CA2700599A1 - Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des dérivés des pyrazolo-pyrazines de formule générale (Formula I) dans laquelle les radicaux Z, R1, R2, R3 et R4 représentent divers groupes variables, X un atome de souffre ou un atome de sélénium et n représente le nombre entier 1 ou 2. Ces composés sont des inhibiteurs de protéines G. Ils sont donc particulièrement intéressants pour traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Description
DERIVES DES PYRAZOLO-PYRAZINES COMME INHIBITEURS DE
PROTEINES G
La présente invention a pour objet des dérivés des pyrazolo-pyrazines. Ces composés sont des inhibiteurs de protéines G. Ils sont donc particulièrement intéressants pour traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G
hétérotrimérique. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les protéines G sont en fait l'association structurale de trois sous-unités distinctes appelées a, P et y, mais fonctionnent comme des entités dissociables constituées par des sous-unités a d'un côté et des dimères P / y de l'autre.
Les protéines G participent à la transmission de signaux de l'extérieur de la cellule grâce à leurs interactions avec les récepteurs à sept domaines transmembranaires vers l'intérieur par l'intermédiaire de différents effecteurs incluant l'adénylate cyclase, la phospholipase C ou encore les canaux ioniques. L'enzyme adénylate cyclase génère de I'AMP cyclique (AMPc) (cf. Gilman, A.G. Biosci.Rep. 15, 65-97 (1995)).
Ainsi, on sait que pour activer l'adénylate cyclase, il est nécessaire que les protéines G soient transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité a est associé au dimère constitué par les sous-unités 5 et y. C'est uniquement dans cette situation que le signal de l'extérieur de la cellule peut activer la sous-unité a d'une protéine G, laquelle pourra après dissociation moduler l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc.
On sait aussi que les dimères P / y peuvent activer directement des effecteurs conduisant à l'activation de kinases régulées par des signaux extracellulaires (ERKs) ou des MAP kinases. Un lien direct entre les sous-unités P / y et les kinases src ou src like a été démontré (cf. Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842 (1998)).
Par ailleurs, des toxines bactériennes comme Vibrio choiera et Bortella pertussis, des peptides comme le mastoparan et la suramine ont été présentés comme modulant directement l'activité des protéines G (cf. Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., et coll. Mol.Pharmacol. 49, 602-611 (1996) ; Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et coll.
Journal of Neurochemistry 66, 1019-1026 (1996) ; Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A. & Gonzalez, C. Eur.J.Neurosci. 8, 2320-2327 (1996) ; Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. & Sharoni, Y. Biochem.Biophys.Res.Commun. 196,
PROTEINES G
La présente invention a pour objet des dérivés des pyrazolo-pyrazines. Ces composés sont des inhibiteurs de protéines G. Ils sont donc particulièrement intéressants pour traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G
hétérotrimérique. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les protéines G sont en fait l'association structurale de trois sous-unités distinctes appelées a, P et y, mais fonctionnent comme des entités dissociables constituées par des sous-unités a d'un côté et des dimères P / y de l'autre.
Les protéines G participent à la transmission de signaux de l'extérieur de la cellule grâce à leurs interactions avec les récepteurs à sept domaines transmembranaires vers l'intérieur par l'intermédiaire de différents effecteurs incluant l'adénylate cyclase, la phospholipase C ou encore les canaux ioniques. L'enzyme adénylate cyclase génère de I'AMP cyclique (AMPc) (cf. Gilman, A.G. Biosci.Rep. 15, 65-97 (1995)).
Ainsi, on sait que pour activer l'adénylate cyclase, il est nécessaire que les protéines G soient transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité a est associé au dimère constitué par les sous-unités 5 et y. C'est uniquement dans cette situation que le signal de l'extérieur de la cellule peut activer la sous-unité a d'une protéine G, laquelle pourra après dissociation moduler l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc.
On sait aussi que les dimères P / y peuvent activer directement des effecteurs conduisant à l'activation de kinases régulées par des signaux extracellulaires (ERKs) ou des MAP kinases. Un lien direct entre les sous-unités P / y et les kinases src ou src like a été démontré (cf. Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842 (1998)).
Par ailleurs, des toxines bactériennes comme Vibrio choiera et Bortella pertussis, des peptides comme le mastoparan et la suramine ont été présentés comme modulant directement l'activité des protéines G (cf. Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., et coll. Mol.Pharmacol. 49, 602-611 (1996) ; Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et coll.
Journal of Neurochemistry 66, 1019-1026 (1996) ; Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A. & Gonzalez, C. Eur.J.Neurosci. 8, 2320-2327 (1996) ; Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. & Sharoni, Y. Biochem.Biophys.Res.Commun. 196,
-2-1302 (1993) ; Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., ljzerman, A.P., Nanoff, C. &
Freissmuth, M. Mol.Pharmacol. 50, 415-423 (1996)).
Par exemple, la toxine cholérique modifie la sous-unité aS de la protéine G
par addition d'un ADP-ribose provenant du NAD à un site accepteur spécifique arginine.
Ceci bloque complètement l'activité de la GTPase, provoquant une stimulation persistante de son effecteur suivant l'adénylate cyclase et conduisant à une surproduction d'AMPc.
Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment lieu au niveau des fonctions biologiques ou désordres suivants :
odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale et fonctions immunologiques, diabète, obésité et douleur.
La demanderesse vient de découvrir que certains dérivés de pyrazolo-pyrazines, à
savoir les composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessous, peuvent être utilisés pour traiter ou prévenir des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale NH
R' \ N
~
N' n X-Z
(I) sous forme racémique, d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale NH
R' \ N
~ N
N -~ n X-~
Freissmuth, M. Mol.Pharmacol. 50, 415-423 (1996)).
Par exemple, la toxine cholérique modifie la sous-unité aS de la protéine G
par addition d'un ADP-ribose provenant du NAD à un site accepteur spécifique arginine.
Ceci bloque complètement l'activité de la GTPase, provoquant une stimulation persistante de son effecteur suivant l'adénylate cyclase et conduisant à une surproduction d'AMPc.
Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment lieu au niveau des fonctions biologiques ou désordres suivants :
odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale et fonctions immunologiques, diabète, obésité et douleur.
La demanderesse vient de découvrir que certains dérivés de pyrazolo-pyrazines, à
savoir les composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessous, peuvent être utilisés pour traiter ou prévenir des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale NH
R' \ N
~
N' n X-Z
(I) sous forme racémique, d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale NH
R' \ N
~ N
N -~ n X-~
3 PCT/FR2008/001332 R' et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical aryle ou hétéroaryle, les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR', -C(O)-NRR', -NRN-C(O)R', -S02-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ; ou bien un radical de formule IfTILIII>)r O r-1,2 ou bien R' et R2 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent, un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ;
R3 représente un radical (C,-C8)alkyle ou un radical cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, le groupe aryle des radicaux aryle et arylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi :
halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR', -C(O)-NRR', -NRN-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ;
RN représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R, R' et R" représentent, indépendamment, un radical alkyle ou aryle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 ;
R5 représente un radical alkyle ou arylalkyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo (halogéno) représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro, chloro ou bromo.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Le terme (C,-C8)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également les
R3 représente un radical (C,-C8)alkyle ou un radical cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, le groupe aryle des radicaux aryle et arylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi :
halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR', -C(O)-NRR', -NRN-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ;
RN représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R, R' et R" représentent, indépendamment, un radical alkyle ou aryle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 ;
R5 représente un radical alkyle ou arylalkyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo (halogéno) représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro, chloro ou bromo.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Le terme (C,-C8)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également les
-4-radicaux linéaires ou ramifiés contenant 7 ou 8 atomes de carbone comme par exemple heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle. Par ,alkyl en C4-C8, en entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus et contenant de 4 à 8 atomes de carbone. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un radical halo comme par exemple trifluorométhyle, dichloroéthyle.
Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un radical halo comme par exemple trifluorométhoxy, dichloroéthoxy.
Le terme cycloalkyle (ou cycle) désigne un système monocyclique carboné saturé
comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Le terme cycloalkylalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple cyclohexyl-méthyle, cyclohexyl-éthyle, cyclopropyl-méthyle.
L'expression hétérocycloalkyle (ou hétérocycle) désigne un système saturé
monocyclique ou bicyclique condensé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, diazépane, morpholine, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline), tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de 2 à 3 cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, homobenzyle ou phénéthyle. Le terme arylalkoxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkoxy sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyloxy ou phényléthoxy.
Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un radical halo comme par exemple trifluorométhoxy, dichloroéthoxy.
Le terme cycloalkyle (ou cycle) désigne un système monocyclique carboné saturé
comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Le terme cycloalkylalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple cyclohexyl-méthyle, cyclohexyl-éthyle, cyclopropyl-méthyle.
L'expression hétérocycloalkyle (ou hétérocycle) désigne un système saturé
monocyclique ou bicyclique condensé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, diazépane, morpholine, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline), tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de 2 à 3 cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, homobenzyle ou phénéthyle. Le terme arylalkoxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkoxy sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyloxy ou phényléthoxy.
-5-L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de 2 à 3 cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène.
Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, purinyle, triazinyle, pyrrazolo-pyrimidyle mais également thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle ou pyranyle, et de préférence thiényle, furannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle et pyridyle.
Dans la présente demande, le symbole -> correspond au point de rattachement du radical.
La présente invention a également pour objet des composés de formule générale I
telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable dans laquelle R1 ou R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical aryle ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué 1 à 3 fois (et de préférence 1 à
2 fois) par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy ;
étant entendu que R' et R2 pris ensemble peuvent former également un cycle ou un hétérocycle ;
R3 représente un radical alkyle en Cl à C8 ou un radical cycloalkylalkyle ou un radical aryle ou arylalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-O-R5 avec R5 étant soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical méthylfluorène ou benzyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ;
Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale ci-dessous
Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, purinyle, triazinyle, pyrrazolo-pyrimidyle mais également thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle ou pyranyle, et de préférence thiényle, furannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle et pyridyle.
Dans la présente demande, le symbole -> correspond au point de rattachement du radical.
La présente invention a également pour objet des composés de formule générale I
telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable dans laquelle R1 ou R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical aryle ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué 1 à 3 fois (et de préférence 1 à
2 fois) par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy ;
étant entendu que R' et R2 pris ensemble peuvent former également un cycle ou un hétérocycle ;
R3 représente un radical alkyle en Cl à C8 ou un radical cycloalkylalkyle ou un radical aryle ou arylalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-O-R5 avec R5 étant soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical méthylfluorène ou benzyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ;
Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale ci-dessous
-6-NH
R \
,N fC_ 4'n Lorsqu'il est indiqué qu'un radical est éventuellement substitué de 1 à 3 fois, il est de préférence éventuellement substitué de 1 à 2 fois et plus préférentiellement éventuellement substitué une fois.
L'invention concerne de préférence des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Z représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Z représente un radical de formule générale NH
R N iIn X-~
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que X représente un atome de soufre ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que X représente un atome de sélènium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou
R \
,N fC_ 4'n Lorsqu'il est indiqué qu'un radical est éventuellement substitué de 1 à 3 fois, il est de préférence éventuellement substitué de 1 à 2 fois et plus préférentiellement éventuellement substitué une fois.
L'invention concerne de préférence des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Z représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Z représente un radical de formule générale NH
R N iIn X-~
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que X représente un atome de soufre ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que X représente un atome de sélènium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou
-7-un radical de formule -CO-O-R5 et R5 représente un radical alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. .
De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) possède un radical R4 qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que n est égal à 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R' représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi halo et alkoxy, ou bien un radical de formule 0 ~ \ (> ) r i 0 r =1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, l'invention concerne des composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R' représente un radical aryle carbocyclique ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué 1 à 3 fois (et de préférence 1 à 2 fois) par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy .
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R3 représente un radical alkyle en C4-C8, arylaikyle ou cycloalkylalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que que R3 représente un radical cycloalkylalkyle ou arylalkyl ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) possède un radical R4 qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que n est égal à 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R' représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi halo et alkoxy, ou bien un radical de formule 0 ~ \ (> ) r i 0 r =1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, l'invention concerne des composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R' représente un radical aryle carbocyclique ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué 1 à 3 fois (et de préférence 1 à 2 fois) par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy .
