tampon sulfate et 150 ml d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est chromatographié
sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle (98/2 ; v/v).
Les cristaux obtenus sont lavés à l'éther isopropylique. On obtient 11,6 g du produit attendu, F = 202 C.
B) Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-cyclohexyl éthvlthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-l-acétique, trihydrate.
Un mélange de 2 g du produit obtenu à l'étape A, 1,33 g de K,)CO; dans 4,6 ml d'eau et 8 ml de n-butanoi est chauffé à 90 C pendant 9 heures. Après refroidissement à
TA, on aioute de l'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau (3 X 50 ml) puis à
l'éther éthylique (3 X 200 rnl) et séché sous vide. On obtient 1,2 g du produit attendu, F = 250 C.

WEMPLE 5 ter Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyiéthylthiazol-2-yicarbarnoyl)-5, 7-diméthylindole-l-acétique.

Me Me I : Rt = \ ~ ; R2 _ -(CI'2)2 H ; R~ _ ~ N E i Me0 Me 1 CH~COOH
Un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de l'Exemple 5 bis, 2,65 g de K2C03 dans 9,2 ml d'eau et 16 ml de n-butanol est chauffé à 90 C pendant 12 heures.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Après refroidissement à TA, on ajoute 19,2 ml d'HCI 2N Le précipité blanc formé est lavé par 3 fois 200 ml d'eau puis 3 fois 200 ml d'éther éthvlique On obtient 3,1 g du produit attendu, F = 241 C.

EXEyfPLE 5 quater Sei de sodium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphénvl)-5-cyclohexyléthyl thiazc:-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, sesquihydrate. F = 200 C.
EXEWLES 6 et 7 Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexvléthvlthiazol-2-vlcarbamoyl)indole-1-acétique, sel de sodium et acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxy phénvi)-5-cvclohexviéthvithiazol-2-ylcarbamoyi)indole-1-acétique Me I: Ri R, _-(CH,)` R3 Me0 On procède selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, étape A à partir des composés des PREPARATIONS 1.4 et 2.1 pour préparer l'ester méthylique de l'acide 2-(4-(4-chioro-2,5-diméthoxyphény1)-5-(cyclohexy lethvl)thiazol-2-yl carbamovl)indol-1-ylacétique, F = 145 C (étape A). En procédant comme à
l'étape B, on prépare le sel de sodium du composé attendu (Exemple 6) qui cristallise avec une molécule de NaOH. F= 252 C.
A une suspension de 0, 7 g de l'ester obtenu à l'étape A dans 30 rni de méthanol, on ajoute 2 mi de NaOH 2N. La solution formée est laissée au repos pendant 18 heures puis on évapore le méthanol. Le résidu est repris par de l'eau puis acidifié
par addition d'HCI concentré jusqu'à pH2. Après 1 ht_re sous agitation, on filtre le précipité formé, lave à l'eau et sèche à l'étuve. On obtient 0,63 g de l'acide attendu, (Exemple 7), F = 213 C.

EXE?ylPLE 8 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-chlorophényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole-l-hexanoïque.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Me I- Ri R, LIe O

(CHZ)SCOOH
On place sous agitation pendant une nuit 0,88 g du composé de la PREPARATION 1.4, 0,7 g du composé de la PREPARATION 2.12, 1,2 g de BOP et 0,32 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate ; le précipité
formé est filtré et repris par AcOEt. On lave au tampon sulfate, par une solution de Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/2 , v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 rnl d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant, reprend par de l'eau puis on acidifie à pH = 2 par addition d'HCl concentré. On filtre le précipité formé
pour obtenir 1,21 g du composé attendu, F = 121 C.

Acide 2-( 5 -cyclohexyiéthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl )indole-l-butyrique.

