CA2463923A1 - Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- CA2463923A1 CA2463923A1 CA002463923A CA2463923A CA2463923A1 CA 2463923 A1 CA2463923 A1 CA 2463923A1 CA 002463923 A CA002463923 A CA 002463923A CA 2463923 A CA2463923 A CA 2463923A CA 2463923 A1 CA2463923 A1 CA 2463923A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- compound
- linear
- branched
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Composé de formule (I) dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle, arylalkyle, hydroxy, hydroxylalkyle, dihydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, amino et aminoalkyle (étant éventuellement substitués), - Ra et Rb représentent chacun une chaîne alkylène, - X1, X2 et X3 représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, alkyle, amino (éventuellement substitué), halogène, alklcarbonyloxy et azido, - X4 représente un groupemen t méthylidène ou un groupement de formule -Rc-X1 tel que défini dans la description, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.
Description
NUIIYEAL~ DÉRIVES 1.1'HYDRU~YALHYLE INIIOLOGARBAZC~LE~
LEUR PRQGED~E DE PREPARATTON
ET LES GOl!<TPf~~~TTt.~NS~ PHAR1~IAGEUTI(~~,tES ~U~ LES G(7~NT~ENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention constituent des dérivés de la rebeccamycine, ce produit présentant une activité inhibitrice de la topoisomérase I la rendant particulièrement utile dans le traitement des tumeurs. De nombreuses modifications chimiques de la rebeccamycine ont été réalisées, tant au niveau des groupes fonctionnels présents sur la lo molécule (WO 98/07433) que de leurs positions sur le squelette hexacyclique (WO
00/64917), en vue d'en améliorer les propriétés thérapeutiques.
Les composés décrits par la Demanderesse présentent de façon surprenante une activité
inhibitrice sélective sur une famille de kinase et plus spécifiquement sur la kinase GSK-3 (glycogène synthase kinase).
La Glycogène Synthase Kinase 3 est présente dans la plupart des tissus chez l'homme (muscle, foie, pancréas, ceeur, intestin, ...). Cette enzyme est impliquée dans la voie de signalisation de l'insuline. Ainsi, l'insuline par la voie de la PI 3-kinase inhibe la GSK-3 conduisant alors à une augmentation de la synthèse de réserves sous forme de glycogène.
La GSK-3 phosphoryle également les protéines substrats de l'insuline entraînant une 2o désensibilisation des voies de stimulation de l'insuline. Des expériences conduites chez le rat Zucker (obèse et diabétique) ont montré que l'inhibition de la GSK-3 conduit à une stimulation du transport du glucose. Il a également été constaté que l'activité de la GSK-3 était augmentée dans des modèles ou dans des situations pathologiques chez l'animal comme chez l'homme (diabète de type II). De plus des éléments permettent de démontrer que l'inhibition de l'activité de la GSK-3 permet de prévenir la mort neuronale chez des sujets atteints de pathologies neurodégératives, ainsi que de prévenir la mort des cellules saines chez un sujet atteint d'affection tumorale et traiter par des agents cytotoxiques.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÉGLÉ 26) Les composés capables d'inhiber la synthèse de la GSK-3 sont donc particulièrement utiles pour le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour prévenir l'apoptose des cellules normales induite par les médicaments anticancéreux.
Ainsi les composés décrits par la Demanderesse, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent de façon inattendue une activité inhibitrice sélective vis-à-vis de la Glycogène Synthase Kinase 3, les rendant particulièrement utiles pour leur utilisation en tant que médicament, dans le traitement des pathologies mentionnées précédemment.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) HO-Rb -OH
''4 l'3 dans laquelle ~ Ri et RZ, identiques ou différents, indépendamment fun de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (C1-Cg) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, hydroxyalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, dihydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(C1-C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, amino et aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino dans chacun des groupements étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ra et Rb, identiques ou différents, indépendamment fun de l'autre, représentent chacun une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~ X1, XZ et X~, identiques ou différents, indépendarmnent fun de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C~) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), halogène, alkylcarbonyloxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, et azido, représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-Xl dans laquelle Rc représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Xl est tel que défini précédemment, lo leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement aryle on comprend un groupement phényle ou naphtyle, et par isomères on comprend les isomères optiques (racémates, énantiomères et diastéréoisomères).
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, brornhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc.....
Parmi les bases phannaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif (hydroxyde 2o de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.. .........
Les groupements Rl préférés des composés de l'invention sont l'atome d'hydrogène, le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxyalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Le groupement RZ préféré des composés de (invention est (atome d'hydrogène.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (I) dans lesquelles Ra et Rb, identiques, représentent une chaîne alkylène (C1-C3) linéaire.
Les groupements Xl, X2 et X3 préférés, des composés de (invention sont choisis parmi les groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié.
Les groupements X4 préférés, des composés de (invention sont choisis parmi les groupements -Rc-Xl dans lesquels Rc représente un groupement méthylène et Xl représente un groupement choisi parmi hydroxy, halogène, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou l0 ramifié et alkylcarbonyloxy (C1-C6).
Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IA) Ri HO-Rb Ra-OH
(IA) dans laquelle Rl, R~, Ra, Rb, Xl, XZ , X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I).
Le composé préféré de (invention est le 3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-O-méthyl-(3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) "4 '~3 La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) H
I
O
(II) ~4 dans laquelle X1, Xz, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), qui est soumis à des conditions d'hydrogénolyse en présence de nickel de Raney et de soude, pour conduire au composé de formule (III) (III) ~11 H
dans laquelle X1, Xz, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (IV) lo Rl-NH2 (IV) dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) O_~ .N.