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R3 représente un radical alkyle en C4-C8, arylaikyle ou cycloalkylalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que que R3 représente un radical cycloalkylalkyle ou arylalkyl ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
-8-De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R' représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo idendiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R' représente un radical hétéroaryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une des caractéristiques suivantes :
- le radical cycloalkyl des groupes cycloalkyle et cycloalkylalkyle, est le radical hexyle ;
- le radical aryle des groupes aryle et arylalkyle, est le radical phényle ;
et - l'hétéroaryle est choisi parmi les radicaux suivants ; furyle, thiényle, pyridinyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
En particulier, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou un de ses sels et choisi parmi les composés suivants :
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4R5)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]
ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}dith io)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4!-I)-yl]ethyl}carbamate ;
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R' représente un radical hétéroaryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une des caractéristiques suivantes :
- le radical cycloalkyl des groupes cycloalkyle et cycloalkylalkyle, est le radical hexyle ;
- le radical aryle des groupes aryle et arylalkyle, est le radical phényle ;
et - l'hétéroaryle est choisi parmi les radicaux suivants ; furyle, thiényle, pyridinyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
En particulier, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou un de ses sels et choisi parmi les composés suivants :
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4R5)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]
ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}dith io)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4!-I)-yl]ethyl}carbamate ;
-9-- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]
propyl}dith io) methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4!-r)-yI]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4hn-yI]
propyl}d ithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-tri m ethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-r)-yI]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyi)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]
ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-2-oxoethyl)carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ;
propyl}dith io) methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4!-r)-yI]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4hn-yI]
propyl}d ithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-tri m ethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-r)-yI]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyi)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]
ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-2-oxoethyl)carbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ;
-10-- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[ 1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yi]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]
propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propan-2-amine hydrochloride - (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyi)-4-(2-phenylethyi)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yi]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]
propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propan-2-amine hydrochloride - (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyi)-4-(2-phenylethyi)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
-11-- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4M-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4Fi)-yI]-1-oxopropân-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R5)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4"-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-Q-yI]-3-oxopropyi}dithio)methyi]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4hr)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[ 1,5-a]pyrazin-5(4m-yi]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate - (1 R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-r)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6h!)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6/-I)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-pyrazolo[1,5-a][ 1,4]diazepin-5(6H)-yI]-3-oxopropyi}dithio)methyl]-2-[(4R5)-4-
pyrazin-5(4M-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4Fi)-yI]-1-oxopropân-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R5)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4"-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-Q-yI]-3-oxopropyi}dithio)methyi]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4hr)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[ 1,5-a]pyrazin-5(4m-yi]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate - (1 R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-r)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6h!)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6/-I)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-pyrazolo[1,5-a][ 1,4]diazepin-5(6H)-yI]-3-oxopropyi}dithio)methyl]-2-[(4R5)-4-
-12-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6M-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride - (2R)-2-amino-3-[(4R5)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride - tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-y1]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propan-2-amine hydrochloride.
L'invention concerne plus particulièrement un composé de formule générale (I) choisi parmi les composés suivants:
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4h>)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-1)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4F-Q-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS")-2-(2,4-
pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride - tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-y1]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propan-2-amine hydrochloride.
L'invention concerne plus particulièrement un composé de formule générale (I) choisi parmi les composés suivants:
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4h>)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-1)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4F-Q-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS")-2-(2,4-
-13-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]propan-2-amine hydrochloride.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus est la terminologie anglaise IUPAC.
Les composés selon la présente invention comportent des centres asymétriques.
Par conséquent, les composés selon la présente invention ont plusieurs formes épimères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" ou "S' des dits centres asymétriques. La présente invention inclut toutes les formes diastéréoisomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges "RS'. Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que toutes les formes diastéréoisomères et leurs mélanges sont représentés et décrits.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Salt selection for basic drugs", lnt. J.
Pharm.
(1986), 33, 201-217.
- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yi-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]propan-2-amine hydrochloride.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus est la terminologie anglaise IUPAC.
Les composés selon la présente invention comportent des centres asymétriques.
Par conséquent, les composés selon la présente invention ont plusieurs formes épimères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" ou "S' des dits centres asymétriques. La présente invention inclut toutes les formes diastéréoisomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges "RS'. Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que toutes les formes diastéréoisomères et leurs mélanges sont représentés et décrits.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Salt selection for basic drugs", lnt. J.
Pharm.
(1986), 33, 201-217.
-14-Suivant les définitions des groupes variables R4 et Z, les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous.
A- Préparation selon le schéma réactionnel A:
Les composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5 peuvent être préparés selon le schéma A suivant :
R2 R R50` /O OOR ô
O y R~ NH HO INH HN OH
~-(VI) X X Y (VII) R3 0R0` OyOR O R3 2 conditions de N NH HN N ----~ R 4 R
4\--N 2 R
couplage N~N
peptidique n X X X n (I) Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-RS, peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005, 61, 10827), en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale (VII) (cystine N-protégée ou séléno-cystine N-protégée) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale (VI) à une température comprise entre 0 C et 30 C (de préférence à la température ambiante) dans un solvant aprotique tel que par exemple le DCM, le DCE, le THF ou MeCN.
B- Préparation selon le schéma réactionnel B:
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le schéma B suivant :
A- Préparation selon le schéma réactionnel A:
Les composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5 peuvent être préparés selon le schéma A suivant :
R2 R R50` /O OOR ô
O y R~ NH HO INH HN OH
~-(VI) X X Y (VII) R3 0R0` OyOR O R3 2 conditions de N NH HN N ----~ R 4 R
4\--N 2 R
couplage N~N
peptidique n X X X n (I) Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-RS, peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005, 61, 10827), en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale (VII) (cystine N-protégée ou séléno-cystine N-protégée) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale (VI) à une température comprise entre 0 C et 30 C (de préférence à la température ambiante) dans un solvant aprotique tel que par exemple le DCM, le DCE, le THF ou MeCN.
B- Préparation selon le schéma réactionnel B:
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le schéma B suivant :
-15-R3 OR50` O~OR ô R3 R R Z
NH HN
R N~N L ~N\N R
rJ n X X
Rz R O O R3 R2 ::::: e N NH2 H2N N ~
n R N~N r 1 J I r N R
`~n X X Ln Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5, dans des conditions de déprotection. Ces conditions sont, par exemple, un traitement acide (TFA, HCI, HCOOH) pour le tert-butoxycarbonyle (Boc), un traitement avec une amine secondaire (pipéridine) pour le groupement 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), à
une température comprise entre 0 C et 30 C, et de préférence à température ambiante.
C- Préparation selon le schéma réactionnel C:
NH HN
)""kN
R R, -N N~
N n X X 4qn N
R2 R3 O '4 NH
réduction N
n XH
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène peuvent être préparés en traitant les composés correspondants de formule générale (I) dans laquelle Z ne représente pas l'atome d'hydrogène, dans des conditions de réduction telles que, par exemple, le borohydrure de sodium ou le dithiothreitol dans un solvant protique tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol.
NH HN
R N~N L ~N\N R
rJ n X X
Rz R O O R3 R2 ::::: e N NH2 H2N N ~
n R N~N r 1 J I r N R
`~n X X Ln Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5, dans des conditions de déprotection. Ces conditions sont, par exemple, un traitement acide (TFA, HCI, HCOOH) pour le tert-butoxycarbonyle (Boc), un traitement avec une amine secondaire (pipéridine) pour le groupement 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), à
une température comprise entre 0 C et 30 C, et de préférence à température ambiante.
C- Préparation selon le schéma réactionnel C:
NH HN
)""kN
R R, -N N~
N n X X 4qn N
R2 R3 O '4 NH
réduction N
n XH
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène peuvent être préparés en traitant les composés correspondants de formule générale (I) dans laquelle Z ne représente pas l'atome d'hydrogène, dans des conditions de réduction telles que, par exemple, le borohydrure de sodium ou le dithiothreitol dans un solvant protique tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol.
-16-Préparation du composé de formule (VI) :
R2 R3 R2 Rs O 1) :: R R
k tion N~N
~
Jn (V) '_~ N O
(IV) réduction 1) déprotection 2) cyclisation 3 3) réduction R2 R
NH
R
N'N
n (VI) Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IV) soit indirectement en passant par la synthèse du composé intermédiaire (V) soit directement.
Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés en traitant un composé
de formule générale (IV) dans des conditions acides afin d'enlever le groupe protecteur Boc, puis par addition d'une base pour neutraliser l'acidité et favoriser la condensation de l'amine libre avec le radical carbonyle portant le radical R3.
La déprotection est effectuée par exemple dans un mélange de TFA et de DCM, ou encore dans l'acide formique, à une température comprise entre 0 C et 30 C, de préférence à température ambiante. La neutralisation peut-être obtenue, par exemple, en ajoutant de la TEA au milieu réactionnel.
Les composés de formule générale (VI) peuvent être obtenus en réduisant en amine la fonction imine des composés de formule générale (V). Cette réaction est généralement faite avec du sodium borohydride dans le MeOH ou EtOH à une température comprise entre 0 C et 30 C. Cette réaction peut également être faite dans des conditions d'hydrogénation par transfert asymétrique, de telle manière que le composé (VI) soit obtenu avec un fort excès énantiomérique. Un exemple d'une telle transformation est décrit par Williams GD et col. Org. Lett. 2003, 5, 4227.
Ces mêmes composés de formule générale (VI), aussi bien racémiques qu'avec un fort excès énantiomérique, peuvent également être préparés à partir d'un composé
de formule générale (IV) en effectuant successivement les étapes de déprotection
R2 R3 R2 Rs O 1) :: R R
k tion N~N
~
Jn (V) '_~ N O
(IV) réduction 1) déprotection 2) cyclisation 3 3) réduction R2 R
NH
R
N'N
n (VI) Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IV) soit indirectement en passant par la synthèse du composé intermédiaire (V) soit directement.
Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés en traitant un composé
de formule générale (IV) dans des conditions acides afin d'enlever le groupe protecteur Boc, puis par addition d'une base pour neutraliser l'acidité et favoriser la condensation de l'amine libre avec le radical carbonyle portant le radical R3.
La déprotection est effectuée par exemple dans un mélange de TFA et de DCM, ou encore dans l'acide formique, à une température comprise entre 0 C et 30 C, de préférence à température ambiante. La neutralisation peut-être obtenue, par exemple, en ajoutant de la TEA au milieu réactionnel.
Les composés de formule générale (VI) peuvent être obtenus en réduisant en amine la fonction imine des composés de formule générale (V). Cette réaction est généralement faite avec du sodium borohydride dans le MeOH ou EtOH à une température comprise entre 0 C et 30 C. Cette réaction peut également être faite dans des conditions d'hydrogénation par transfert asymétrique, de telle manière que le composé (VI) soit obtenu avec un fort excès énantiomérique. Un exemple d'une telle transformation est décrit par Williams GD et col. Org. Lett. 2003, 5, 4227.
Ces mêmes composés de formule générale (VI), aussi bien racémiques qu'avec un fort excès énantiomérique, peuvent également être préparés à partir d'un composé
de formule générale (IV) en effectuant successivement les étapes de déprotection
-17-pour libérer la fonction amine, de condensation et de réduction dans le même réacteur et sans purifier les produits intermédiaires.
La déprotection du composé (IV) peut être obtenue par traitement avec un acide tel que par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique, sans solvant ou dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane, le THF ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 C et 50 C et de préférence à température ambiante.
Les conditions de formation de l'imine (V) et la réduction en amine (VI) sont connues de l'homme de l'art sous le nom d'amination réductrice et peuvent être obtenues de diverses façons telles que par exemple le cyanoborohydrure de sodium dans l'acétonitrile, le triacétoxyborohydrure de sodium, ou encore, pour les imines cycliques telles que les composés de formule (V), le borohydrure de sodium dans le méthanol. Lorsque l'amination réductrice est faite à partir d'une cétone comme dans les composés de formule (V), il y a formation d'un centre chiral et il est alors intéressant que la réduction de l'imine soit faite à la faveur de l'un des deux épimères possibles relatifs à ce centre chiral. Une telle transformation des imines en amines peut être obtenue dans des conditions dites d'hydrogénation par transfert asymétrique. La source d'hydrogène est alors de préférence l'acide formique ou un de ses sels tel que, par exemple, le formiate de sodium, le solvant peut être l'acide formique en présence d'une base telle que, par exemple, la triétylamine. La réaction est catalysée par un complexe de ruthénium obtenu par réaction entre le bis((rl6-Er cymene)dichlororuthenium) et une diamine asymétrique tosylée en tant qu'auxiliaire chiral telle que, par exemple, la (1 R, 2R)-lw(irtoluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine ((R,R)-TsDPEN). Des exemples de tels catalyseurs employés pour l'hydrogénation par transfert asymétrique d'imines cycliques sont décrits dans : Org Lett 2003, vol 5, pp 4227-4230 ; Green Chem 2007, vol 9, pp 25 ; Green Chem 2007, vol 9, pp 391-397 ; Chem Commun 2007, pp 1825-1827.
Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
R2 H3C~NCH3 R2 R3 I/ I/
'x\ N~N O'x\
N~N O
j \ J n (III) H/J~ O H O
(IV) Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec un réactif organométallique de formule
La déprotection du composé (IV) peut être obtenue par traitement avec un acide tel que par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique, sans solvant ou dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane, le THF ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 C et 50 C et de préférence à température ambiante.