Me Z)Z
I: Rl R~ = -(CH~
{
MeO
Me (CHz)3COOH
On laisse sous agitation pendant 4 heures un mélange de 0,6 g du composé de la PREPARATION 2.21, 0,75 g du composé de la PREPARATION 1.1, 1 g de BOP et 0,3 ml de triéthylamine dans 3 mI de DMF. On ajoute du tampon sulfate et filtre le précipité formé. Celui-ci est repris par AcOEt, lavé au tampon sulfate, par une solution de Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/ i; v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant puis on triture le résidu dans de l'eau et quelques gouttes d'HCI concentré, on filtre et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,82 g du composé attendu, F = 223 C.
En procédant selon les modes opératoires décrits dans les exemples ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau 3, à partir des composés obtenus dans les PREPARATIONS.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) R!n ~ !l ~ lt_ S NHCD
' I v I ~ 6 R!.
~- ~ ' R ft8 RD (i) ~

10 Exem- R 1 R2 Rg Rg, R 10, It 1t. F C
ples R 12. R13 Sel ou soivate ~ Utite M~~ -CH2 H CH2CO2H H 223 ci 1 l /~oMe ~~
-(CH_),-( -CH2C02H H 210 UMe 12 ~UMe _ COZH
-(CH_),-{ D H 190 \ /
~Se 13 oMe -(CH,), H -(CH2)2C02H H 150 .
Meo 30 Me XJOMC -(CHZ)_ H H 170 Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 15 OMe COONa -i tite 16 ~OMe ~ -CH2CO2H H 184 Me0 T
F

L,OMC
CH CO H

Me OMe 18 OMe ~ \ -(CHZ)x--~ -CH2CO2H H 215 MeU \_J
Br 19 oMe -(CH- 5CH3 CH2CO-;H H 242 Mco Me OMe -(CFiZ} -CHZCOZH H 250 ~-seo Me 21 OMe O -(CH_)x-(D -CH2CO2H H 180 `--0 ~

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) -- ~~oMC
=(CH_). -CH3CO3Na H 242 ~te ?~ ~~)vte -(CH2 ), =CH2C03H H 236 4te0 i Me 24 OMe -(CH,)_-CH2C02H H 234 Ec OMe -(CH.);-~ -CH2COZH H 197 EcO~ `-1 MC
OMc -(CH2)2CO-)H H 283 ~ (CH,), ~IeO \~

27 OMe -(CHz)--(../ -(CH2)3C02H H 160 ,vZeo H ) ct 3 0 28 oMe 1-(CH)-CH2CO2H H 228 Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 29 ),OMe I\ -(CH,)_--~ CH2CO2H 6-OMe 140 :Vic_.
Me J0 OMe 1 -S-CFi -CH2CO2H H 216 z MeU
Me 31 UMe -(CH2) 4CH(CH3)Z -CH2CO2Na H 210 Me0 Me 32 OMe Me -CH2CO2H H 160 ~e Me0 Me 33 jOMe -(CH2)6CH3 -CH2CO2H H 206 HCl Me0 Me OMe I -CH.-S--( -CH2CO2H H 213 MeO \_J
Me [35 OMe I -(CH_)_ -(CH2)4C02H H 232 MeO

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 36 I ~OMe -CH2CO2H 4-CH3 -(CHJ_-~H ~ 2 2 3 140 Me0 CF3CO2H
7 OMe ,(CH_).~ -CH2CO2Na 4-CH3 240 \
Me0 Me j$ UMe -(CH2)5C02H H 118 Meo Me 39 Me0 L OMe -CH2CO2H 4-CF3 200 CI

40 Me0 -CH2C02H 4,6-diOMe 210 L OMe Me 41 OMe 1 -CH2CO2H 5-Et 220 Mep CF3CO2H
Cl 1 -CH2CO2H 5,6-diOMe 180 Mep ~.=J CF3CO2H
Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) -13 O Vte H~ -CH2CO2Na 3-Nie 220 -(CH:):--~~,/
CF3C02Va OMe ! -CHZCO2Na 4-OMe 160 CF3C02Na c!

I
45 OMe (CH)"--~ -CH2CO2H 4-CF3 210 ^
ueo 0,75 m c CF3CO2H
46 OMe ;ytCp 3CF;C02H
Me 47 ~ /J~OMe -(CH_)î -CH2CO2H 5-Et 200 , \ I H

Me 48 OMe ! -CH2CO2H 5,6-diOMe 180 Mep CF3CO2H
Ci 49 ome -(CH_)_--~ 4CH2)3C02H 3-Me 207 Meo c!