'~4 dans laquelle Rl, Xl, Xz, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir avec du a,a-dichlorométhylméthyléther en présence d'un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (VI) H
dans laquelle Rl, Xl, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) dont les fonctions aldéhydes sont réduites par action d'un agent réducteur couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire au composé
de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) R~
ll 1~T l1 (I/a) OH
dans laquelle Rl, Xl, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est transformé en son dérivé dihalogéné
correspondant selon des conditions usuelles de la chimie organique, puis mis à réagir avec un cyanure alcalin en présence de diméthylsulfoxyde, pour conduire au composé de formule (VII) ~i n ~T n (VII) CN
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est transformé en ester selon des conditions classiques puis soumis à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des l0 composés de formule (I) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~4 '~3 '14 '~3 _g_ (I/b) HO OH
~4 "3 dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) qui peut être soumis de nouveau, et de façon répétitive, à la même série de réactions ayant conduit aux composés de formules (VII) et (I/b) à partir des composés de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) Ri n N n (I/C) HO- Ra-OH
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, et Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), lo composé de formule (I/c) qui peut être soumis à faction d'un composé de formule (VIII) RZâ Hal (VIII) dans laquelle RZa a la même définition que RZ dans la formule (I) à (exception de la définition atome d'hydrogène, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~4 "3 pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) Ri (I/d) HO- -OH
dans laquelle Rl, Ra, Rb, Xl, Xa, X3, X4 et R2a sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/d) formant (ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Xi, X2, X3 et X4 selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base 1o pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (IV), et (VIII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à
l'homme du métier.
Les composés de formule (1~ possèdent une activité inhibitrice sélective GSK-3 (glycogène Synthase Kinase-3) tout à fait surprenante. Cette propriété caractéristique permet leur utilisation dans le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour l'apoptose.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharnaceutiquement acceptable, seul FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~4 '~3 ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des lo solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour fadministration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crëmes, les pommades, les gels et les patchs.
2o Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc...
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) La posologie utile varie selon (âge et le poids du patient, la voie d'achninistration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de (affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différents stades de préparation conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de (invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été
déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Exemple 1 3,~-lais(hydroxymëth~l)-12-(4-p-.méth~l-~i..D-glucap~ranos~l)-12,13-dih~dro-â.FI indala[~,3-ajpxrz~aip[3~4-c]carbazaie-S,T(~~-digne, ,~'tcz~~ A : 12-(~,3,C-tri-(1-acétyl-4-A-méth~l-~-I)-glucopyranasyl)-12,13-dihydra-S
indolo[2,â-ac]pyrralo[3,4-c]carbazole-S,~l(6~-digne, A 0,136 mmol de rebeccamycine déchlorée sont additionnés successivement, à
0°C, 1,37 mmol d'anhydride acétique et 3 mmol de pyridine. Après 19 heures d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est jeté sur de la glace et extrait à (acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de Na2C03, puis par une solution saturée en NaCI, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (acétate d'éthyle) permet d'isoler le produit attendu.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Stade B ; 3,9-Diiorm~I-12-(2~3,6-tri-Q-acetyl-4-Q-méthyl-~i-D-glucopyxanasyl)_ 12,1.3-dihydro-S.~ ïnd~Io[~,3-a]py~rolo~[3~4-~]~arl~a~~Ie-S~'~(61~-dianc, A une solution de 0,12 nunol du composé obtenu au stade A dans 2 ml de dichlorométhane sont additionnés 2,4 mmol de a,a-dichlorométhyl méthyl éther. Le mélange est refroidi à
0°C et 2,4 mmol d'une solution 1M de TiCl4 dans le dichlorométhane sont ajoutés, puis le milieu est agité à température ambiante pendant 24 heures. Après hydrolyse, et extraction au dichlorométhane, la phase organique est lavée par une solution saturée en NaCI, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée permettant d'obtenir le produit attendu.
Stac~~ ~' ; 3,9-Ili~armyl-1~-(4-Q-m.~thyl-~i-D~-~Incopyranasyl)-1~~13-dïhydra-âT'l-i o indalar [2,3-~] gyrralo [~,4-~] cary a~vlc-âx'ï(6H~-dionc, Le composé obtenu au stade B est dissous dans 13 ml de méthanol, puis 6 ml d'une solution aqueuse à 30% de NH40H sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est dissous dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofurane, acidifié par une solution 1N d'acide chlorhydrique puis extrait à (acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (cyclohexane/acétone : 20/80) permet d'isoler le produit attendu.
Point de fusiofa : > 300°C
Stad~.l,~ : 3,~-bïs(hydroxyméthyl)-12-(4-Gl-mëthyl-~-I~-gIucopy~anosyl)-12~1~-2o dïhydro-S.~-indoLa[2,â-a]Pyr~rolA[~,4-~]ca~rbazole-5,7(6F.~-dïone, A une solution de 0,09 mmol du composé obtenu au stade C dans 28 ml de méthanol sont additionnés 20 mg de nickel de Raney (1/1 en poids dans (eau). Le mélange est agité
3 jours à température ambiante sous une pression d'hydrogène de 1 bar. Après filtration sur célite et lavages successifs du solide par du méthanol, du tétrahydrofurane et de l'acétone, les solvants sont évaporés. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (cyclohexane/acétone : 1/1) permet d'isoler le produit attendu.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Point de fusion : > 300°C
Ira aYOU e (KBr) : v~o = 1720, 1740 cm-1; vNHOH = 3100-3600 cfri 1 ~xemnle 2 : 3,9-bïs(hydraxym~thyl)-G-m~th~l 12-(4-O-méxh~l ~3-D-glucop~ranosyl)-12,13-dïhxdro-~H;indarlo[2,3-~]pyrrolo s [3x4-c] carbazoIc-5,7-dione, Stade ~I : l~-(4-O-mëthyl-~i-.D-glucop~ranos~l~-12~I~-dih~drofuro[3,4-~~
indalo [2,3-a] carb~~ole-~,'7-dionc, Une solution de 0,40 mmol de 12-(4-O-méthyl-(3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione, 420 mg de soude et 70 ml d'eau est portée lo à reflux pendant 3 heures, puis diluée, acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extraite à (acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 80/20) permet d'isoler le produit attendu.
Stade 13 : 6-mélhyl-12-(4-Q-mê~hyl-[3-I11-glucop~ranosyl)_12,13-dihydro-SH
15 ïndolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carba~olc-5,?-dîonc.