Les conditions de formation de l'imine (V) et la réduction en amine (VI) sont connues de l'homme de l'art sous le nom d'amination réductrice et peuvent être obtenues de diverses façons telles que par exemple le cyanoborohydrure de sodium dans l'acétonitrile, le triacétoxyborohydrure de sodium, ou encore, pour les imines cycliques telles que les composés de formule (V), le borohydrure de sodium dans le méthanol. Lorsque l'amination réductrice est faite à partir d'une cétone comme dans les composés de formule (V), il y a formation d'un centre chiral et il est alors intéressant que la réduction de l'imine soit faite à la faveur de l'un des deux épimères possibles relatifs à ce centre chiral. Une telle transformation des imines en amines peut être obtenue dans des conditions dites d'hydrogénation par transfert asymétrique. La source d'hydrogène est alors de préférence l'acide formique ou un de ses sels tel que, par exemple, le formiate de sodium, le solvant peut être l'acide formique en présence d'une base telle que, par exemple, la triétylamine. La réaction est catalysée par un complexe de ruthénium obtenu par réaction entre le bis((rl6-Er cymene)dichlororuthenium) et une diamine asymétrique tosylée en tant qu'auxiliaire chiral telle que, par exemple, la (1 R, 2R)-lw(irtoluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine ((R,R)-TsDPEN). Des exemples de tels catalyseurs employés pour l'hydrogénation par transfert asymétrique d'imines cycliques sont décrits dans : Org Lett 2003, vol 5, pp 4227-4230 ; Green Chem 2007, vol 9, pp 25 ; Green Chem 2007, vol 9, pp 391-397 ; Chem Commun 2007, pp 1825-1827.
Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
R2 H3C~NCH3 R2 R3 I/ I/
'x\ N~N O'x\
N~N O
j \ J n (III) H/J~ O H O
(IV) Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec un réactif organométallique de formule
-18-générale R3M dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et M représente par exemple Li ou Mg (MgBr ou MgCl), ces réactifs pouvant être d'origine commerciale ou générés in situ selon des méthodes connues de l'homme du métier. Cette réaction est réalisée dans un solvant aprotique tel que par exemple le THF, à une température comprise entre -80 C et 0 C pour les organolithiens et entre 0 C
et 60 C, et de préférence à la température ambiante pour les organomagnésiens.
Préparation de l'intermédiaire de formule (l/l) :
R2 O R2 H3C\N/O\CH3 OH 1= NHMe(OMe) O
R N~NH 2.CI(CH2)õCH2NHBoc R N~N
Jn O
(II) (III) N__~_O
H
Les dérivés de formule générale (III) peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005,, 61, 10827), en faisant réagir l'acide carboxylique (II) avec de la N,O-dimethylhydroxylamine, à une température comprise entre 0 C et 100 C (de préférence à température ambiante), dans un solvant inerte tel que par exemple le dichloromethane (DCM), le THF ou encore le DMF. L'intermédiaire ainsi obtenu peut alors être N-alkylé avec du teri-butyl (2-chloroethyl)carbamate ou du tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate en présence d'une base telle que le sodium carbonate ou le potassium tert-butoxyde, éventuellement combiné à un agent de transfert de phase tel que le tetrabutylammonium bromide, à une température comprise entre la température ambiante et 110 C et dans un solvant aprotique, tels que, par exemple, à 60 C
dans le THF, à 80 C dans MeCN ou encore à 110 C dans le DMF.
Les acides carboxyliques (II) sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés par des méthodes standard connues de l'homme de l'art.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé
de formule (VI)
et 60 C, et de préférence à la température ambiante pour les organomagnésiens.
Préparation de l'intermédiaire de formule (l/l) :
R2 O R2 H3C\N/O\CH3 OH 1= NHMe(OMe) O
R N~NH 2.CI(CH2)õCH2NHBoc R N~N
Jn O
(II) (III) N__~_O
H
Les dérivés de formule générale (III) peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005,, 61, 10827), en faisant réagir l'acide carboxylique (II) avec de la N,O-dimethylhydroxylamine, à une température comprise entre 0 C et 100 C (de préférence à température ambiante), dans un solvant inerte tel que par exemple le dichloromethane (DCM), le THF ou encore le DMF. L'intermédiaire ainsi obtenu peut alors être N-alkylé avec du teri-butyl (2-chloroethyl)carbamate ou du tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate en présence d'une base telle que le sodium carbonate ou le potassium tert-butoxyde, éventuellement combiné à un agent de transfert de phase tel que le tetrabutylammonium bromide, à une température comprise entre la température ambiante et 110 C et dans un solvant aprotique, tels que, par exemple, à 60 C
dans le THF, à 80 C dans MeCN ou encore à 110 C dans le DMF.
Les acides carboxyliques (II) sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés par des méthodes standard connues de l'homme de l'art.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé
de formule (VI)
-19-NH
R
N-~ N
i-n (VI) dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule générale (VII) O y y O
HO NH HN OH
X X (VII) dans laquelle R5 et X sont tels que définis ci-dessus, dans des conditions dites de couplage peptidique, à une température comprise entre 0 C et 30 C, dans un solvant aprotique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical -CO-O-RS , - composé de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical -CO-O-R5 qui peut être déprotégé, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène, - et enfin le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène, peut être réduit pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
L'invention a également pour objet un composé de formule générale (VI) NH
R
N__N
n (VI) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (VI) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet le composé
(IV)
R
N-~ N
i-n (VI) dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule générale (VII) O y y O
HO NH HN OH
X X (VII) dans laquelle R5 et X sont tels que définis ci-dessus, dans des conditions dites de couplage peptidique, à une température comprise entre 0 C et 30 C, dans un solvant aprotique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical -CO-O-RS , - composé de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical -CO-O-R5 qui peut être déprotégé, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène, - et enfin le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène, peut être réduit pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
L'invention a également pour objet un composé de formule générale (VI) NH
R
N__N
n (VI) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (VI) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet le composé
(IV)
-20-i ~ 0 R
N'N
k Jn ~
(IV) H O
dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, à des conditions acides pour libérer la fonction amine et former, après neutralisation, le composé (V) R 1 ~ N
N- N
n (V) dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, puis la fonction imine du composé de formule générale (V) ainsi formé est alors soumise à
des conditions réductrices pour donner l'amine cyclique correspondante (VI).
La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceûtiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé
de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies prolifératives tu morales, les maladies neurodégénératives,
N'N
k Jn ~
(IV) H O
dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, à des conditions acides pour libérer la fonction amine et former, après neutralisation, le composé (V) R 1 ~ N
N- N
n (V) dans laquelle les radicaux R', R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, puis la fonction imine du composé de formule générale (V) ainsi formé est alors soumise à
des conditions réductrices pour donner l'amine cyclique correspondante (VI).
La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceûtiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé
de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies prolifératives tu morales, les maladies neurodégénératives,
-21 -les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires, les allergies ou la douleur.
La présente invention a préférentiellement pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers, et très préférentiellement les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité
La présente invention a préférentiellement pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers, et très préférentiellement les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité
-22-déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité
thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie exaérimentale Suivant les définitions précédentes des groupes variables R1, R2, R3, R4, R5, X et Z, les composés de l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples ci-dessous sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Exemple 1: tert-butyl {(l R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyt)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-d i hydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4 H)-yl]-2-oxoethyl}carba mate YooY
o y y o - NH HN~
f '0 N N
NNJ S S ~N'N ~
1 a. 11Fmethoxy-/1Fmethyl-3-phenyl-1 /+pyrazole-5-carboxamide H3C,,~, N~0'~I CH
o N~NH
thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie exaérimentale Suivant les définitions précédentes des groupes variables R1, R2, R3, R4, R5, X et Z, les composés de l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples ci-dessous sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Exemple 1: tert-butyl {(l R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyt)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-d i hydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4 H)-yl]-2-oxoethyl}carba mate YooY
o y y o - NH HN~
f '0 N N
NNJ S S ~N'N ~
1 a. 11Fmethoxy-/1Fmethyl-3-phenyl-1 /+pyrazole-5-carboxamide H3C,,~, N~0'~I CH
o N~NH
-23-On fait réagir le 3-(phenyl)-1 H-pyrazole-5-carboxylic acid (7,53 g, 40 mmol) en solution dans le DCM (200mL) avec la N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, (7,80g, 80 mmol), de la triethylamine (22,3 mL, 160 mmol, 4 eq.) et du 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (15,4 g, 80 mmol, 2 eq.). On agite le milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ (24 heures ; CCM, éluant : DCM / MeOH = 90 / 10). On évapore ensuite les composés volatiles et on purifie le résidu sur Si02 (éluant : DCM / MeOH = 99/
1) pour obtenir le composé de l'exemple 1 a(6,22 g, 67%) sous forme d'une poudre beige.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,32 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,34 (s, 1H) 7,43 (s, 2H) ; 7,86 (s, 2H) ; 13,66 (s, 1 H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 32,47 ; 61,45; 104,94; 125,19; 127,67; 128,65;
133,06; 135,17; 151,04; 158,63.
MH+ expérimental = 232,21 ; M théorique = 231.25 Point de fusion : 135-138 C
lb. tert-butyl [2-(5-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-3-phenyl-1 Ifpyrazol-1-yl)ethyl]carbamate H3C-1 N~0I~ CH
O O
N--H
On fait réagir le composé de l'exemple la (4,58 g, 19,8 mmol) dans le DMF (80 mL) avec la tert-butyl (2-chloroethyl)carbamate (4,27 g, 23,8 mmol, 1,2 eq.) en présence de sodium carbonate (3,01 g, 21,8 mmol, 1,1 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à
110 C pendant 5 heures et 30 minutes (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur Si02 (éluant : heptane / AcOEt = 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 1 b(6,4 g, 86%) sous forme d'une huile translucide.
RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H) ; 3,31-3,35 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) ; 4,43 (t, 2H) ; 6,84 (br, 1 H) ; 7,14 (s, 1 H) ; 7,31 (s, 1 H) ;
7,41 (s, 2H) 7,83 (s, 2H).
1) pour obtenir le composé de l'exemple 1 a(6,22 g, 67%) sous forme d'une poudre beige.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,32 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,34 (s, 1H) 7,43 (s, 2H) ; 7,86 (s, 2H) ; 13,66 (s, 1 H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 32,47 ; 61,45; 104,94; 125,19; 127,67; 128,65;
133,06; 135,17; 151,04; 158,63.
MH+ expérimental = 232,21 ; M théorique = 231.25 Point de fusion : 135-138 C
lb. tert-butyl [2-(5-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-3-phenyl-1 Ifpyrazol-1-yl)ethyl]carbamate H3C-1 N~0I~ CH
O O
N--H
On fait réagir le composé de l'exemple la (4,58 g, 19,8 mmol) dans le DMF (80 mL) avec la tert-butyl (2-chloroethyl)carbamate (4,27 g, 23,8 mmol, 1,2 eq.) en présence de sodium carbonate (3,01 g, 21,8 mmol, 1,1 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à
110 C pendant 5 heures et 30 minutes (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur Si02 (éluant : heptane / AcOEt = 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 1 b(6,4 g, 86%) sous forme d'une huile translucide.
RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H) ; 3,31-3,35 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) ; 4,43 (t, 2H) ; 6,84 (br, 1 H) ; 7,14 (s, 1 H) ; 7,31 (s, 1 H) ;
7,41 (s, 2H) 7,83 (s, 2H).
-24-RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 27,54 ; 28,10 ; 40,39 ; 50,63 ; 61,26 ; 77,63 ; 105,57 ;
125,15; 127,76; 128,61 ; 132,56; 134,76; 148,78; 155,44; 159,51.
MH+ expérimental = 375,26; M théorique = 374,44 1c. tert-butyl {2-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1ffpyrazol-1-yl]ethyl}
carbamate 0 0k N~N~
N O
H
On place du magnésium (1,07 g, 44 mmol, 5,5 eq.) sous atmosphère inerte dans un ballon (100 mL), puis on introduit de l'iode (2 cristaux), du THF anhydre (20 mL) et du bromométhylcyclohexane (560 pL, 4 mmol, 0,5 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 30 C pendant 5 minutes pour amorcer la formation du magnésien, puis on arrête le chauffage et l'on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On remarque la disparition de la couleur brune liée à l'iode et une effervescence à la surface du métal accompagnée du développement d'un trouble dans la solution. On ajoute ensuite au goutte-à-goutte (pendant 10 minutes) du bromomethylcyclohexane (5,02 mL, 36 mmol, 4,5 eq.) en solution dans du THF anhydre (20 mL), et l'on remarque une élévation de la température du milieu ainsi que la transformation du magnésium. Une fois la température de la réaction revenue à 22 C et qu'il ne reste presque plus de magnésium (-1 heure), on ajoute au goutte-à-goutte (pendant 1 heure) le composé
de l'exemple lb (3 g, 8 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). On agite pendant 6 heures le milieu réactionnel qui devient progressivement jaune (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On ajoute de l'eau avec précaution puis on partitionne le mélange obtenu entre de l'acétate d'éthyle (100 mL) et de l'eau (100 mL). On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite les phases organiques lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et rassemblées. On purifie le résidu sur Si02 (éluant : heptane / AcOEt = 80 / 20) pour obtenir le composé
de l'exemple 1c (1,62 g, 49%) sous forme d'un solide blanc.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,97-1,72 (m, 10H) ; 1,28 (s, 9H) ; 1,85-1,89 (m, 1H) ;
2,80 (d, 2H) ; 3,29 (q, 2H) ; 4,52 (t, 2H) ; 6,86 (br, 1 H) ; 7,33 (t, 1 H) ; 7,42 (t, 2H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,85 (s, 2H).