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 50 -(CH,),_ -CH2CO2H 185 I Ct 51 ~UMe ~ -{CH,), K -(CH2)4C02H H 226 me0 HCI
Me 52 I ~ I
~OMG
-(CH-)- H CH2CO2H 5-CF3 190 MeOf 2CF3CO2H
CI

53 oMe SCH` -CH2CO2H H 213 MeO~
Me 54 ~OMe Meo Me OMe -(CH-)=_ -CH2CO2H 4,6-üOMe, t60 Me0 5-Me CF3CO2H
Me 56 OMe 1 -(CH2)3C02H 5-Cl 193 MeU HCI
Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 57 . ~0Me -(CHI)3COiH 5-C1 188 ~~/ = HC1 58 ~UMe -(CH:),--~~ -(CH2)3C02H 4-Me 163 MeO~~/
Cl 59 UMe -(CH2)2C02H 5-CI 275 MeU~
Me 60 UMe 7.1 \
-(CH2)2C02H 4-Me 298 MeU
CI

"~/ ITT ; =(CH,)__%~ -CH2CO2H 4,3-diMe 185 MeU
Me OMe ~--'~
I -(CH.)î--( -CH2CO2H 4,5-diMe 195 Me0 CF3CO2H
CI

63 OMe \ f -(CH.)'-{ -CH2CO2H 3-0Me 160 Meo CF3CO2H
CI

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 64 ~OMe -CH2CO2H 5.7-diMe 160 meo CF3CO2H
Me 65 'eel-~OMe SCH, -(CH2)3CO2H 4-Me 140 meo ` HCI

66 ~OMe ~ -(CH,),_-~ -(CH2)2C02H 3,5-diMe 223 meo HC1 Me 67 L,OMe -(CH.)!-~H, CH2CO2Na 5-Cl 250 A,fep 2 NaOH

OMe -CH2CO2H 4,6-diMe 200 meo C1 OMe -(CH)-CH2CO2Na 4,5-diCl 185 mep NaOH
Me 70 pMe -(CH2)=_% -CH2CO2Na 4,5-diCl 190 Mep NaOH

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) + OMe =CH2C02H 4.7-diMe 190 ci (7Me ~ -(CH.),_-~ -CH2COZH 4,7-diMe 184 Me0 CF3CO2H
Me 73 C)Me I
-(CH_): -CHiCO-7H 5,6-diMe 1 201 HCI
Me 74 OMe -(CHI)î (CH~2)3CO2H H 168 Me0 `
Me ~oMe -(CH:): -CH2CO,)H 4,5-diOMe 145 NI
I H
;vte0 CF3CO2H
cl OMe -(CH2)4tBu -CH2CO2Na H 228 Me0 Me 77 OMe -(CH)=--~ -CHZCOZH 4,6-â0Me 175 Mep CF3CO2H

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 78 UMe _(CH-)-CH?CO2H 4-C1 178 f ~zCo~~ CF3CO2H
Me OMe _ --~ -CH2CO2H 4-CI 180 ! I -(CH,).
;vte0~~ CF3 C02H