0,12 mmol du composé obtenu au stade A et une solution 2M de méthylamine dans 14 ml de tétrahydrofurane sont agités à 70°C pendant 16 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé entraînant la formation d'un précipité. Ce dernier est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane :
80/20) 2o permettant d'isoler le produit attendu.
Siade G' : 3,9-bis(hydroxyméthyl)-â-méihyl-12-(4-Q-mé~hyl-~i-D-glucopyranasyl)_ 12x13-dihydro-SH ïndola[2,~-a~]pyrrolo[3,4-c~]carba2ole-~,7-diono, Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B précédent.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Exemple ~ : â-(2-h~droxyéthyl)-3,~-his(hydroxyméth~l)-12-(4..()-méthyl-~i-.Ta-glucopyranosyl)-.12,1-dihydro-aH ïndolo[2,3-a~pyrrolo[3,4-.e~
carlaazale-S,'1-diane, Stade A : 6-(2-hydroxyêthyl)-12-(4-Q-méthyl-~i-D-glueopyranosyl)-12,13-dih~dr4-s SIS indolo[2,3-~]p~rrolo[3,4-clearbazale-5,'~-diane.
Une solution de 0,30 mmol du composé obtenu au stade A de l'exemple 2 et 1,3 ml d'éthanolamine est agitée 1 heure à température ambiante, puis jetée sur de la glace et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane) l0 permet d'isoler le produit attendu.
~t~â~ ~' a ~-(2-h~drc~x~éthyl)-3,~-l~xs(hyd~ox~mëth~l)-1 ~-(4-Q-méth~l-~-Ll-glueopyrana~s~l)-12,13-dihydro-SH i~ndala[2,3-c~]p~rrc~la[3,4-cjear~ra~ole-5,7-diane, Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme 15 substrat le composé obtenu au stade A précédent.
Exemple 4 : 6-diéthylaminoéthyl-~3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-Q-~néthyl-~r-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH indolo[2,3-c~]pyrrolo[3,4..~~
earba~ole-5,7-diane.
~Stac~~ A : G-diéthylaminoëthyl-12-(4-f~-méthyl-(3-D-glucopyranosyl)-12,13..dïhydro-2o â:~l indolo[2,3-ç~j~yrrolo[3,4-clcarbazole-S,T-diane, A une solution de 60 mg du composé obtenu au stade A de l'exemple 2 dissous dans 7 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés goutte à goutte 26 ~,1 de N,N-diéthyléthylènediamine.
Le mélange réactionnel est porté à 6s°C pendant 4 jours à l'abri de la lumière puis refroidi et repris par un mélange (solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N/acétate d'éthyle).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu.
StadeB: ~-dîéthylamïnQ~~hyl-~,~-lais(hydraxym~~h~l~-1~-(4-Q-méthyl-[3-Ia-s glucapxranosyl)-12,13-dîhydra-5H-indala[2,~-a~p~rrala[3,4-c~carbazale-.
a,7-dîane.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
em 1 : 3,~-l~ls(h~d~roxyméthyl)-l~-(~,â,6-~rï-A-acé~l-4-G-mêthyl-(3-la-~luGapyranasyl~-l~,l.~-dîhydra-aI~ indala[2,~-a~]pyrrala[~,4-~]
carba~ale-~,'~(ô~-dïane.
Le produit est obtenu selon le procédé du stade D de l'exemple 1, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de l'exemple 1.
Exemple 6 : â,9-bîs(hydraxyméthyl~-12-(f-chlara-h-déaxy-4. (l..méxhyl-(3-D-ts glucapyranasyl)-~.2;,a.~-dihydra-â~I îndala[~,3-~~pyrrala[~,4-cj carbazale-S,7(6~-diane.
StadeA: ~2-(h-ehlara-6-déaxy-4-(1-méihyl-(3-D-glucapyranasyl~-1~,~.3-dihydra-â~I
îndala[2,~-a]py~rrala[3,4-~jcarba2ale-5,,?(f.,-diane.
A une solution de 0,45 nnnol de rebeccamycine déchlorée dans 2 ml de pyridine sont 2o ajoutés 4 équivalents de PPh3 et 2 équivalent de CC14. Après 3 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Stade E. 3,9-bis(hydroxymëth~l~-1~-(6-chlora-6-déaxy-~-D-méth~l-~i-D-~luaap~ranas~l~-12x3-dihydra-~.T~;indala[2,3-~jp~~rrala[3,4-c]aa~bazale-5,7(6H)-diane.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
ETLtDE PHARhTAGOLQGT UE SES CpIVTPUSE~ I~E II~INVENTT4N
Exe~ . Activité inhibitrice gis-~-vis de GS~ 3 Pratocalc Expérimental La glycogène synthase kinase 3 a été purifiée à partir de cellules Sf~
transfectées comme lo décrit dans Eur. J. Biochena., 1992, 305-311. Le mélange réactionnel comprend, dans un volume final de 30 ~,1: 1 mg/ml de BSA, 10 mM de DTT, 6,7 p.M de peptide GS-1 comme substrat, 15 p.M [y-32P]ATP (3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 25mM de Tris-HCl pH=7,5, 50 ~.g/ml d'héparine, et l'inhibiteur à une concentration donnée. Après 30 minutes à 30°C, 25 ~,l du mélange sont déposés sur des filtres en papier phosphocellulose Whatman~ P81, qui sont ensuite lavés 5 fois par 10 ml d'acide phosphorique (10 ml/L). La radioactivité des filtres est ensuite comptée en présence de 1 ml de liquide de scintillation. Les valeurs d'ICSO sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un ICSO de 0,03 p.M. Il est donc actif 2o vis-à-vis de GSK-3 et cette activité est sélective comme le prouve les résultats exposés au sein des exemples 8 et 9 décrits ci-dessous.
Excmnlc 8 ~ Activité inhïbitricc gis-à-vïs dc CD~ 1 Pratocale Ext~érimental L'enzyme a été purifiée à partir d'un homogénat d'oocytes d'étoile de mer (MaYthasterias glacialis) en phase M comme décrit dans Eur. J. Biochem, 1997, 243, 527-536 et J. Biol.