125,15; 127,76; 128,61 ; 132,56; 134,76; 148,78; 155,44; 159,51.
MH+ expérimental = 375,26; M théorique = 374,44 1c. tert-butyl {2-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1ffpyrazol-1-yl]ethyl}
carbamate 0 0k N~N~
N O
H
On place du magnésium (1,07 g, 44 mmol, 5,5 eq.) sous atmosphère inerte dans un ballon (100 mL), puis on introduit de l'iode (2 cristaux), du THF anhydre (20 mL) et du bromométhylcyclohexane (560 pL, 4 mmol, 0,5 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 30 C pendant 5 minutes pour amorcer la formation du magnésien, puis on arrête le chauffage et l'on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On remarque la disparition de la couleur brune liée à l'iode et une effervescence à la surface du métal accompagnée du développement d'un trouble dans la solution. On ajoute ensuite au goutte-à-goutte (pendant 10 minutes) du bromomethylcyclohexane (5,02 mL, 36 mmol, 4,5 eq.) en solution dans du THF anhydre (20 mL), et l'on remarque une élévation de la température du milieu ainsi que la transformation du magnésium. Une fois la température de la réaction revenue à 22 C et qu'il ne reste presque plus de magnésium (-1 heure), on ajoute au goutte-à-goutte (pendant 1 heure) le composé
de l'exemple lb (3 g, 8 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). On agite pendant 6 heures le milieu réactionnel qui devient progressivement jaune (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On ajoute de l'eau avec précaution puis on partitionne le mélange obtenu entre de l'acétate d'éthyle (100 mL) et de l'eau (100 mL). On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite les phases organiques lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et rassemblées. On purifie le résidu sur Si02 (éluant : heptane / AcOEt = 80 / 20) pour obtenir le composé
de l'exemple 1c (1,62 g, 49%) sous forme d'un solide blanc.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,97-1,72 (m, 10H) ; 1,28 (s, 9H) ; 1,85-1,89 (m, 1H) ;
2,80 (d, 2H) ; 3,29 (q, 2H) ; 4,52 (t, 2H) ; 6,86 (br, 1 H) ; 7,33 (t, 1 H) ; 7,42 (t, 2H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,85 (s, 2H).
-25-RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,82; 25,98; 28,29; 32,71 ; 34,28; 47,58; 51,53;
77,73; 109,56; 125,30; 128,08; 128,84; 132,52; 140,25; 148,93; 155,61 ;
191,54.
MH+ expérimental = 412,27 ; M théorique = 411,54 1 d. 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine \N
N~NJ
On fait réagir le composé de l'exemple 1c (573 mg, 1,4 mmol) en solution dans du DCM (3 mL) avec de l'acide trifluoroacetique (3 mL) pendant 5 heures, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On dissout l'huile jaune obtenue dans du DCM (3 mL), on ajoute de la triethylamine (3 mL), et l'on agite la réaction à température ambiante pendant 17 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH =
98 / 2). On évapore les composés volatiles sous pression réduite puis le résidu est dissous dans du DCM. On lave le résidu avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On obtient le composé de l'exemple 1 d(454 mg, 100%) sous forme d'une huile jaune.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0,95-1,74 (m, 10H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 2,47-2,50 (m, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 4,13 (t, 2H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,31 (t, 1H) ; 7,41 (t, 2H) ; 7,84 (s, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 26,69; 26,82; 33,57; 36,32; 43,74; 44,30; 48,40;
101,71 ; 125,98; 128,62; 129,57; 133,65; 140,36; 159,29.
MH+ expérimental = 294,36; M théorique = 293,41 1e. (4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
N~NJ
On fait réagir le composé de l'exemple ld (408 mg, 1,4 mmol) en solution dans du MeOH (20 mL) avec du sodium borohydride (63 mg, 1,7 mmol, 1,2 eq.) à
77,73; 109,56; 125,30; 128,08; 128,84; 132,52; 140,25; 148,93; 155,61 ;
191,54.
MH+ expérimental = 412,27 ; M théorique = 411,54 1 d. 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine \N
N~NJ
On fait réagir le composé de l'exemple 1c (573 mg, 1,4 mmol) en solution dans du DCM (3 mL) avec de l'acide trifluoroacetique (3 mL) pendant 5 heures, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On dissout l'huile jaune obtenue dans du DCM (3 mL), on ajoute de la triethylamine (3 mL), et l'on agite la réaction à température ambiante pendant 17 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH =
98 / 2). On évapore les composés volatiles sous pression réduite puis le résidu est dissous dans du DCM. On lave le résidu avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On obtient le composé de l'exemple 1 d(454 mg, 100%) sous forme d'une huile jaune.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0,95-1,74 (m, 10H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 2,47-2,50 (m, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 4,13 (t, 2H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,31 (t, 1H) ; 7,41 (t, 2H) ; 7,84 (s, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 26,69; 26,82; 33,57; 36,32; 43,74; 44,30; 48,40;
101,71 ; 125,98; 128,62; 129,57; 133,65; 140,36; 159,29.
MH+ expérimental = 294,36; M théorique = 293,41 1e. (4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
N~NJ
On fait réagir le composé de l'exemple ld (408 mg, 1,4 mmol) en solution dans du MeOH (20 mL) avec du sodium borohydride (63 mg, 1,7 mmol, 1,2 eq.) à
-26-température ambiante, pendant 30 minutes. On évapore les composés volatiles (CCM, éluant : DCM / MeOH = 95 / 5 ; révélateur : ninhydrine), puis le résidu est dissous dans du DCM. On lave le résidu avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on concentre soüs pression réduite. On purifie le produit sur Si02 (éluant : DCM
/ MeOH = 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 1 e(372 mg, 91 %).
Un solide blanc ; Point de fusion : 128-130 C
MH+ expérimental = 296,39 ; M théorique = 295,43 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,89-1,85 (m, 13H) ; 2,44 (br, 1H) ; 3,00 (ddd, 1H) ;
3,27 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,46 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ;
7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,60; 25,89; 31,83; 33,15; 33,93; 41,65; 47,86;
50,06; 97,90; 125,26; 127,50; 128,88; 134,07; 144,56; 149,12.
1f. tert-butyl{(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate -Ir -Ir 0 y y 0 - NH HN~' _ N
NNJ = N~N
S S
On dissout le composé de l'exemple le (484 mg, 2,2 mmol, 2,1 eq.) et de la N,N-di-Boc-L-cystine (463 mg 1,05 mmol, 1 eq.) dans du THF anhydre (15 mL). On refroidit le milieu à une température comprise entre 0 et 5 C ; puis on ajoute de la diisopropyléthylamine (1,23 mL, 7 mmol, 6,7 eq.) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-azobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 798 mg, 2,1 mmol, 2eq.) en solution dans de l'acétonitrile anhydre (8 mL). On agite le milieu réactionnel à
température ambiante pendant 18 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 90 / 10) et on évapore les composés volatiles. On dissout le résidu dans du DCM et on le lave avec de l'eau, puis deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium.
On sèche la phase organique séchée sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore les composés volatiles sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu sur
/ MeOH = 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 1 e(372 mg, 91 %).
Un solide blanc ; Point de fusion : 128-130 C
MH+ expérimental = 296,39 ; M théorique = 295,43 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,89-1,85 (m, 13H) ; 2,44 (br, 1H) ; 3,00 (ddd, 1H) ;
3,27 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,46 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ;
7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,60; 25,89; 31,83; 33,15; 33,93; 41,65; 47,86;
50,06; 97,90; 125,26; 127,50; 128,88; 134,07; 144,56; 149,12.
1f. tert-butyl{(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate -Ir -Ir 0 y y 0 - NH HN~' _ N
NNJ = N~N
S S
On dissout le composé de l'exemple le (484 mg, 2,2 mmol, 2,1 eq.) et de la N,N-di-Boc-L-cystine (463 mg 1,05 mmol, 1 eq.) dans du THF anhydre (15 mL). On refroidit le milieu à une température comprise entre 0 et 5 C ; puis on ajoute de la diisopropyléthylamine (1,23 mL, 7 mmol, 6,7 eq.) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-azobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 798 mg, 2,1 mmol, 2eq.) en solution dans de l'acétonitrile anhydre (8 mL). On agite le milieu réactionnel à
température ambiante pendant 18 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 90 / 10) et on évapore les composés volatiles. On dissout le résidu dans du DCM et on le lave avec de l'eau, puis deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium.
On sèche la phase organique séchée sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore les composés volatiles sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu sur
-27-colonne de silice (éluant : DCM / MeOH = 95 / 5) pour obtenir 647 mg (73%) du composé de l'exemple 1f (mélange de 3 diastéréoisomères) sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 129-132 C
[M+2H]2+ expérimental = 498.43; M théorique = 995,59 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 0,70-1,75 (m, 26H) ; 2,8-3,1 (m, 4H) ;
3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,80 (m, 2H) ; 6,31-6,37 (m, 2H) 7,16-7,20 (m, 2H) 7,23-7,29 (m, 4H) ; 7,60-7,65 (m, 4H).
Exemale 2: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ~ -Ir _ \ N NH HN~ ~ -NNJ = ~N~N
S S
2a. (4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
- "-Nv Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 304,14; M théorique = 303,41 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,88-1,91 (m, 1H) ; 2,13-2,14 (m, 1H) ; 2,67 (br, 1H) ;
2,74-2,81 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1 H) ; 3,28-3,31 (m, 1 H) ; 3,89 (dd, 1 H) ; 3,97-4,03 (m, 2H) ;
6,55 (s, 1H) ; 7,16-7,19 (m, 1H) ; 7,23-7,31 (m, 5H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,76 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,58; 36,63; 41,91 ; 47,72; 52,09; 97,97; 125,08;
125,89; 127,34; 128,47; 128,52; 128,69; 133,86 142,19; 143,53; 149,03.
Point de fusion : 129-132 C
[M+2H]2+ expérimental = 498.43; M théorique = 995,59 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 0,70-1,75 (m, 26H) ; 2,8-3,1 (m, 4H) ;
3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,80 (m, 2H) ; 6,31-6,37 (m, 2H) 7,16-7,20 (m, 2H) 7,23-7,29 (m, 4H) ; 7,60-7,65 (m, 4H).
Exemale 2: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ~ -Ir _ \ N NH HN~ ~ -NNJ = ~N~N
S S
2a. (4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
- "-Nv Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 304,14; M théorique = 303,41 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,88-1,91 (m, 1H) ; 2,13-2,14 (m, 1H) ; 2,67 (br, 1H) ;
2,74-2,81 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1 H) ; 3,28-3,31 (m, 1 H) ; 3,89 (dd, 1 H) ; 3,97-4,03 (m, 2H) ;
6,55 (s, 1H) ; 7,16-7,19 (m, 1H) ; 7,23-7,31 (m, 5H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,76 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,58; 36,63; 41,91 ; 47,72; 52,09; 97,97; 125,08;
125,89; 127,34; 128,47; 128,52; 128,69; 133,86 142,19; 143,53; 149,03.
-28-2b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4H)-yl]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 2 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc- Point de fusion : 123-127 C
[M+2H]2+ expérimental = 506,39; M théorique = 1011,32 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.64-2,70 (m, 4H) ; 2,93-3,17 (m, 4H) ; 3,44-4,84 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,64 (m, 2H) 7,14-7,28 (m, 12H) 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,55-7,58 (m, 2H) ; 7,74-7,76 (m, 4H).
Exemale 3: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridi n-4-yl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyrid in-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4Fl)-yl]ethyl}carbamate 0y 00y 0 _ \ N NH HN~ -N
N\ ~ NJ Ç___ S ~ N /N
3a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
N
N'_ Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Poudre jaune pâle - Point de fusion : 134-136 C
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 2 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc- Point de fusion : 123-127 C
[M+2H]2+ expérimental = 506,39; M théorique = 1011,32 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.64-2,70 (m, 4H) ; 2,93-3,17 (m, 4H) ; 3,44-4,84 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,64 (m, 2H) 7,14-7,28 (m, 12H) 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,55-7,58 (m, 2H) ; 7,74-7,76 (m, 4H).