80 ~OMe -CH-~CO2H 4,6-diOMe, 165 !I -(CH_)_ MeO Z*% 5-Me CF3C02H

81 OMe 164 -(CH,)-CH2C02H 3-Me CF3C02H
~J
;viep HCI
Ci OMe - (CH2)4CO2H 3-Me 248 HCI
Me OMe -(CH2)--~~ -(CH2)4C02H 5-Me 245 Ma0 ~_,./
Ci.
84 OMe -(CH2) -(CH2)5C02H 5-Me 139 _ H
1õte0 HCI
Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~,OVk -tCH2)5C02H 5-Me 135 vteU /~~ ~_.1 Cl 86 ome .(CH,)ï--~H, -CH2CO2H 6-OMe 170 ct 87 ome \ I) -{CH_>_--~~ -(CH2)4C02H 5-Cl 213 MeoHCI
ct 88 ome /-~
-(CH_)ï--{ -(CH2)4CO2H 5-Ci 215 HCl M~
Me Me ome /--~
-(CH.)I-{ H ) -(CH2)3C02H H 130 OMe ome -(CH,)ï-~H~ -(CH2)3C02H H 131 Cl ~--J HCI
OMe 91 oMe -(CH2)3C02H 4-Me 270 Me0 Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~fe0~
-(CH,): -(CH2)5CO2H 4-Me 120 Ome t_../
Cl 93 rl5:~
-(CH_):-( '(CH2)2C02H H 155 OMe 94 OMe -(CH2)2C02H 5-Cl 278 MeO~/ ~`~
ci 95 OMe I ~ I -(CH_)_-(CH2)2C02H 5-Me 270 Me0 ` \-/
Me 96 OMe -(CH_).-~ -(CH2)2C02H 5-Me 273 Me0 \~ ~-/
cl 97 OMe \ ! _(CH,),-{ -(CH2)4C02H 4-Me 265 Me0 Me OMe /-~
-(CH-)---{ -(CH2)4C02H 4-Me 260 Me0 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) OMe ï+ -(CH_):--~~ '{CH2)4C02H H 140 U Vte ~

100 -(CH,).-{ (CH2)2C02H 285 Meo T t--.1 \te 101 ome (CH.):--~H ~ -CH2CO2H ~-F 178 ~tea~ t..._! CF3CO2H
Me 102 ome -(CH_)ï-~ -CH2C02H 5-F 189 MeV CF3CO-)H
Ct `0 103 ome ~ I. -(CH.).--~ -(CH2)2C02H 5-OMe 270 i I

OMe ` i -(CH)-(CH2)2C02H 4-0Me 298 Me0 105 ome \ I -CH2C02H 5,6,7-uiOMe 165 Meo ~.1 CI

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 106 OMe 176 (CH,)-CH2CO2H 7-OMe CF3CO2H, vteo I - - ~.J H20 :v1e 107 ~~~Me I
-(CH,).- -CH2CO2H 7-OMe 182 imeo CF3CO2H
cl lo 108 OMe ~ (CH-)--~ -CH2CO2H 6-SMe I81 Me 109 UMe -CH2CO2H 6-SMe 190 Me0 ~OMe -(CH.)_-l -CH2CO2H 5-Br 220 MeO
ci OMe -(CH)--~ -CH2CO2H 5-Br 215 MeO
Me OMe -(CH.)_-~H, -CH2CO2H 7-Me 150 MeO HCl Me FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) UMe I
-CHiCOiH 7-.\1e 47 -(CH.)_--~H~ 1 HCI
Ci :I

114 U~te J
I i; -CH2CO2H 4-F 197 Meo~~ HCI
Me OMe -(CH)-~ -CH2CO2H 4-F 194 i Me0 Cl 116 oMe -(CH2)3C02H 7-OMe 172 Me0 ~. J
Cl 117 ~OMe \ II -(CH_)-(CH2)3C02H 7-OMe 175 Mo0 Me OMe -(CFi.)_--~ -CH2CO2H 3.5-diMe 122 Meo CF3CO,H
Me 119 oMe -(CH.).--~ CH2CO2H 3,5-diMe 128 Mep CF3CO2H
ct FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) -(CH2)3C02H =.~-di~fe 13 8 meo HCI
i VIe '(CH:)_ -CHj 200 , vleo CF,C02H
Me COZH
122 ~U:vle _ `-Me 217 titeo CF3CO2H
cl COZH
123 oMe _ 5-Cl 187 Meo~ \.._./ \ / HCl Me COzH