Claem.,1999, 274, 11977-11986. Le mélange réactionnel comprend, dans un volume de 30 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~,1 : 1 mg/ml d'histone Hl comme substrat, 15 ~.M [y-32P]ATP (3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 15 mM de MgCl2, 60 mM de (3-glycérophosphate, 15 mM de p-nitrophénylphosphate, 25 mM de MOPS pH=7,2, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de sodium vanadate , et l'inhibiteur à une concentration donnée. Après 10 minutes d'incubation à
30°C, 25 pl du mélange réactionnel sont prélevés et traités comme décrit précédemment dans le protocole GSK-3. Les valeurs d'ICSo sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de (exemple 1 présente un ICSO supérieur à 5 pM
démontrant ainsi sa faible capacité à inhiber cette protéine kinase cycline dépendante.
Exe~ ; Activité inhibitrice vis-à-vls de CI)K
to I"rotocole Exuërimental La CDKS a été exprimée dans E. coli sous forme d'une protéine de fusion GST
(Glutathion-S-transférase) et purifiée sur une colonne d'affinité de glutathion-agarose. La CDKS est ensuite activée par p25 (mélange 1/1), préparée de la même façon.
L'activité
enzymatique du complexe CDKS/p25 est mesurée comme décrit ci-dessus pour la CDKl/cyclin B. Les valeurs d'ICSO sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un ICSO supérieur à 5 ~M
démontrant ainsi sa faible capacité à inhiber cette protéine kinase cycline dépendante.
Exe~m Ie,~,2Q ; Gc~mupsitian pharmaceutigue pour 1Q00 comprimés do~é~ à 10 m~
Composé de 1 exemple 1..............................................................................
........10 g 2o Hydroxypropylméthylcellulose...................................................
........................10 g Amidon de blé
...............................................................................
......................15 g Lactose ...............................................................................
.................................90 g Stéarate de magnésium....... .......... ...
......................................... . ......2 g FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
LEUR PRQGED~E DE PREPARATTON
ET LES GOl!<TPf~~~TTt.~NS~ PHAR1~IAGEUTI(~~,tES ~U~ LES G(7~NT~ENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention constituent des dérivés de la rebeccamycine, ce produit présentant une activité inhibitrice de la topoisomérase I la rendant particulièrement utile dans le traitement des tumeurs. De nombreuses modifications chimiques de la rebeccamycine ont été réalisées, tant au niveau des groupes fonctionnels présents sur la lo molécule (WO 98/07433) que de leurs positions sur le squelette hexacyclique (WO
00/64917), en vue d'en améliorer les propriétés thérapeutiques.
Les composés décrits par la Demanderesse présentent de façon surprenante une activité
inhibitrice sélective sur une famille de kinase et plus spécifiquement sur la kinase GSK-3 (glycogène synthase kinase).
La Glycogène Synthase Kinase 3 est présente dans la plupart des tissus chez l'homme (muscle, foie, pancréas, ceeur, intestin, ...). Cette enzyme est impliquée dans la voie de signalisation de l'insuline. Ainsi, l'insuline par la voie de la PI 3-kinase inhibe la GSK-3 conduisant alors à une augmentation de la synthèse de réserves sous forme de glycogène.
La GSK-3 phosphoryle également les protéines substrats de l'insuline entraînant une 2o désensibilisation des voies de stimulation de l'insuline. Des expériences conduites chez le rat Zucker (obèse et diabétique) ont montré que l'inhibition de la GSK-3 conduit à une stimulation du transport du glucose. Il a également été constaté que l'activité de la GSK-3 était augmentée dans des modèles ou dans des situations pathologiques chez l'animal comme chez l'homme (diabète de type II). De plus des éléments permettent de démontrer que l'inhibition de l'activité de la GSK-3 permet de prévenir la mort neuronale chez des sujets atteints de pathologies neurodégératives, ainsi que de prévenir la mort des cellules saines chez un sujet atteint d'affection tumorale et traiter par des agents cytotoxiques.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÉGLÉ 26) Les composés capables d'inhiber la synthèse de la GSK-3 sont donc particulièrement utiles pour le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour prévenir l'apoptose des cellules normales induite par les médicaments anticancéreux.
Ainsi les composés décrits par la Demanderesse, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent de façon inattendue une activité inhibitrice sélective vis-à-vis de la Glycogène Synthase Kinase 3, les rendant particulièrement utiles pour leur utilisation en tant que médicament, dans le traitement des pathologies mentionnées précédemment.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) HO-Rb -OH
''4 l'3 dans laquelle ~ Ri et RZ, identiques ou différents, indépendamment fun de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (C1-Cg) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, hydroxyalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, dihydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(C1-C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, amino et aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino dans chacun des groupements étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ra et Rb, identiques ou différents, indépendamment fun de l'autre, représentent chacun une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~ X1, XZ et X~, identiques ou différents, indépendarmnent fun de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C~) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), halogène, alkylcarbonyloxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, et azido, représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-Xl dans laquelle Rc représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Xl est tel que défini précédemment, lo leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement aryle on comprend un groupement phényle ou naphtyle, et par isomères on comprend les isomères optiques (racémates, énantiomères et diastéréoisomères).
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, brornhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc.....
Parmi les bases phannaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif (hydroxyde 2o de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.. .........
Les groupements Rl préférés des composés de l'invention sont l'atome d'hydrogène, le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxyalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Le groupement RZ préféré des composés de (invention est (atome d'hydrogène.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (I) dans lesquelles Ra et Rb, identiques, représentent une chaîne alkylène (C1-C3) linéaire.
Les groupements Xl, X2 et X3 préférés, des composés de (invention sont choisis parmi les groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié.
Les groupements X4 préférés, des composés de (invention sont choisis parmi les groupements -Rc-Xl dans lesquels Rc représente un groupement méthylène et Xl représente un groupement choisi parmi hydroxy, halogène, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou l0 ramifié et alkylcarbonyloxy (C1-C6).
Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (IA) Ri HO-Rb Ra-OH
(IA) dans laquelle Rl, R~, Ra, Rb, Xl, XZ , X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I).