Exemale 3: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridi n-4-yl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyrid in-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4Fl)-yl]ethyl}carbamate 0y 00y 0 _ \ N NH HN~ -N
N\ ~ NJ Ç___ S ~ N /N
3a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
N
N'_ Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Poudre jaune pâle - Point de fusion : 134-136 C
-29-MH+ expérimental = 305,34; M théorique = 304,39 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,89-1,91 (m, 1H) ; 2,13-2,15 (m, 1H) ; 2,74-2,81 (m, 3H) ;
3,04 (ddd, 1 H) ; 3,32-3,34 (m, 1 H) ; 3,90 (dd, 1 H) ; 4,01-4,07 (m, 2H) ;
6,76 (s, 1 H) ;
7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,71 (d, 2H) ; 8,54 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,59; 36,67; 41,86; 48,03; 52,12; 99,40; 119,56;
125,99; 128,58; 140,84; 142,19; 144,18; 146,72; 150,26.
3b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyridi n-4-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 3 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 149-152 C
[M+2H]2+ expérimental = 507,43; M théorique = 1013,3 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,23-1,36 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H) ; 2.62-2,96 (m, 4H) ; 3,10-4,84 (m, 14H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 7,13-7,27 (m, 10H) ;
7,57-7,59 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,59-8,61 (m, 4H).
Exemple 4: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propyl}dith io)methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridi n-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate oY o Oo N- NH HN~N / _N
~ ~ NJ = ~N,N~
S S N
4a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-y1-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
3,04 (ddd, 1 H) ; 3,32-3,34 (m, 1 H) ; 3,90 (dd, 1 H) ; 4,01-4,07 (m, 2H) ;
6,76 (s, 1 H) ;
7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,71 (d, 2H) ; 8,54 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,59; 36,67; 41,86; 48,03; 52,12; 99,40; 119,56;
125,99; 128,58; 140,84; 142,19; 144,18; 146,72; 150,26.
3b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyridi n-4-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 3 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 149-152 C
[M+2H]2+ expérimental = 507,43; M théorique = 1013,3 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,23-1,36 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H) ; 2.62-2,96 (m, 4H) ; 3,10-4,84 (m, 14H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 7,13-7,27 (m, 10H) ;
7,57-7,59 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,59-8,61 (m, 4H).
Exemple 4: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propyl}dith io)methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridi n-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate oY o Oo N- NH HN~N / _N
~ ~ NJ = ~N,N~
S S N
4a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-y1-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
-30-~
~ ~ ~ NH
- N'NJ
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 1 e.
Poudre jaune - Point de fusion : 92-94 C
MH+ expérimental = 305,30 ; M théorique = 304,39 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,89-1,91 (m, 1 H) ; 2,13-2,14 (m, 1 H) ; 2,69 (br, 1 H) ; 2,74-2,82 (m, 2H) ; 3,04 (ddd, 1 H) ; 3,29-3,33'(m, 1 H) ; 3,90 (dd, 1 H) ; 4,00-4,06 (m, 2H) ;
6,69 (s, 1 H) ; 7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,39 (dd, 1 H) ; 8,11 (dt, 1 H) ;
8,46 (dd, 1 H) ; 8,97 (d, 1 H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,55; 36,64; 41,84; 47,84; 52,07; 98,48; 123,90;
125,91 ; 128,52; 129,50; 132,18; 142,15; 143,87; 146,35; 146,42; 148,39.
4b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyrid i n-3-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4F)-yI]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 4 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 115-130 C
[M+2H]2+ expérimental = 507,43; M théorique = 1013,3 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.64-2,68 (m, 4H) ;
2,82-3,23 (m, 4H) ; 3,88-4,90 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 7,14-7,27 (m, 10H) ; 7,40-7,43 (m, 2H) ; 7,60-7,61 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,09-8,12 (m, 2H) ; 8,48-8,49 (m, 2H) ; 8,97 (s, 2H).
Exemple 5: tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-
~ ~ ~ NH
- N'NJ
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 1 e.
Poudre jaune - Point de fusion : 92-94 C
MH+ expérimental = 305,30 ; M théorique = 304,39 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,89-1,91 (m, 1 H) ; 2,13-2,14 (m, 1 H) ; 2,69 (br, 1 H) ; 2,74-2,82 (m, 2H) ; 3,04 (ddd, 1 H) ; 3,29-3,33'(m, 1 H) ; 3,90 (dd, 1 H) ; 4,00-4,06 (m, 2H) ;
6,69 (s, 1 H) ; 7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,39 (dd, 1 H) ; 8,11 (dt, 1 H) ;
8,46 (dd, 1 H) ; 8,97 (d, 1 H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,55; 36,64; 41,84; 47,84; 52,07; 98,48; 123,90;
125,91 ; 128,52; 129,50; 132,18; 142,15; 143,87; 146,35; 146,42; 148,39.
4b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyrid i n-3-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4F)-yI]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 4 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 115-130 C
[M+2H]2+ expérimental = 507,43; M théorique = 1013,3 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.64-2,68 (m, 4H) ;
2,82-3,23 (m, 4H) ; 3,88-4,90 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 7,14-7,27 (m, 10H) ; 7,40-7,43 (m, 2H) ; 7,60-7,61 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,09-8,12 (m, 2H) ; 8,48-8,49 (m, 2H) ; 8,97 (s, 2H).
Exemple 5: tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-
-31 -5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl)am ino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}
carbamate _~r o - Y 00 ~
NH HN~
N N
NNJ S S `N
5a. (4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazine NH
N
O
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 348,18 ; M théorique = 347,42 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,86-1,91 (m, 1 H) ; 2,09-2,14 (m, 1 H) ; 2,63 (br, 1 H) ; 2,71-2,80 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1 H) ; 3,26-3,30 (m, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,93-4,01 (m, 2H) ;
6,00 (s, 2H) ; 6,47 (s, 1 H) ; 6,89 (d, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,24-7,31 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,56 ; 36,64 ; 41,91 ; 47,63 ; 52,06 ; 97,67 ; 101,03 ;
105,51 ; 108,53 ; 118,63 ; 125,88 ; 128,26 ; 128,47 ; 142,20 ; 143,44 ; 146,63 147,70 ; 148,87.
5b. tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 5 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
carbamate _~r o - Y 00 ~
NH HN~
N N
NNJ S S `N
5a. (4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazine NH
N
O
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 348,18 ; M théorique = 347,42 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,86-1,91 (m, 1 H) ; 2,09-2,14 (m, 1 H) ; 2,63 (br, 1 H) ; 2,71-2,80 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1 H) ; 3,26-3,30 (m, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,93-4,01 (m, 2H) ;
6,00 (s, 2H) ; 6,47 (s, 1 H) ; 6,89 (d, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,24-7,31 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,56 ; 36,64 ; 41,91 ; 47,63 ; 52,06 ; 97,67 ; 101,03 ;
105,51 ; 108,53 ; 118,63 ; 125,88 ; 128,26 ; 128,47 ; 142,20 ; 143,44 ; 146,63 147,70 ; 148,87.
5b. tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 5 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
-32-Pâte jaune -[M+2H]2+ expérimental = 550,30 ; M théorique = 1099,34 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.63-2,66 (m, 4H) ;
2,81-3,13 (m, 4H) ; 3,82-4,84 (m, 10H) ; 5,66-5,71 (m, 2H) ; 6,01-6,02 (m, 4H) ; 6,56 (m, 2H) ; 6,89-6,92 (m, 2H) ; 7,15-7,28 (m, 14H) ; 7,55-7,61 (m, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 28,27 ; 31,40 ; 32,49 ; 51,42, 55,05 ; 99,98 ; 101,13 ; 105, 58 ; 108,60 ;118,85 ; 125,95 ; 127,70 ; 128,40 ; 141,48 ; 141,64 ; 146,91 ;
147,76 ;
149,83.
Exemple 6: tert butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-tri methoxyphenyl)-6,7-di hyd ropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate - o OY 0 00 MeO
OMe - NH HNJN _ N
MeO
N~N J j N\N ~ / OMe L5____ S
MeO OMe 6a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazine o NH
O
N
-O
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 394,22 ; M théorique = 393,48 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,86-1,91 (m, 1H) ; 2,11-2,16 (m, 1H) ; 2,67 (br, 1H) ;
2,72-2,82 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1 H) ; 3,29-3,32 (m, 1 H) ; 3,67 (br, 3H) ; 3,83 (br, 6H) ; 3,87
2,81-3,13 (m, 4H) ; 3,82-4,84 (m, 10H) ; 5,66-5,71 (m, 2H) ; 6,01-6,02 (m, 4H) ; 6,56 (m, 2H) ; 6,89-6,92 (m, 2H) ; 7,15-7,28 (m, 14H) ; 7,55-7,61 (m, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 28,27 ; 31,40 ; 32,49 ; 51,42, 55,05 ; 99,98 ; 101,13 ; 105, 58 ; 108,60 ;118,85 ; 125,95 ; 127,70 ; 128,40 ; 141,48 ; 141,64 ; 146,91 ;
147,76 ;
149,83.
Exemple 6: tert butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-tri methoxyphenyl)-6,7-di hyd ropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate - o OY 0 00 MeO
OMe - NH HNJN _ N
MeO
N~N J j N\N ~ / OMe L5____ S
MeO OMe 6a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazine o NH
O
N
-O
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 394,22 ; M théorique = 393,48 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,86-1,91 (m, 1H) ; 2,11-2,16 (m, 1H) ; 2,67 (br, 1H) ;
2,72-2,82 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1 H) ; 3,29-3,32 (m, 1 H) ; 3,67 (br, 3H) ; 3,83 (br, 6H) ; 3,87
-33-(dd, 1 H) ; 3,96-4,03 (m, 2H) ; 6,57 (s, 1 H) ; 7,04 (br, 2H) ; 7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,31 (m, 4H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 31,48; 36,61 ; 47,52; 51,95; 54,94; 55,82 ; 60,04 ;
98,02; 102,12; 125,77; 128,35; 128,40; 129,44; 136,77; 142,06; 143,35 ;
148,89; 153,05.
6b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-(3;4,5-tri methoxyphenyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl ] propyl}d ithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4 H)-yI]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 6 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 130-136 C
[M+2H]2+ expérimental = 596,30 ; M théorique = 1191,47 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,28-1,37 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H) ; 2.63-2,69 (m, 4H) ; 2,61-3,21 (m, 4H) ; 3,66-3,84 (m, 18H) ; 3,99-4,83 (m, 10H) ; 5,71-5,74 (m, 2H) ; 6,65-6,67 (m, 2H) ; 7,00-7,25 (m, 4H) ; 7,14-7,25 (m, 10H) ; 7,55-7,57 (m, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 28,07; 31,63; 32,04; 36,11 ; 47,33; 48,63; 49,91 ;
51,45, 55,85; 60,00; 78,62; 99,56; 102,36; 125,75; 128,33; 128,92; 137,13;
140,28; 141,47; 149,76; 153,05; 155,40; 169,59.
Exemple 7: tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-th ienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Oy 00 y0 N NHHN~
N
s Ns s~ N--N S
7a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 31,48; 36,61 ; 47,52; 51,95; 54,94; 55,82 ; 60,04 ;
98,02; 102,12; 125,77; 128,35; 128,40; 129,44; 136,77; 142,06; 143,35 ;
148,89; 153,05.
6b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-(3;4,5-tri methoxyphenyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl ] propyl}d ithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4 H)-yI]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 6 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 130-136 C
[M+2H]2+ expérimental = 596,30 ; M théorique = 1191,47 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,28-1,37 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H) ; 2.63-2,69 (m, 4H) ; 2,61-3,21 (m, 4H) ; 3,66-3,84 (m, 18H) ; 3,99-4,83 (m, 10H) ; 5,71-5,74 (m, 2H) ; 6,65-6,67 (m, 2H) ; 7,00-7,25 (m, 4H) ; 7,14-7,25 (m, 10H) ; 7,55-7,57 (m, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 28,07; 31,63; 32,04; 36,11 ; 47,33; 48,63; 49,91 ;
51,45, 55,85; 60,00; 78,62; 99,56; 102,36; 125,75; 128,33; 128,92; 137,13;
140,28; 141,47; 149,76; 153,05; 155,40; 169,59.
Exemple 7: tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-d ihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-th ienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Oy 00 y0 N NHHN~
N
s Ns s~ N--N S
7a. (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine
-34-~ ~
NH
s N'"/
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile incolore - MH+ expérimental = 310,26; M théorique = 309,43 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,82-1,91 (m, 1 H) ; 2,07-2,16 (m, 1 H) ; 2,67 (br, 1 H) ; 2,72-2,77 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1 H) ; 3,27-3,33 (m, 1 H) ; 3,85 (d, 1 H) ; 3,92-3,99 (m, 2H) ;
6,45 (s, 1 H) ; 7,04 (dd, 1 H) ; 7,17-7,20 (m, 1 H) ; 7,25-7,29 (m, 4H) ; 7,32 (dd, 1 H) 7,39 (dd, 1 H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,53; 36,56; 41,81 ; 47,60 ; 52,01 ; 97,87; 123,49;
124,57; 125,89; 127,70; 128,47; 137,19; 142,14; 143,59 ; 144,73.