OMe _C j-Cl 197 HCl COzH

12115 oMe f / -(CH)_--~ -(CH2)ZC02H 3,5-dLMe 142 Meo HCI
ci 126 OMe -(CH_)_ -(CH2)3CO2H 3,3-diMe 134 Meo . HCI
ct FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 127 OMe -CH2CO2H 4.6-diMe 160 Mao/~~ - - ~--., 1,4e 178 ~OMe -(CH.),--~ -(CH2)3CO2H 4,6-diMe 170 meo C:l 129 o,v[e -(CH-)._-{ -(CH2)3C02H 4,6-diMe 160 meo Me 130 oMe -CH2CO2H 3-Me. 157 - -~
ueo~ 5-Cl HCI
Me ~OMe -CH2CO2H 3-Me, 172 ;~eo5-Cl HCi ct 1-1 OMe -(CH)-_f -CH2CO2H 5-NH2 177 tõfeo CF3CO2H
ci 133 OMe -(CH) -CH2CO2H 5,6-diMe 212 meo Cl FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) i 131 ~
~OMe -CH-)COiH 5.7-diCl 204 ~ ( ~te 135 OMe -CH2C02H 5,7-diCl 174 vteo^~ HC1 c t 136 ~~o;vue 205 -CH2CO2H 4,7-diOMe gomme Vtec~~~ CF3CO2H
Ct 1_3 7 OMe -(CH_):--~H~ -CH2C02H 3-F, 181 7-Me CF3CO2H
Cl 138 ~OMe -(CH.).-~ -CH2COZH 5-OMe, 194 MepT 7-Me CF3CO2H
ct 139 OMe \ -(CHï)-CH2CO2H H 164 Et CF3CO2H
OMe 140 OMe -(CH,)ï--~~ -CH2CO2H 5-Me, 170-172 Me0 7-C1 CI

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) 141 ~
~ UMe -CH2CO2H 3-Cl 222 Meo ~! f 142 ome -(CH,)_-{ H > -CH2CO2H 7-F 163 ~...J
Me0~ CF3CO2H
ci !43 ome -CH2CO2H 4,7-diMe 206 CF3CO,)H
Mz OMe 144 ~ ome (CH_) -CH2CO2H 5-Me 204 M~ HCl OMe ome Me0 HCI
OMe 146 OMe -(CH,)_--~ CH2C02H 4,7-diMe 162 Et \_! CF3CO2H
OMe ome -(CHZ) -CH2CO2H 5-Me 167 Et HCl OMe FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) OMe -CH2Ç02H 5-Cl 188 HCl 5 OMe 149 OMe ~ -(CH,),-~ -CH2CO2H 5-Me 216 ~
Me0 10 ~

~OMe -(CH.)-CH2CO2H 5-Me 252 Mec)/\~ \-J
F
151 1 OMe -(CH-)---~ -CH2CO2H 5-Me 185 Me ome 152 ~
~OMe Br -(CH,), H -CH2CO2H H 181 ome 153 ome -(CH_)_-{ H ) ~ H 175 CHz Ma0 Me CO=H

ome -(CH') C H 174 M~ CO,H
Mt FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) I t > > ~ /~ 01~te I
-CHiCOiH 5-Cl 180 ~ =(CH:)_~
~.,t =
UWe ome -CH2CO2H 5-Cl 161 tviao~~~ 7-CF; '/2 HCI
CI
IO

157 ~ ome -CH2CO2H 5-OCOCH3 211 meo CF3CO2H

158 ome -CH2CO2H 5-OH 186 MaU~
Cl 159 ome CH CO~H 4-~1de 175 -(CH_)_ Z
'AeU 1/3 HCI

I
160 OMe -CH2CO2H 4-Me 165 \ -(CH:)ï H
Meo 7-Cl ome Me0 --/
C'1 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) -CH2CO?H 5-C1 203 c 1 ~,, oMt -SCH H -CH2CO2H 5.7-di~te ' 130 Mt-OMr 164 oMC
-SCH, -CHiCO2H 5-Me 227 Me UMe 165 OMe iPr Na oMC 2NaOH
166 ~ oMt -CH2CO2H 4-OMe 150 OMz 7-Me 1/2 ci CF3CO2H
'S 167 oMe -(CH_)_-~ -CH2CO2H 5-ime 173 Me0 ` ~--J 7-F

-SCHZ H -CH2CO2H 5-Me 155 Mep '/. HCl CI

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~ 169 + ~r G 1~iz SCH, -CH2CO2H 5,7-diMe 140 Ltz)~ 1/3 HCI
Ct U!vta _lCH-1,~ -CH2CO2H 4-OCOCH3 196 cI

EXEytPLE 171 Acide 5-amino-2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-indole-1-carboxylique, acide trifluoroacétique.