Le composé préféré de (invention est le 3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-O-méthyl-(3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) "4 '~3 La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) H
I
O
(II) ~4 dans laquelle X1, Xz, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), qui est soumis à des conditions d'hydrogénolyse en présence de nickel de Raney et de soude, pour conduire au composé de formule (III) (III) ~11 H
dans laquelle X1, Xz, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (IV) lo Rl-NH2 (IV) dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) O_~ .N.
'~4 dans laquelle Rl, Xl, Xz, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir avec du a,a-dichlorométhylméthyléther en présence d'un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (VI) H
dans laquelle Rl, Xl, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) dont les fonctions aldéhydes sont réduites par action d'un agent réducteur couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire au composé
de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) R~
ll 1~T l1 (I/a) OH
dans laquelle Rl, Xl, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est transformé en son dérivé dihalogéné
correspondant selon des conditions usuelles de la chimie organique, puis mis à réagir avec un cyanure alcalin en présence de diméthylsulfoxyde, pour conduire au composé de formule (VII) ~i n ~T n (VII) CN
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est transformé en ester selon des conditions classiques puis soumis à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des l0 composés de formule (I) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~4 '~3 '14 '~3 _g_ (I/b) HO OH
~4 "3 dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) qui peut être soumis de nouveau, et de façon répétitive, à la même série de réactions ayant conduit aux composés de formules (VII) et (I/b) à partir des composés de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) Ri n N n (I/C) HO- Ra-OH
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, et Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), lo composé de formule (I/c) qui peut être soumis à faction d'un composé de formule (VIII) RZâ Hal (VIII) dans laquelle RZa a la même définition que RZ dans la formule (I) à (exception de la définition atome d'hydrogène, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~4 "3 pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) Ri (I/d) HO- -OH
dans laquelle Rl, Ra, Rb, Xl, Xa, X3, X4 et R2a sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/d) formant (ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Xi, X2, X3 et X4 selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base 1o pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (IV), et (VIII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à
l'homme du métier.
Les composés de formule (1~ possèdent une activité inhibitrice sélective GSK-3 (glycogène Synthase Kinase-3) tout à fait surprenante. Cette propriété caractéristique permet leur utilisation dans le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour l'apoptose.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharnaceutiquement acceptable, seul FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~4 '~3 ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des lo solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour fadministration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crëmes, les pommades, les gels et les patchs.
2o Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc...
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) La posologie utile varie selon (âge et le poids du patient, la voie d'achninistration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de (affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différents stades de préparation conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de (invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été
déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Exemple 1 3,~-lais(hydroxymëth~l)-12-(4-p-.méth~l-~i..D-glucap~ranos~l)-12,13-dih~dro-â.FI indala[~,3-ajpxrz~aip[3~4-c]carbazaie-S,T(~~-digne, ,~'tcz~~ A : 12-(~,3,C-tri-(1-acétyl-4-A-méth~l-~-I)-glucopyranasyl)-12,13-dihydra-S
indolo[2,â-ac]pyrralo[3,4-c]carbazole-S,~l(6~-digne, A 0,136 mmol de rebeccamycine déchlorée sont additionnés successivement, à
0°C, 1,37 mmol d'anhydride acétique et 3 mmol de pyridine. Après 19 heures d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est jeté sur de la glace et extrait à (acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de Na2C03, puis par une solution saturée en NaCI, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (acétate d'éthyle) permet d'isoler le produit attendu.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Stade B ; 3,9-Diiorm~I-12-(2~3,6-tri-Q-acetyl-4-Q-méthyl-~i-D-glucopyxanasyl)_ 12,1.3-dihydro-S.~ ïnd~Io[~,3-a]py~rolo~[3~4-~]~arl~a~~Ie-S~'~(61~-dianc, A une solution de 0,12 nunol du composé obtenu au stade A dans 2 ml de dichlorométhane sont additionnés 2,4 mmol de a,a-dichlorométhyl méthyl éther. Le mélange est refroidi à
0°C et 2,4 mmol d'une solution 1M de TiCl4 dans le dichlorométhane sont ajoutés, puis le milieu est agité à température ambiante pendant 24 heures. Après hydrolyse, et extraction au dichlorométhane, la phase organique est lavée par une solution saturée en NaCI, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée permettant d'obtenir le produit attendu.
Stac~~ ~' ; 3,9-Ili~armyl-1~-(4-Q-m.~thyl-~i-D~-~Incopyranasyl)-1~~13-dïhydra-âT'l-i o indalar [2,3-~] gyrralo [~,4-~] cary a~vlc-âx'ï(6H~-dionc, Le composé obtenu au stade B est dissous dans 13 ml de méthanol, puis 6 ml d'une solution aqueuse à 30% de NH40H sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est dissous dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofurane, acidifié par une solution 1N d'acide chlorhydrique puis extrait à (acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (cyclohexane/acétone : 20/80) permet d'isoler le produit attendu.
Point de fusiofa : > 300°C
Stad~.l,~ : 3,~-bïs(hydroxyméthyl)-12-(4-Gl-mëthyl-~-I~-gIucopy~anosyl)-12~1~-2o dïhydro-S.~-indoLa[2,â-a]Pyr~rolA[~,4-~]ca~rbazole-5,7(6F.~-dïone, A une solution de 0,09 mmol du composé obtenu au stade C dans 28 ml de méthanol sont additionnés 20 mg de nickel de Raney (1/1 en poids dans (eau). Le mélange est agité
3 jours à température ambiante sous une pression d'hydrogène de 1 bar. Après filtration sur célite et lavages successifs du solide par du méthanol, du tétrahydrofurane et de l'acétone, les solvants sont évaporés. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (cyclohexane/acétone : 1/1) permet d'isoler le produit attendu.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Point de fusion : > 300°C
Ira aYOU e (KBr) : v~o = 1720, 1740 cm-1; vNHOH = 3100-3600 cfri 1 ~xemnle 2 : 3,9-bïs(hydraxym~thyl)-G-m~th~l 12-(4-O-méxh~l ~3-D-glucop~ranosyl)-12,13-dïhxdro-~H;indarlo[2,3-~]pyrrolo s [3x4-c] carbazoIc-5,7-dione, Stade ~I : l~-(4-O-mëthyl-~i-.D-glucop~ranos~l~-12~I~-dih~drofuro[3,4-~~
indalo [2,3-a] carb~~ole-~,'7-dionc, Une solution de 0,40 mmol de 12-(4-O-méthyl-(3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione, 420 mg de soude et 70 ml d'eau est portée lo à reflux pendant 3 heures, puis diluée, acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extraite à (acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 80/20) permet d'isoler le produit attendu.