7b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4H)-yi]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-th ienyl)-6,7-d ihyd ro pyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 7 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune clair - Point de fusion : 105-112 C
[M+2H]2+ expérimental = 512,46; M théorique = 1023,38 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,26-1,42 (m, 18H) ; 2.13-2,15 (m, 4H) ; 2.67-2,73 (m, 4H) ; 2,91-3,24 (m, 4H) ; 3,88-4,85 (m, 10H) ; 5,76-5,78 (m, 2H) ; 6,60-6,62 (m, 2H) ;
7,11-7,14 (m, 2H) ; 7,21-7,32 (m, 10H) ; 7,42 (s, 2H) ; 7,50 (s, 2H) 7,65-7,67 (m, 2H).
Exemnle 8 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
NH
s N'"/
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile incolore - MH+ expérimental = 310,26; M théorique = 309,43 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 1,82-1,91 (m, 1 H) ; 2,07-2,16 (m, 1 H) ; 2,67 (br, 1 H) ; 2,72-2,77 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1 H) ; 3,27-3,33 (m, 1 H) ; 3,85 (d, 1 H) ; 3,92-3,99 (m, 2H) ;
6,45 (s, 1 H) ; 7,04 (dd, 1 H) ; 7,17-7,20 (m, 1 H) ; 7,25-7,29 (m, 4H) ; 7,32 (dd, 1 H) 7,39 (dd, 1 H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,53; 36,56; 41,81 ; 47,60 ; 52,01 ; 97,87; 123,49;
124,57; 125,89; 127,70; 128,47; 137,19; 142,14; 143,59 ; 144,73.
7b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4H)-yi]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-th ienyl)-6,7-d ihyd ro pyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Le composé de l'exemple 7 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune clair - Point de fusion : 105-112 C
[M+2H]2+ expérimental = 512,46; M théorique = 1023,38 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,26-1,42 (m, 18H) ; 2.13-2,15 (m, 4H) ; 2.67-2,73 (m, 4H) ; 2,91-3,24 (m, 4H) ; 3,88-4,85 (m, 10H) ; 5,76-5,78 (m, 2H) ; 6,60-6,62 (m, 2H) ;
7,11-7,14 (m, 2H) ; 7,21-7,32 (m, 10H) ; 7,42 (s, 2H) ; 7,50 (s, 2H) 7,65-7,67 (m, 2H).
Exemnle 8 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
-35-~
OY O O~O
NH HN~
O NN S S~ NN O
8a. (4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
O N' Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 294,23 ; M théorique = 293,37 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,80-1,84 (m, 1H) ; 2,04-2,08 (m, 1H) ; 2,57 (br, 1H) ;
2,63-2,73 (m, 2H) ; 2,95 (ddd, 1 H) ; 3,20-3,24 (m, 1 H) ; 3,81 (dd, 1 H) ; 3,88-3,94 (m, 2H) ;
6,28 (s, 1 H) ; 6,45 (dd, 1 H) ; 6,55 (dd, 1 H) ; 7,09-7,24 (m, 5H) ; 7,57 (dd, 1 H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,29; 36,26; 41,59; 47,53; 51,79; 97,62; 104,97;
111,38; 125,68; 128,29; 128,81 ; 141,69; 141,92; 142,94; 149,13.
8b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 8 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Huile jaune -[M+2H]2+ expérimental = 496,37 ; M théorique = 991,24 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,29-1,36 (m, 18H) ; 2.03-2,19 (m, 4H) ; 2.61-2,73 (m, 4H) ; 2,89-3,21 (m, 4H) ; 3,79-4,81 (m, 10H) ; 5,51-5,71 (m, 2H) ; 6,40-6,47 (m, 2H) ;
6,50 (s, 2H) ; 6,63 (s, 2H) ; 7,11-7,28 (m, 1 0H) ; 7,51-7,58 (m, 2H) ; 7,62 (s, 2H).
OY O O~O
NH HN~
O NN S S~ NN O
8a. (4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
O N' Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 294,23 ; M théorique = 293,37 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,80-1,84 (m, 1H) ; 2,04-2,08 (m, 1H) ; 2,57 (br, 1H) ;
2,63-2,73 (m, 2H) ; 2,95 (ddd, 1 H) ; 3,20-3,24 (m, 1 H) ; 3,81 (dd, 1 H) ; 3,88-3,94 (m, 2H) ;
6,28 (s, 1 H) ; 6,45 (dd, 1 H) ; 6,55 (dd, 1 H) ; 7,09-7,24 (m, 5H) ; 7,57 (dd, 1 H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,29; 36,26; 41,59; 47,53; 51,79; 97,62; 104,97;
111,38; 125,68; 128,29; 128,81 ; 141,69; 141,92; 142,94; 149,13.
8b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4m-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 8 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Huile jaune -[M+2H]2+ expérimental = 496,37 ; M théorique = 991,24 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,29-1,36 (m, 18H) ; 2.03-2,19 (m, 4H) ; 2.61-2,73 (m, 4H) ; 2,89-3,21 (m, 4H) ; 3,79-4,81 (m, 10H) ; 5,51-5,71 (m, 2H) ; 6,40-6,47 (m, 2H) ;
6,50 (s, 2H) ; 6,63 (s, 2H) ; 7,11-7,28 (m, 1 0H) ; 7,51-7,58 (m, 2H) ; 7,62 (s, 2H).
-36-RMN-13C (S ppm, DMSO) : 28,06; 31,38; 31,65; 38,20; 47,33; 48,37; 48,58;
49,95; 78,61 ; 99,50; 105, 36; 111,44; 125,75; 128,18 ;141,39 ; 139,88;
142,19;
148,64; 155,39; 164,55.
Exemple 9: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihyd ropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate -Ir ~
oooo o y y o - \ N NH HN~6N -NJ =
Ç S N
9a. (4RS)-4-pentyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
ON
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 270,22 ; M théorique = 269,40 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88 (t, 3H) ; 1,30-1,34 (m, 4H) ; 1,44-1,46 (m, 2H) ;
1,57-1,60 (m, 1 H) ; 1,81-1,82 (m, 1 H) ; 2,54 (br, 1 H) ; 3,01 (ddd, 1 H) ; 3,27 (dt, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1 H) ; 7,25 (tt, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 13,91 ; 22,04; 24,89; 31,31 ; 34,56; 41,77; 47,52;
52,33; 97,63; 124,87; 127,11 ; 128,48; 133,69; 143,67; 148.76.
9b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate
49,95; 78,61 ; 99,50; 105, 36; 111,44; 125,75; 128,18 ;141,39 ; 139,88;
142,19;
148,64; 155,39; 164,55.
Exemple 9: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihyd ropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate -Ir ~
oooo o y y o - \ N NH HN~6N -NJ =
Ç S N
9a. (4RS)-4-pentyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
ON
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 270,22 ; M théorique = 269,40 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88 (t, 3H) ; 1,30-1,34 (m, 4H) ; 1,44-1,46 (m, 2H) ;
1,57-1,60 (m, 1 H) ; 1,81-1,82 (m, 1 H) ; 2,54 (br, 1 H) ; 3,01 (ddd, 1 H) ; 3,27 (dt, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1 H) ; 7,25 (tt, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 13,91 ; 22,04; 24,89; 31,31 ; 34,56; 41,77; 47,52;
52,33; 97,63; 124,87; 127,11 ; 128,48; 133,69; 143,67; 148.76.
9b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate
-37-Le composé de l'exemple 9 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune - Point de fusion : 94-100 C
[M+2H]2+ expérimental = 472,35 ; M théorique = 943,28 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 0,81-0,88 (m, 6H) ; 1,24-1,40 (m, 30H) ; 1,76 (m, 4H) ;
2,90-3,10 (m, 4H) ; 3,78-4,89 (m, 10H) ; 5,59-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,25-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,48-7,55 (m, 2H) ; 7,71-7,76 (m, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,80; 21,91 ; 27,30; 27,52; 28,06; 31,20; 33,78;
45,33, 47,20; 48,32; 78,52; 99,50; 124,84; 127,40; 128,56 ;133,17 ; 140,65;
149,74; 155,29 ; 164,43.
Exemule 10 : tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}
dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl)carbamate -Ir -Ir 0 0y0 O
O Oy NH HN N
N J Ç S/ N~N
10a. (4RS)-4-butyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
N-NJ
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 256,24; M théorique = 255,36
Solide jaune - Point de fusion : 94-100 C
[M+2H]2+ expérimental = 472,35 ; M théorique = 943,28 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 0,81-0,88 (m, 6H) ; 1,24-1,40 (m, 30H) ; 1,76 (m, 4H) ;
2,90-3,10 (m, 4H) ; 3,78-4,89 (m, 10H) ; 5,59-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,25-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,48-7,55 (m, 2H) ; 7,71-7,76 (m, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,80; 21,91 ; 27,30; 27,52; 28,06; 31,20; 33,78;
45,33, 47,20; 48,32; 78,52; 99,50; 124,84; 127,40; 128,56 ;133,17 ; 140,65;
149,74; 155,29 ; 164,43.
Exemule 10 : tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}
dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl)carbamate -Ir -Ir 0 0y0 O
O Oy NH HN N
N J Ç S/ N~N
10a. (4RS)-4-butyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine NH
N-NJ
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
Huile jaune - MH+ expérimental = 256,24; M théorique = 255,36
-38-RMN-' H(S ppm, DMSO) : 0,90 (t, 3H) ; 1,32-1,46 (m, 4H) ; 1,58-1,60 (m, 1 H) ;
1,81-1,85 (m, 1 H) ; 2,54 (br, 1 H) ; 3,01 (ddd, 1 H) ; 3,26 (dt, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1 H) ; 7,25 (tt, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,93; 22,18; 27,45; 34,29; 41,77; 47,52; 52,30;
97,64; 124,87; 127,11 ; 128,48; 133,69; 143,67; 148,77.
10b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazoio[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]-3-oxopropyi)dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 10 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 95-102 C
[M+2H]2+ expérimental = 458,36; M théorique = 915,23 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,83-0,93 (m, 6H) ; 1,24-1,40 (m, 26H) ; 1,70 (m, 4H) ;
2,90-3,13 (m, 4H) ; 3,78-4,28 (m, 10H) ; 5,60-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,27-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,49-7,55 (m, 2H) ; 7,73-7,76 (m, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,78; 21,91 ; 27,52; 28,06; 31,20; 33,78; 45,22, 47,33; 48,31 ; 49,64; 78,71 ; 99,50; 124,84; 127,41 ; 128,56; 133,17; 140,58;
149,74; 155,14; 164,43.
Exemple 11 : tert-butyi {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichiorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazoio[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}d ithio)methyl]-2-[(4R5)-2-(2,4-dichiorophenyl)-4-(2-phenyiethyl)-6,7-dihydropyrazoio[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate -Ir 0y 0 0y 0 - ~ N NH HN~ _ CI = N / CI
N`NJ S S N--N
cl CI
1,81-1,85 (m, 1 H) ; 2,54 (br, 1 H) ; 3,01 (ddd, 1 H) ; 3,26 (dt, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1 H) ; 7,25 (tt, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,93; 22,18; 27,45; 34,29; 41,77; 47,52; 52,30;
97,64; 124,87; 127,11 ; 128,48; 133,69; 143,67; 148,77.
10b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazoio[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]-3-oxopropyi)dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 10 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 95-102 C
[M+2H]2+ expérimental = 458,36; M théorique = 915,23 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,83-0,93 (m, 6H) ; 1,24-1,40 (m, 26H) ; 1,70 (m, 4H) ;
2,90-3,13 (m, 4H) ; 3,78-4,28 (m, 10H) ; 5,60-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,27-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,49-7,55 (m, 2H) ; 7,73-7,76 (m, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,78; 21,91 ; 27,52; 28,06; 31,20; 33,78; 45,22, 47,33; 48,31 ; 49,64; 78,71 ; 99,50; 124,84; 127,41 ; 128,56; 133,17; 140,58;
149,74; 155,14; 164,43.
Exemple 11 : tert-butyi {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichiorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazoio[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}d ithio)methyl]-2-[(4R5)-2-(2,4-dichiorophenyl)-4-(2-phenyiethyl)-6,7-dihydropyrazoio[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate -Ir 0y 0 0y 0 - ~ N NH HN~ _ CI = N / CI
N`NJ S S N--N
cl CI
-39-11a. (4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine CI \ NH
N
CI
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
MH+ expérimental = 372.13; M théorique = 372.30 11 b. tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 11 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune [M+2H]2+ expérimental = 575,33 ; M théorique = 1149,10 Exemale 12: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N
NH2 H2N v ` -N N-_ N
S S
On dissout le composé de l'exemple 1 (230 mg, 0,23 mmol) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5mL) et d'éthanol (5mL). On ajoute HCI (2N dans Et20, 2,9 mL, 5,8 mmol, 25 eq.) et on chauffe le milieu réactionnel à 60 C pendant 2 heures et 30 minutes (CCM éluant : DCM / MeOH = 95 / 5, révélateur : ninhydrine), puis on laisse
N
CI
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple le.