Me I, CFsCO,H : Ri Ri = -(CHr): H ; R. N
Me0 1 1~ie CHZCOOH
Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,6 g du composé de la PREPARATION 2.18 avec 0,6 g du composé de la PREPARATION 1. 1, 0,7 g de BOP et 0,21 rnd de NEt3 et on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 5 ml de solution tampon pH 2, filtre puis reprend le précipité par AcOEt. On lave par une solution tampon pH
2, par une solution de Na-iCO3 puis sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié
sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/3 ; v/v). Les fractions contenant le produit sont réunies puis reprises dans 10 ml de TFA et laissées deux heures sous agitation. On évapore les solvants puis triture dans de l'eau à pH 4 pour obtenir 740 mg du composé
attendu, F = 183 C.
En procédant selon les méthodes habituelles à partir des composés des PREPAR.ATIONS 3.1, 3.2 et 3.3 du composé de la PREPARATION 1.4 on prépare les composés selon l'invention décrits dans le Tableau ci-après.

NH-CORz Rz S \

N
~ (n Rt FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Exemples R 1 R-> R3 F C
el ou solvate 172 i r----j~ /OMe ~ I ~I~

ct cHco_H CF;CO2H
17"j e ~O!vtn /--~ ~ ~
I! ' (CH:).-{ N ' 212 ~.~
~ CH_CO:H CF3CO2H
~l 174 ~OMe ~ ~ ~ I
(cH_)xN 190 é) ; éH.Ca.H CF3CO2H
ci FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule :

dans laquelle :
- R6a représente un chlore ou un méthyle ;
- R10, R11, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, hydroxy, acétyloxy, méthoxy, éthoxy, méthylthio, trifluorométhyle, amino ou un halogène ;
avec la limitation qu'un ou deux des substituants R10, R11, R13 soient différents de l'hydrogène ;
ainsi que ses sels et solvates.
2. Composé selon la revendication 1 de formule :
dans laquelle :
- un ou deux des substituants R10a, R11a, R13a représentent un méthyle, un méthoxy, un chlore, un fluor, un trifluorométhyle, les autres ou l'autre représentant l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:

. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-lcarbamoyl)-4,5-diméthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthoxylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloroindole-1-acétique ;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-dichloroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,7-diméthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,5-diméthoxylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-méthoxylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl}-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-7-méthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-dichloroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4,7-diméthoxylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthoxy-7-méthylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthyl-7-chloroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole-1-acétique ;

. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-7-chloroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthyl-5-chloroindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trifluorométhylindole-1-acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxy-7-méthylindole-1-acétique ;
ainsi que ses sels et solvates.
4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole-1-acétique, ainsi que ses sels et solvates.
5. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, ainsi que ses sels et solvates.
6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (Ib) selon la revendication 1, de ses sels et solvates, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) condenser un 2-aminothiazole de formule :
dans laquelle :

- R1 représente un groupement phényle substitué de formule :