Stade 13 : 6-mélhyl-12-(4-Q-mê~hyl-[3-I11-glucop~ranosyl)_12,13-dihydro-SH
15 ïndolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carba~olc-5,?-dîonc.
0,12 mmol du composé obtenu au stade A et une solution 2M de méthylamine dans 14 ml de tétrahydrofurane sont agités à 70°C pendant 16 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé entraînant la formation d'un précipité. Ce dernier est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane :
80/20) 2o permettant d'isoler le produit attendu.
Siade G' : 3,9-bis(hydroxyméthyl)-â-méihyl-12-(4-Q-mé~hyl-~i-D-glucopyranasyl)_ 12x13-dihydro-SH ïndola[2,~-a~]pyrrolo[3,4-c~]carba2ole-~,7-diono, Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B précédent.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Exemple ~ : â-(2-h~droxyéthyl)-3,~-his(hydroxyméth~l)-12-(4..()-méthyl-~i-.Ta-glucopyranosyl)-.12,1-dihydro-aH ïndolo[2,3-a~pyrrolo[3,4-.e~
carlaazale-S,'1-diane, Stade A : 6-(2-hydroxyêthyl)-12-(4-Q-méthyl-~i-D-glueopyranosyl)-12,13-dih~dr4-s SIS indolo[2,3-~]p~rrolo[3,4-clearbazale-5,'~-diane.
Une solution de 0,30 mmol du composé obtenu au stade A de l'exemple 2 et 1,3 ml d'éthanolamine est agitée 1 heure à température ambiante, puis jetée sur de la glace et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane) l0 permet d'isoler le produit attendu.
~t~â~ ~' a ~-(2-h~drc~x~éthyl)-3,~-l~xs(hyd~ox~mëth~l)-1 ~-(4-Q-méth~l-~-Ll-glueopyrana~s~l)-12,13-dihydro-SH i~ndala[2,3-c~]p~rrc~la[3,4-cjear~ra~ole-5,7-diane, Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme 15 substrat le composé obtenu au stade A précédent.
Exemple 4 : 6-diéthylaminoéthyl-~3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-Q-~néthyl-~r-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH indolo[2,3-c~]pyrrolo[3,4..~~
earba~ole-5,7-diane.
~Stac~~ A : G-diéthylaminoëthyl-12-(4-f~-méthyl-(3-D-glucopyranosyl)-12,13..dïhydro-2o â:~l indolo[2,3-ç~j~yrrolo[3,4-clcarbazole-S,T-diane, A une solution de 60 mg du composé obtenu au stade A de l'exemple 2 dissous dans 7 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés goutte à goutte 26 ~,1 de N,N-diéthyléthylènediamine.
Le mélange réactionnel est porté à 6s°C pendant 4 jours à l'abri de la lumière puis refroidi et repris par un mélange (solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N/acétate d'éthyle).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu.
StadeB: ~-dîéthylamïnQ~~hyl-~,~-lais(hydraxym~~h~l~-1~-(4-Q-méthyl-[3-Ia-s glucapxranosyl)-12,13-dîhydra-5H-indala[2,~-a~p~rrala[3,4-c~carbazale-.
a,7-dîane.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
em 1 : 3,~-l~ls(h~d~roxyméthyl)-l~-(~,â,6-~rï-A-acé~l-4-G-mêthyl-(3-la-~luGapyranasyl~-l~,l.~-dîhydra-aI~ indala[2,~-a~]pyrrala[~,4-~]
carba~ale-~,'~(ô~-dïane.
Le produit est obtenu selon le procédé du stade D de l'exemple 1, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de l'exemple 1.
Exemple 6 : â,9-bîs(hydraxyméthyl~-12-(f-chlara-h-déaxy-4. (l..méxhyl-(3-D-ts glucapyranasyl)-~.2;,a.~-dihydra-â~I îndala[~,3-~~pyrrala[~,4-cj carbazale-S,7(6~-diane.
StadeA: ~2-(h-ehlara-6-déaxy-4-(1-méihyl-(3-D-glucapyranasyl~-1~,~.3-dihydra-â~I
îndala[2,~-a]py~rrala[3,4-~jcarba2ale-5,,?(f.,-diane.
A une solution de 0,45 nnnol de rebeccamycine déchlorée dans 2 ml de pyridine sont 2o ajoutés 4 équivalents de PPh3 et 2 équivalent de CC14. Après 3 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Stade E. 3,9-bis(hydroxymëth~l~-1~-(6-chlora-6-déaxy-~-D-méth~l-~i-D-~luaap~ranas~l~-12x3-dihydra-~.T~;indala[2,3-~jp~~rrala[3,4-c]aa~bazale-5,7(6H)-diane.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
ETLtDE PHARhTAGOLQGT UE SES CpIVTPUSE~ I~E II~INVENTT4N
Exe~ . Activité inhibitrice gis-~-vis de GS~ 3 Pratocalc Expérimental La glycogène synthase kinase 3 a été purifiée à partir de cellules Sf~
transfectées comme lo décrit dans Eur. J. Biochena., 1992, 305-311. Le mélange réactionnel comprend, dans un volume final de 30 ~,1: 1 mg/ml de BSA, 10 mM de DTT, 6,7 p.M de peptide GS-1 comme substrat, 15 p.M [y-32P]ATP (3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 25mM de Tris-HCl pH=7,5, 50 ~.g/ml d'héparine, et l'inhibiteur à une concentration donnée. Après 30 minutes à 30°C, 25 ~,l du mélange sont déposés sur des filtres en papier phosphocellulose Whatman~ P81, qui sont ensuite lavés 5 fois par 10 ml d'acide phosphorique (10 ml/L). La radioactivité des filtres est ensuite comptée en présence de 1 ml de liquide de scintillation. Les valeurs d'ICSO sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un ICSO de 0,03 p.M. Il est donc actif 2o vis-à-vis de GSK-3 et cette activité est sélective comme le prouve les résultats exposés au sein des exemples 8 et 9 décrits ci-dessous.