MH+ expérimental = 372.13; M théorique = 372.30 11 b. tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate Le composé de l'exemple 11 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune [M+2H]2+ expérimental = 575,33 ; M théorique = 1149,10 Exemale 12: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N
NH2 H2N v ` -N N-_ N
S S
On dissout le composé de l'exemple 1 (230 mg, 0,23 mmol) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5mL) et d'éthanol (5mL). On ajoute HCI (2N dans Et20, 2,9 mL, 5,8 mmol, 25 eq.) et on chauffe le milieu réactionnel à 60 C pendant 2 heures et 30 minutes (CCM éluant : DCM / MeOH = 95 / 5, révélateur : ninhydrine), puis on laisse
-40-la réaction refroidir à température ambiante. On collecte le précipité par filtration, on le lave 2 fois avec Et20 et on le sèche sous vide à 70 C. On obtient 129 mg (60%) du composé de l'exemple 12.
Solide jaune clair Point de fusion : 218 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 398,40; M théorique = 795,13 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,85 (m, 26H) ; 3,19-3,58 (m, 4H) ; 4,22-4,99 (m, 10H) ; 5,01-5,19 (m, 2H) ; 5,57-5,68 (m, 2H) ; 6,55 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,36-7,38 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H).
Exemgle 13: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl)dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] propan-2-amine hydrochloride N NHz H2N
N
NNJ N, N \ ~
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune - Point de fusion : 208 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 406,41 ; M théorique = 811,09 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 2,08-2,14 (m, 4H) ; 2,66-2,75 (m, 4H) ; 3,25-3,42 (m, 4H) ;
4,23-4,86 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,14-7,30 (m, 12H) ;
7,34-7,40 (m, 4H) ; 7,73-7,81 (m, 4H) ; 8,60-8,80 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,73; 48,16; 49,68; 50,38; 125,93; 126,71 128,46; 129,16; 129,52; 134,02; 140,47; 142,24; 150,77; 167,15.
Exemale 14: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl)dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-
Solide jaune clair Point de fusion : 218 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 398,40; M théorique = 795,13 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,85 (m, 26H) ; 3,19-3,58 (m, 4H) ; 4,22-4,99 (m, 10H) ; 5,01-5,19 (m, 2H) ; 5,57-5,68 (m, 2H) ; 6,55 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,36-7,38 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H).
Exemgle 13: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl)dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] propan-2-amine hydrochloride N NHz H2N
N
NNJ N, N \ ~
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune - Point de fusion : 208 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 406,41 ; M théorique = 811,09 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 2,08-2,14 (m, 4H) ; 2,66-2,75 (m, 4H) ; 3,25-3,42 (m, 4H) ;
4,23-4,86 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,14-7,30 (m, 12H) ;
7,34-7,40 (m, 4H) ; 7,73-7,81 (m, 4H) ; 8,60-8,80 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,73; 48,16; 49,68; 50,38; 125,93; 126,71 128,46; 129,16; 129,52; 134,02; 140,47; 142,24; 150,77; 167,15.
Exemale 14: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl)dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-
-41 -(2-phenylethyl)-2-pyridi n-4-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride - ~ N NH2 H2NI~kN
N\ ~ NJ = ~N~N N
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide blanc - Point de fusion : 227 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,40; M théorique = 813,07 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,73-2,77 (m, 4H) ; 3,26-5,82 (m, 14H) ;
5,61-5,89 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,18-7,42 (m, 12H) ; 8,24-8,32 (m, 4H) ;
8,78-8,88 (m,10H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 34,11 ; 36,07; 44,91 ; 48,48; 49,04; 52,06; 104,48;
122,06; 126,57; 126,72; 139,80; 141,67; 142,79; 145,56; 148,01 ; 166,88.
Exemple 15: . (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride o o CN_ N NH2 H2NN -N
~N~ \ /
S S N
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 223 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,44; M théorique = 813,07
N\ ~ NJ = ~N~N N
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide blanc - Point de fusion : 227 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,40; M théorique = 813,07 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,73-2,77 (m, 4H) ; 3,26-5,82 (m, 14H) ;
5,61-5,89 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,18-7,42 (m, 12H) ; 8,24-8,32 (m, 4H) ;
8,78-8,88 (m,10H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 34,11 ; 36,07; 44,91 ; 48,48; 49,04; 52,06; 104,48;
122,06; 126,57; 126,72; 139,80; 141,67; 142,79; 145,56; 148,01 ; 166,88.
Exemple 15: . (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yi]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride o o CN_ N NH2 H2NN -N
~N~ \ /
S S N
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 223 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,44; M théorique = 813,07
-42-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,09-2,12 (m, 4H) ; 2,71-2,77 (m, 4H) ; 3,20-3,57 (m, 4H) ;
3,58-5,09 (m, 10H) ; 5,60-5,68 (m, 2H) ; 6,99-7,07 (s, 2H) ; 7,17-7,29 (m, 10H) ; 7,97-7,99 (m, 2H) ; 8,73-8,90 (m, 10H) ; 9,21-9,24 (m, 2H).
Exemgle 16: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride o - o o ~ ~ o N NH2 HzNN / - ~
O NJ S S N'N O
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 221 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 450,17; M théorique = 899,11 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,08-2,11 (m, 4H) ; 2,65-2,77 (m, 4H) ; 3,21-3,52 (m, 4H) ;
3,89-4,83 (m, 10H) ; 5,50-5,74 (m, 2H) ; 6,53-6,64 (s, 2H) ; 6,88-6,93 (m, 2H) ; 7,16-7,33 (m, 14H) ; 8,66-8,86 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 31,60; 35,78; 47,18; 48,54; 48,67; 49,45; 99,27;
100,97; 105,39; 108,42; 118,69; 125,87; 127,45; 128,23; 139,55; 141,36;
146,74; 147,58; 149,69; 166,29.
Exemple 17: (2R) -3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4Fl)-yl]propan-2-amine hydrochloride
3,58-5,09 (m, 10H) ; 5,60-5,68 (m, 2H) ; 6,99-7,07 (s, 2H) ; 7,17-7,29 (m, 10H) ; 7,97-7,99 (m, 2H) ; 8,73-8,90 (m, 10H) ; 9,21-9,24 (m, 2H).
Exemgle 16: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride o - o o ~ ~ o N NH2 HzNN / - ~
O NJ S S N'N O
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 221 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 450,17; M théorique = 899,11 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,08-2,11 (m, 4H) ; 2,65-2,77 (m, 4H) ; 3,21-3,52 (m, 4H) ;
3,89-4,83 (m, 10H) ; 5,50-5,74 (m, 2H) ; 6,53-6,64 (s, 2H) ; 6,88-6,93 (m, 2H) ; 7,16-7,33 (m, 14H) ; 8,66-8,86 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 31,60; 35,78; 47,18; 48,54; 48,67; 49,45; 99,27;
100,97; 105,39; 108,42; 118,69; 125,87; 127,45; 128,23; 139,55; 141,36;
146,74; 147,58; 149,69; 166,29.
Exemple 17: (2R) -3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4Fl)-yl]propan-2-amine hydrochloride
43 PCT/FR2008/001332 ~
Me0 O O OMe NHz H2N~
N N
Me0 ,,~ OMe ,N =
N
S S N'N
MeO OMe Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 211 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 496,38 ; M théorique = 991,25 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,1 (m, 4H) ; 2,65-2,74 (m, 4H) ; 3,20-3,41 (m, 4H) ;
3,70-3,71 (m, 6H) ; 3,75-3,80 (m, 12H) ; 3,93-5,78 (m, 12H) ; 6,64-6,75 (m, 2H) ;
6,96-7,03 (m, 4H) ; 7,15-7,25 (m, 10H) ; 8,71-8,90 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,59; 32,04; 35,99; 47,28; 48,63; 48,87; 49,53;
55,86; 60,05; 99,80; 102,42; 125,80; 128,25; 128,80; 137,16; 139,62; 141,43;
149, 78 ; 153, 06 ; 166,99.
Exemple 18: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4 RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-th ienyl)-6,7-d i hyd ropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4 H)-yl]propan-2-amine hydrochloride O O
N NH2 H2NI1,~N
S N~NV N' N S I
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 218 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 412,36; M théorique = 823,14
Me0 O O OMe NHz H2N~
N N
Me0 ,,~ OMe ,N =
N
S S N'N
MeO OMe Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 211 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 496,38 ; M théorique = 991,25 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,1 (m, 4H) ; 2,65-2,74 (m, 4H) ; 3,20-3,41 (m, 4H) ;
3,70-3,71 (m, 6H) ; 3,75-3,80 (m, 12H) ; 3,93-5,78 (m, 12H) ; 6,64-6,75 (m, 2H) ;
6,96-7,03 (m, 4H) ; 7,15-7,25 (m, 10H) ; 8,71-8,90 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,59; 32,04; 35,99; 47,28; 48,63; 48,87; 49,53;
55,86; 60,05; 99,80; 102,42; 125,80; 128,25; 128,80; 137,16; 139,62; 141,43;
149, 78 ; 153, 06 ; 166,99.
Exemple 18: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4 RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-th ienyl)-6,7-d i hyd ropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4 H)-yl]propan-2-amine hydrochloride O O
N NH2 H2NI1,~N
S N~NV N' N S I
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 218 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 412,36; M théorique = 823,14
-44-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,04,2,07 (m, 4H) ; 2,59-2,69 (m, 4H) ; 3,18-3,49 (m, 4H) ;
3,81-4,89 (m, 10H) ; 5,51-5,73 (m, 2H) ; 6,51-6,52 (m, 2H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,11-7,23 (m, 10H) ; 7,30-7,33 (m, 2H) ; 7,37-7,39 (m, 2H) ; 8,61-8,65 (m, 6H).
Exemale 19: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N NH2 H2N~N
0 N~N J j ~NN O
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 207 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 396,37; M théorique = 791,01 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,96,2,21 (m, 4H) ; 2,62-2,71 (m, 4H) ; 3,23-3,58 (m, 4H) ;
3,92-4,93 (m, 10H) ; 5,61-5,76 (m, 2H) ; 6,40-6,53 (m, 4H) ; 6,67 (m, 2H) ;
7,11-7,28 (m, 10H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,69-8,92 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 31,43; 31,87; 35,72; 47,30; 48,48; 48,63; 49,41 99,44; 111,52; 125,79; 128,22; 139,36; 141,35; 142,29; 148,45; 166,29.
Exemple 20: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride N NH2 H2N_I,~N
N--N J Ç S 1-1 NN
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
3,81-4,89 (m, 10H) ; 5,51-5,73 (m, 2H) ; 6,51-6,52 (m, 2H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,11-7,23 (m, 10H) ; 7,30-7,33 (m, 2H) ; 7,37-7,39 (m, 2H) ; 8,61-8,65 (m, 6H).
Exemale 19: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N NH2 H2N~N
0 N~N J j ~NN O
S S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 207 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 396,37; M théorique = 791,01 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,96,2,21 (m, 4H) ; 2,62-2,71 (m, 4H) ; 3,23-3,58 (m, 4H) ;
3,92-4,93 (m, 10H) ; 5,61-5,76 (m, 2H) ; 6,40-6,53 (m, 4H) ; 6,67 (m, 2H) ;
7,11-7,28 (m, 10H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,69-8,92 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 31,43; 31,87; 35,72; 47,30; 48,48; 48,63; 49,41 99,44; 111,52; 125,79; 128,22; 139,36; 141,35; 142,29; 148,45; 166,29.
Exemple 20: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride N NH2 H2N_I,~N
N--N J Ç S 1-1 NN
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
-45-Solide beige - Point de fusion : 199-204 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 372,30; M théorique = 743,06 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 0,78-0,87 (m, 6H) ; 1,25-1,38 (m, 12H) ; 1,75-1,83 (m, 4H) ; 3,19-3,43 (m, 4H) ; 3,84-4,39 (m, 10H) ; 5,44-5,67 (m, 2H) ; 6,56-6,65 (m, 2H) ;
7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,80 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,93; 21,86; 24,88; 30,86; 31,09; 33,84; 47,17;
48,50; 48,67; 99,51 ; 124,87 ; 127,52; 128,48; 133,10; 139,83; 148,76; 165,99.
Exemnle 21 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo [1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N NH2 H2N1,~N
NJ = N' N
Ç S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 210-215 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 358,28 ; M théorique = 715,00 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,82-0,91 (m, 6H) ; 1,25-1,36 (m, 8H) ; 1,75-1,84 (m, 4H) ;
3,21-3,44 (m, 4H) ; 3,84-4,95 (m, 10H) ; 5,45-5,55 (m, 2H) ; 6,60-6,65 (m, 2H) ; 7,26-7,29 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,81 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,83; 21,97; 27,33; 27,39; 33,62; 47,15; 48,75;
49,48; 99,51 ; 124,99; 127,52; 128,59; 133,10; 139,78; 149,78; 165,98.