avec R6 représentant un chlore ou un méthyle, et - R2 représente sur un acide de formule :
R'3COOH
dans laquelle R'3 représente un dérivé fonctionnel de l'acide dans lequel la fonction acide est protégée avec R10, R11 et R13 étant tel que défini en revendication 1, b) transformer le composé ainsi obtenu en un composé de formule (Ib) par la déprotection de la fonction acide protégée ;
c) isoler le composé de formule (Ib) ainsi obtenu tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates.
7. Composition pharmaceutique contenant une dose efficace d'au moins un composé de formule Ib selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à
pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholecystokinine.
9. Utilisation selon la revendication 8 pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles de la sphère gastrointestinale.
10. Utilisation selon la revendication 8 pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles du système nerveux central.
11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de l'obésité.
12. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement du syndrome du colon irritable.
13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de la dyskinésie.
CA002304397A 1997-09-19 1998-09-18 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant Abandoned CA2304397A1 (fr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9711718A FR2768737B1 (fr) 1997-09-19 1997-09-19 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR97/11718 1997-09-19
FR9805106A FR2777887B3 (fr) 1998-04-23 1998-04-23 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR98/05106 1998-04-23
PCT/FR1998/002007 WO1999015525A1 (fr) 1997-09-19 1998-09-18 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2304397A1 true CA2304397A1 (fr) 1999-04-01

Family

ID=26233812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA002304397A Abandoned CA2304397A1 (fr) 1997-09-19 1998-09-18 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6380230B1 (fr)
EP (1) EP1017693A1 (fr)
JP (1) JP3456970B2 (fr)
KR (1) KR20010030629A (fr)
CN (1) CN1276790A (fr)
AR (1) AR013494A1 (fr)
AU (1) AU746707B2 (fr)
BG (1) BG104254A (fr)
BR (1) BR9812653A (fr)
CA (1) CA2304397A1 (fr)
CO (1) CO4970713A1 (fr)
EA (1) EA003093B1 (fr)
EE (1) EE200000168A (fr)
HR (1) HRP20000153A2 (fr)
HU (1) HUP0100225A3 (fr)
ID (1) ID25528A (fr)
IL (1) IL134961A (fr)
IS (1) IS5409A (fr)
MY (1) MY141444A (fr)
NO (1) NO314455B1 (fr)
NZ (1) NZ503339A (fr)
PL (1) PL339292A1 (fr)
SK (1) SK4052000A3 (fr)
TR (1) TR200001218T2 (fr)
TW (1) TW430664B (fr)
UY (1) UY25180A1 (fr)
WO (1) WO1999015525A1 (fr)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399648B1 (en) * 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
HUP0001417A2 (hu) * 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
HUP0004741A2 (hu) * 2000-11-28 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier
CA2457976A1 (fr) * 2001-08-22 2003-03-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparations combinees contenant des derives de 1,4-benzothiepine-1,1-dioxyde ainsi que d'autres substances actives et utilisation desdites preparations
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
JP4436129B2 (ja) 2001-08-31 2010-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及びｐｐａｒ−活性剤としてのその使用
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE50312261D1 (de) 2002-07-12 2010-02-04 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100387577C (zh) * 2004-07-15 2008-05-14 上海化学试剂研究所 4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法
CN1709921B (zh) * 2005-04-18 2011-09-28 中国海洋大学 含吲哚官能团的丙烯酸锌或铜的树脂及其制备方法和应用
JP5388574B2 (ja) * 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
ES2334580T3 (es) * 2005-12-15 2010-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirrolo(2,3-c)piridina.
KR101419554B1 (ko) 2006-03-13 2014-07-17 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
CA2682356C (fr) * 2007-04-16 2016-06-14 Abbott Laboratories Inhibiteurs mcl-1 indole 7-substitues
BRPI0816798A2 (pt) 2007-09-11 2016-10-11 Activx Biosciences Inc composto, composição farmacêutica, métodos para inibir a ação do glicogênio sintase cinase-3, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doença, uso de um composto, e, artigo de fabricação
CN101855229A (zh) 2007-09-12 2010-10-06 埃迪威克斯生物科学公司 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US8247438B2 (en) * 2008-02-27 2012-08-21 Neuropill, Inc. Methods for treating schizophrenia
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011039338A2 (fr) 2009-10-02 2011-04-07 Sanofi-Aventis Utilisation de composés à activité inhibitrice de sglt-1/sglt-2 pour produire des médicaments pour le traitement de maladies osseuses
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683702B1 (fr) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Nouveaux dérivés de phényle-oxathiazine substitués, leur procédé de fabrication, médicament contenant ces liaisons et son utilisation
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (fr) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (fr) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120058A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des groupes benzyle ou hétérométhylène, leur procédé de production, leur utilisation comme médicament ainsi que produits pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
EP2766349B1 (fr) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
EP2567959B1 (fr) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi Dérivés d'amide d'acide 6-(4-hydroxy-phényl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique en tant qu'inhibiteurs de kinase
KR101761682B1 (ko) 2015-10-07 2017-07-31 한국화학연구원 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
US10973812B2 (en) 2016-03-03 2021-04-13 Regents Of The University Of Minnesota Ataxia therapeutic compositions and methods
EP3429573A4 (fr) 2016-03-17 2019-10-30 Thiogenesis Therapeutics, Inc. Compositions servant à la libération contrôlée de cystéamine et traitement systémique de troubles sensibles à la cystéamine
CN111683684B (zh) 2017-09-20 2024-07-02 硫创治疗公司 用于治疗半胱胺敏感性病症的方法
WO2020033919A1 (fr) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides et traitement de troubles métaboliques, cardiovasculaires et inflammatoires
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
PH12022552277A1 (en) 2020-02-28 2024-03-04 Kallyope Inc Gpr40 agonists
KR20220151860A (ko) 2021-05-07 2022-11-15 이민규 조립식 간이 의자팔걸이