Excmnlc 8 ~ Activité inhïbitricc gis-à-vïs dc CD~ 1 Pratocale Ext~érimental L'enzyme a été purifiée à partir d'un homogénat d'oocytes d'étoile de mer (MaYthasterias glacialis) en phase M comme décrit dans Eur. J. Biochem, 1997, 243, 527-536 et J. Biol.
Claem.,1999, 274, 11977-11986. Le mélange réactionnel comprend, dans un volume de 30 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) ~,1 : 1 mg/ml d'histone Hl comme substrat, 15 ~.M [y-32P]ATP (3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 15 mM de MgCl2, 60 mM de (3-glycérophosphate, 15 mM de p-nitrophénylphosphate, 25 mM de MOPS pH=7,2, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de sodium vanadate , et l'inhibiteur à une concentration donnée. Après 10 minutes d'incubation à
30°C, 25 pl du mélange réactionnel sont prélevés et traités comme décrit précédemment dans le protocole GSK-3. Les valeurs d'ICSo sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de (exemple 1 présente un ICSO supérieur à 5 pM
démontrant ainsi sa faible capacité à inhiber cette protéine kinase cycline dépendante.
Exe~ ; Activité inhibitrice vis-à-vls de CI)K
to I"rotocole Exuërimental La CDKS a été exprimée dans E. coli sous forme d'une protéine de fusion GST
(Glutathion-S-transférase) et purifiée sur une colonne d'affinité de glutathion-agarose. La CDKS est ensuite activée par p25 (mélange 1/1), préparée de la même façon.
L'activité
enzymatique du complexe CDKS/p25 est mesurée comme décrit ci-dessus pour la CDKl/cyclin B. Les valeurs d'ICSO sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un ICSO supérieur à 5 ~M
démontrant ainsi sa faible capacité à inhiber cette protéine kinase cycline dépendante.
Exe~m Ie,~,2Q ; Gc~mupsitian pharmaceutigue pour 1Q00 comprimés do~é~ à 10 m~
Composé de 1 exemple 1..............................................................................
........10 g 2o Hydroxypropylméthylcellulose...................................................
........................10 g Amidon de blé
...............................................................................
......................15 g Lactose ...............................................................................
.................................90 g Stéarate de magnésium....... .......... ...
......................................... . ......2 g FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
Claims (12)
1- Composés de formule (I):
dans laquelle :
.cndot. R1 et R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, dihydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(C1-C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, amino et aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino dans chacun des groupements étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. R a et R b, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. X1, X2 et X3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino l'éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), halogène, alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et azido, .cndot. X4 représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-X1 dans laquelle Rc représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et X1 est tel que défini précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement aryle on comprend un groupement phényle ou naphtyle, et par isomères on comprend les isomères optiques.
dans laquelle :
.cndot. R1 et R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, dihydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(C1-C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, amino et aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino dans chacun des groupements étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. R a et R b, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. X1, X2 et X3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino l'éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), halogène, alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et azido, .cndot. X4 représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-X1 dans laquelle Rc représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et X1 est tel que défini précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement aryle on comprend un groupement phényle ou naphtyle, et par isomères on comprend les isomères optiques.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ra et Rb, identiques, représentent une chaîne alkylène (C1-C3) linéaire, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que X1, X2 et X3 représentent chacun un groupement choisi parmi groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que X4 représente un groupement choisi parmi les groupements -Rc-X1 dans lesquels Rc représente un groupement méthylène et X1 représente un groupement choisi parmi hydroxy, halogène, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (C1-C6), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA):
dans laquelle R1, R2, Ra, Rb, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle R1, R2, Ra, Rb, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-O-méthyl-.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H indolo[2,3-.alpha.]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-5,7(6H)-dione, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
carbazole-5,7(6H)-dione, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), qui est soumis à des conditions d'hydrogénolyse en présence de nickel de Raney et de soude, pour conduire au composé de formule (III):
dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (IV):
R1-NH2 (IV) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir avec du .alpha.,.alpha.-dichlorométhylméthyléther en présence d'un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) dont les fonctions aldéhydes sont réduites par action d'un agent réducteur couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire au composé
de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est transformé en son dérivé dihalogéné
correspondant selon des conditions usuelles de la chimie organique, puis mis à réagir avec un cyanure alcalin en présence de diméthylsulfoxyde, pour conduire au composé de formule (VII):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est transformé en ester selon des conditions classiques puis soumis à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) qui peut être soumis de nouveau, et de façon répétitive, à la même série de réactions ayant conduit aux composés de formules (VII) et (I/b) à partir des composés de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, et Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/c) qui peut être soumis à l'action d'un composé de formule (VIII):
R2a-Hal (VIII) dans laquelle R2a a la même définition que R2 dans la formule (I) à
l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, Ra, Rb, X1, X2, X3, X4 et R2a sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants X1, X2, X3 et X4 selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisée dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), qui est soumis à des conditions d'hydrogénolyse en présence de nickel de Raney et de soude, pour conduire au composé de formule (III):
dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (IV):
R1-NH2 (IV) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir avec du .alpha.,.alpha.-dichlorométhylméthyléther en présence d'un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) dont les fonctions aldéhydes sont réduites par action d'un agent réducteur couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire au composé
de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est transformé en son dérivé dihalogéné
correspondant selon des conditions usuelles de la chimie organique, puis mis à réagir avec un cyanure alcalin en présence de diméthylsulfoxyde, pour conduire au composé de formule (VII):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est transformé en ester selon des conditions classiques puis soumis à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) qui peut être soumis de nouveau, et de façon répétitive, à la même série de réactions ayant conduit aux composés de formules (VII) et (I/b) à partir des composés de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment, et Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/c) qui peut être soumis à l'action d'un composé de formule (VIII):
R2a-Hal (VIII) dans laquelle R2a a la même définition que R2 dans la formule (I) à
l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, Ra, Rb, X1, X2, X3, X4 et R2a sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants X1, X2, X3 et X4 selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisée dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable.