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060626A (en) 1972-01-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Indole-carboxylic carbon compounds and pharmaceutical compositions containing them
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20001409L (no) 2000-05-16
HUP0100225A3 (en) 2003-05-28
JP2001517667A (ja) 2001-10-09
KR20010030629A (ko) 2001-04-16
IL134961A (en) 2002-07-25
BR9812653A (pt) 2000-08-22
HUP0100225A2 (hu) 2001-09-28
IL134961A0 (en) 2001-05-20
IS5409A (is) 2000-03-16
NO314455B1 (no) 2003-03-24
AR013494A1 (es) 2000-12-27
AU9170598A (en) 1999-04-12
UY25180A1 (es) 2001-06-29
NO20001409D0 (no) 2000-03-17
WO1999015525A1 (fr) 1999-04-01
SK4052000A3 (en) 2001-03-12
EE200000168A (et) 2001-04-16
BG104254A (en) 2001-08-31
TW430664B (en) 2001-04-21
CN1276790A (zh) 2000-12-13
PL339292A1 (en) 2000-12-04
TR200001218T2 (tr) 2001-05-21
AU746707B2 (en) 2002-05-02
EP1017693A1 (fr) 2000-07-12
EA200000334A1 (ru) 2000-10-30
NZ503339A (en) 2002-03-28
CO4970713A1 (es) 2000-11-07
US6380230B1 (en) 2002-04-30
MY141444A (en) 2010-04-30
ID25528A (id) 2000-10-12
JP3456970B2 (ja) 2003-10-14
HRP20000153A2 (en) 2001-04-30
EA003093B1 (ru) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2304397A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0432040B1 (fr) Dérivés hétérocycliques d&#39;acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6069156A (en) Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
US6358992B1 (en) Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
EP0526348B1 (fr) Dérivés d&#39;indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0984960B1 (fr) N-triazolyl-2-indolecarboxamides et leur utilisation comme agonistes de cck-a
LU86732A1 (fr) Derives d&#39;indole,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0934290B1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
FR2723739A1 (fr) Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
MC1694A1 (fr) Composes bicycliques
EP0667344A1 (fr) 3-acylamino-5-(phényl polysubstitué)-1,4-benzodiazépin-2-ones utiles comme abonistes du récepteur CCK
FR2703995A1 (fr) 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2781483A1 (fr) Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2777887A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2768737A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JPS6115875A (ja) コレシストキニン拮抗剤として有用なベンゼン環と縮環したラクタム化合物
EP0145304B1 (fr) Dérivés de la tétrahydro bêta-carboline et procédé pour leur préparation
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO2000014073A1 (fr) Derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions

Legal Events

Date Code Title Description
EEER Examination request
FZDE Discontinued