11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, utiles en tant qu'inhibiteur de la glycogène synthase kinase GSK-3.
12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles, en tant que médicament, dans le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour inhiber l'apoptose des cellules normales due aux traitements anticancéreux.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0113576A FR2831169B1 (fr) | 2001-10-22 | 2001-10-22 | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR01/13576 | 2001-10-22 | ||
| PCT/FR2002/003592 WO2003035663A1 (fr) | 2001-10-22 | 2002-10-21 | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2463923A1 true CA2463923A1 (fr) | 2003-05-01 |
Family
ID=8868539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002463923A Abandoned CA2463923A1 (fr) | 2001-10-22 | 2002-10-21 | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040242508A1 (fr) |
| EP (1) | EP1438320A1 (fr) |
| JP (1) | JP2005509641A (fr) |
| KR (1) | KR100588222B1 (fr) |
| CN (1) | CN1253463C (fr) |
| AR (1) | AR036898A1 (fr) |
| BR (1) | BR0213403A (fr) |
| CA (1) | CA2463923A1 (fr) |
| EA (1) | EA006201B1 (fr) |
| FR (1) | FR2831169B1 (fr) |
| HU (1) | HUP0401885A2 (fr) |
| MX (1) | MXPA04003741A (fr) |
| NO (1) | NO20041761L (fr) |
| NZ (1) | NZ532365A (fr) |
| PL (1) | PL368237A1 (fr) |
| WO (1) | WO2003035663A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA200402626B (fr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008109591A1 (fr) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Analogues de phlorizine utilisés comme inhibiteurs du co-transporteur 2 du sodium-glucose |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| CN104031052B (zh) * | 2014-05-20 | 2016-06-08 | 中国科学院南海海洋研究所 | 抗生素Indimicins A–E及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064917A2 (fr) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Advanced Life Sciences Inc. | Regioisomeres d'indolocarbazoles synthetiques et leurs utilisations |
| US6703373B1 (en) * | 1999-09-10 | 2004-03-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives and antitumor agents |
| FR2801054B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2003-06-13 | Adir | Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2001
- 2001-10-22 FR FR0113576A patent/FR2831169B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-21 BR BR0213403-9A patent/BR0213403A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 NZ NZ532365A patent/NZ532365A/en unknown
- 2002-10-21 HU HU0401885A patent/HUP0401885A2/hu unknown
- 2002-10-21 JP JP2003538176A patent/JP2005509641A/ja not_active Ceased
- 2002-10-21 AR ARP020103953A patent/AR036898A1/es unknown
- 2002-10-21 US US10/492,876 patent/US20040242508A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-21 CA CA002463923A patent/CA2463923A1/fr not_active Abandoned
- 2002-10-21 EA EA200400533A patent/EA006201B1/ru unknown
- 2002-10-21 CN CNB02820784XA patent/CN1253463C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 PL PL02368237A patent/PL368237A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 KR KR1020047005995A patent/KR100588222B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 EP EP02796813A patent/EP1438320A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-10-21 MX MXPA04003741A patent/MXPA04003741A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 WO PCT/FR2002/003592 patent/WO2003035663A1/fr not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-02 ZA ZA2004/02626A patent/ZA200402626B/en unknown
- 2004-04-29 NO NO20041761A patent/NO20041761L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR036898A1 (es) | 2004-10-13 |
| HK1072774A1 (en) | 2005-09-09 |
| FR2831169A1 (fr) | 2003-04-25 |
| KR100588222B1 (ko) | 2006-06-12 |
| ZA200402626B (en) | 2005-06-29 |
| EA200400533A1 (ru) | 2004-08-26 |
| EP1438320A1 (fr) | 2004-07-21 |
| PL368237A1 (en) | 2005-03-21 |
| BR0213403A (pt) | 2004-11-03 |
| NO20041761L (no) | 2004-04-29 |
| FR2831169B1 (fr) | 2003-12-12 |
| NZ532365A (en) | 2005-07-29 |
| CN1571793A (zh) | 2005-01-26 |
| MXPA04003741A (es) | 2004-07-23 |
| WO2003035663A1 (fr) | 2003-05-01 |
| JP2005509641A (ja) | 2005-04-14 |
| HUP0401885A2 (hu) | 2004-12-28 |
| EA006201B1 (ru) | 2005-10-27 |
| KR20040054735A (ko) | 2004-06-25 |
| US20040242508A1 (en) | 2004-12-02 |
| CN1253463C (zh) | 2006-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MC1068A1 (fr) | Derives de la purine et medicaments qui en contienprocede de preparation de derives de la purine nent | |
| MC869A1 (fr) | Furanosyl-aminopurines et médicament contenant ces substances | |
| FR2846656A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2436958A1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| CA2452192A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1101770B1 (fr) | Nouveaux dérives de 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1993015100A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA2463923A1 (fr) | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1664055B1 (fr) | Derives de 9-amino-podophyllotoxine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2845996A1 (fr) | Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2896209A1 (fr) | 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la proteine dyrk1a pour le traitement des deficiences cognitives liees au syndrome de down et a la maladie d'alzheimer | |
| EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2701261A1 (fr) | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| CA2157156A1 (fr) | Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1554277A1 (fr) | Derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1674101B1 (fr) | Dérivés cinnamates de benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2781482A1 (fr) | Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH609056A5 (en) | Process for the preparation of pyrimidines | |
| CA2033798A1 (fr) | Derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FR2902792A1 (fr) | Nouveaux derives cinnamates de tetrahydro-7h-pyrano(2,3-c)acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| LU82694A1 (fr) | Nouveaux composes de purine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| WO1986007057A1 (fr) | Derives methyles de bis 7h pyridocarbazoles methyles et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2614303A1 (fr) | Derives de nitrosourees, leur nouveau procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Discontinued |