Exemple 22: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride
7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,80 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,93; 21,86; 24,88; 30,86; 31,09; 33,84; 47,17;
48,50; 48,67; 99,51 ; 124,87 ; 127,52; 128,48; 133,10; 139,83; 148,76; 165,99.
Exemnle 21 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo [1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N NH2 H2N1,~N
NJ = N' N
Ç S
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 210-215 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 358,28 ; M théorique = 715,00 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,82-0,91 (m, 6H) ; 1,25-1,36 (m, 8H) ; 1,75-1,84 (m, 4H) ;
3,21-3,44 (m, 4H) ; 3,84-4,95 (m, 10H) ; 5,45-5,55 (m, 2H) ; 6,60-6,65 (m, 2H) ; 7,26-7,29 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,81 (m, 6H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 13,83; 21,97; 27,33; 27,39; 33,62; 47,15; 48,75;
49,48; 99,51 ; 124,99; 127,52; 128,59; 133,10; 139,78; 149,78; 165,98.
Exemple 22: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride
-46-~
O O
CI
CI \ N,N J Ç S N\N
CI CI
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune pâle - Point de fusion : 198-202 C
MH+ expérimental = 947.28 ; M théorique = 948.87 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,09-2,15 (m, 4H) ; 2,66-2,76 (m, 4H) ; 3,27-3,42 (m, 4H) ;
3,98-4,42 (m, 10H) ; 6,66-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,28 (m, 10H) ; 7,43-7,45 (m, 2H) ;
7,66-7,69 (m, 2H) ; 7,76-7,79 (m, 2H) ; 8,60-8,79 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,56; 48,23; 49,72; 50,27; 104,29; 126,74;
128,41 ; 129,17; 130,55; 131,68; 132,28; 132,63; 133,67; 139,93; 142,18;
147,29; 167,21.
Exemale 23 : tert butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate O
O O
OEOOy _ , N
N~N N
S S
23a. (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
N~NJ
O O
CI
CI \ N,N J Ç S N\N
CI CI
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à
l'exemple 12.
Solide jaune pâle - Point de fusion : 198-202 C
MH+ expérimental = 947.28 ; M théorique = 948.87 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,09-2,15 (m, 4H) ; 2,66-2,76 (m, 4H) ; 3,27-3,42 (m, 4H) ;
3,98-4,42 (m, 10H) ; 6,66-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,28 (m, 10H) ; 7,43-7,45 (m, 2H) ;
7,66-7,69 (m, 2H) ; 7,76-7,79 (m, 2H) ; 8,60-8,79 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,56; 48,23; 49,72; 50,27; 104,29; 126,74;
128,41 ; 129,17; 130,55; 131,68; 132,28; 132,63; 133,67; 139,93; 142,18;
147,29; 167,21.
Exemale 23 : tert butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate O
O O
OEOOy _ , N
N~N N
S S
23a. (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
N~NJ
-47-On fait réagir le composé de l'exemple 1 c(823 mg, 2,0 mmol) en solution dans de l'acide formique (7,4 mL; 196 mmol ; 9 vol) sous atmosphère inerte à
température ambiante, pendant 27 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On refroidit le milieu réactionnel à 0 C et on ajoute au goutte-à-goutte de la tréthylamine (10,9 mL ;
75 mmol ; 3,6 vol) puis on laisse la température revenir à l'ambiante. On prépare le catalyseur de transfert d'hydrogène en agitant sous argon pendant 40 minutes à
28 C dans de l'acétonitrile anhydre (4 mL) du bis((ils-Ercymene)dichlororuthenium) (3 mg ; 5NmoI ; 0,25% eq), du (1 R,2R)-TsDPEN (11F(4-toluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine, 3,7 mg ; 10 Nmol ; 0,50% eq) et une goutte de Et3N.
On ajoute la solution de catalyseur au milieu réactionnel que l'on agite à 28 C
pendant heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 95 / 5). On basifie le milieu réactionnel (pH
9-10) en ajoutant une solution saturée en carbonate de sodium et l'on extrait trois fois au DCM. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur Si02 (éluant : DCM / MeOH
=
15 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 23a (207mg, 35%) et son dérivé
formamide (422mg, 65%). On peut hydrolyser le dérivé formamide en composé de l'exemple 23a par chauffage au reflux dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique à 10% sans perte significative de pureté énantiomérique.
Un solide blanc ; Point de fusion : 113 C
20 MH+ expérimental = 296,25 ; M théorique = 295,43 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 0,91-1,85 (m, 13H) ; 2,44 (s, 1 H) ; 3,01 (ddd, 1 H) ;
3,27 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ;
7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,30; 25,56; 32,22; 33,54; 34,32; 42,05; 47,47;
49,66; 97,50; 124,86; 127,10; 128,48; 133,69; 144,17; 149,12.
23b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-[(45)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}d ithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexyl methyi)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate On procède de façon analogue à la préparation du composé 1f.
Un solide blanc ; Point de fusion : 106-108 C
[M+2H]2+ expérimental = 498,35 ; M théorique = 995,36
température ambiante, pendant 27 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On refroidit le milieu réactionnel à 0 C et on ajoute au goutte-à-goutte de la tréthylamine (10,9 mL ;
75 mmol ; 3,6 vol) puis on laisse la température revenir à l'ambiante. On prépare le catalyseur de transfert d'hydrogène en agitant sous argon pendant 40 minutes à
28 C dans de l'acétonitrile anhydre (4 mL) du bis((ils-Ercymene)dichlororuthenium) (3 mg ; 5NmoI ; 0,25% eq), du (1 R,2R)-TsDPEN (11F(4-toluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine, 3,7 mg ; 10 Nmol ; 0,50% eq) et une goutte de Et3N.
On ajoute la solution de catalyseur au milieu réactionnel que l'on agite à 28 C
pendant heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 95 / 5). On basifie le milieu réactionnel (pH
9-10) en ajoutant une solution saturée en carbonate de sodium et l'on extrait trois fois au DCM. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur Si02 (éluant : DCM / MeOH
=
15 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 23a (207mg, 35%) et son dérivé
formamide (422mg, 65%). On peut hydrolyser le dérivé formamide en composé de l'exemple 23a par chauffage au reflux dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique à 10% sans perte significative de pureté énantiomérique.
Un solide blanc ; Point de fusion : 113 C
20 MH+ expérimental = 296,25 ; M théorique = 295,43 RMN-' H(S ppm, DMSO) : 0,91-1,85 (m, 13H) ; 2,44 (s, 1 H) ; 3,01 (ddd, 1 H) ;
3,27 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ;
7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,30; 25,56; 32,22; 33,54; 34,32; 42,05; 47,47;
49,66; 97,50; 124,86; 127,10; 128,48; 133,69; 144,17; 149,12.
23b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-[(45)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}d ithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexyl methyi)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate On procède de façon analogue à la préparation du composé 1f.
Un solide blanc ; Point de fusion : 106-108 C
[M+2H]2+ expérimental = 498,35 ; M théorique = 995,36
-48-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,24-1,40 (m, 18H) ; 0,85-1,93 (m, 26H) ; 2,79-3,07 (m, 4H) ; 3,41-4,77 (m, 10H) ; 5,73-5,75 (m, 2H) ; 6,52-6,55 (m, 2H) 7,24-7,28 (m, 2H) 7,45-7,48 (m, 2H) ; 7,71-7,77 (m, 4H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,40; 26,05; 27,98; 32,51; 33,07; 33,16; 41,68;
46, 09 ; 47,34 ; 49, 65 ; 97,50 ; 124,86; 127,10 ; 128,48; 133, 69 ; 144,17;
149,12.
Exemple 24: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S'-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N
NHz H2N~ %~,-N, N S S
On procède de façon analogue à la préparation du composé 12.
Solide jaune pâle Point de fusion : 214-219 C
[M+2H]2+ expérimental = 398,40 ; M théorique = 795,13 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,90 (m, 26H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,22-5,63 (m, 2H) ; 6,43-6,58 (m, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ;
7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,35; 26,09; 32,52; 32,86; 38,08; 41,37; 46,98;
47,19 ; 48,62 ; 99,41 ; 124,85 ; 127,53 ; 128,22 ; 133,08 ; 139,94 ; 149,83 ;
165,86.
Exemale 25 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl)d ithio)methyl]-2-[(414)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,40; 26,05; 27,98; 32,51; 33,07; 33,16; 41,68;
46, 09 ; 47,34 ; 49, 65 ; 97,50 ; 124,86; 127,10 ; 128,48; 133, 69 ; 144,17;
149,12.
Exemple 24: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S'-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride N
NHz H2N~ %~,-N, N S S
On procède de façon analogue à la préparation du composé 12.
Solide jaune pâle Point de fusion : 214-219 C
[M+2H]2+ expérimental = 398,40 ; M théorique = 795,13 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,90 (m, 26H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,22-5,63 (m, 2H) ; 6,43-6,58 (m, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ;
7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,35; 26,09; 32,52; 32,86; 38,08; 41,37; 46,98;
47,19 ; 48,62 ; 99,41 ; 124,85 ; 127,53 ; 128,22 ; 133,08 ; 139,94 ; 149,83 ;
165,86.
Exemale 25 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl)d ithio)methyl]-2-[(414)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
-49-~
0 OyOOyO~
NH HN
N N ` ~ -N`N J j N
S S
25a. (4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
N--N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 23a en utilisant le (1 S,2S)-TsDPEN au lieu du (1 R,2R)-TsDPEN. On obtient un solide blanc ; Point de fusion : 117-118 C
MH+ expérimental = 296,27; M théorique = 295,43 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,88 (m, 13H) ; 2,45 (s, 1H) ; 3,03 (ddd, 1H) ;
3,26 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,37 (t, 2H) ;
7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,60; 25,89; 26,16; 31,83; 33,15; 33,93; 41,65 ;
42,38 ; 47,47 ; 49,67 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144,17 ;
148,72.
25b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate On procède de façon analogue à la préparation du composé 1f.
Un solide blanc ; Point de fusion : 114-139 C
[M+2H]2+ expérimental = 498,37; M théorique = 995,36
0 OyOOyO~
NH HN
N N ` ~ -N`N J j N
S S
25a. (4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]
pyrazine NH
N--N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 23a en utilisant le (1 S,2S)-TsDPEN au lieu du (1 R,2R)-TsDPEN. On obtient un solide blanc ; Point de fusion : 117-118 C
MH+ expérimental = 296,27; M théorique = 295,43 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,88 (m, 13H) ; 2,45 (s, 1H) ; 3,03 (ddd, 1H) ;
3,26 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,37 (t, 2H) ;
7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,60; 25,89; 26,16; 31,83; 33,15; 33,93; 41,65 ;
42,38 ; 47,47 ; 49,67 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144,17 ;
148,72.
25b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate On procède de façon analogue à la préparation du composé 1f.
Un solide blanc ; Point de fusion : 114-139 C
[M+2H]2+ expérimental = 498,37; M théorique = 995,36
-50-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,24-1,40 (m, 18H) ; 0,85-1,93 (m, 26H) ; 2,79-3,07 (m, 4H) ; 3,41-4,77 (m, 10H) ; 5,81-5,83 (m, 2H) ; 6,61-6,64 (m, 2H) 7,33-7,36 (m, 2H) 7,41-7,46 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H).
Exemple 26: (1 R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride O O
N NH2 H2N v N ~
N,NJ N
S S
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide jaune blanc - Point de fusion : 212-217 C
[M+2H]2+ expérimental = 398,41 ; M théorique = 795,13 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,91-1,97 (m, 26H) ; 3,33-3,57 (m, 4H) ; 3,86-4,98 (m, 10H) ; 5,83 (m, 2H) ; 6,54-6,61 (m, 2H) ; 7,20-7,40 (m, 6H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,55; 25,78; 26,04; 32,16; 33,10; 33,34; 38,00;
41,67; 46,37; 47,36; 48,37; 99,29; 125,02; 127,52; 128,60; 133,13; 140,40;
149, 79 ; 166,78.
Exemple 27 : tert-butyi {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-di hydro-4/+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4l+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl)carbamate O O1,eO O~O
NH
N HN~N
- N N
J Ç__ S N'N -
Exemple 26: (1 R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride O O
N NH2 H2N v N ~
N,NJ N
S S
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide jaune blanc - Point de fusion : 212-217 C
[M+2H]2+ expérimental = 398,41 ; M théorique = 795,13 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,91-1,97 (m, 26H) ; 3,33-3,57 (m, 4H) ; 3,86-4,98 (m, 10H) ; 5,83 (m, 2H) ; 6,54-6,61 (m, 2H) ; 7,20-7,40 (m, 6H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,55; 25,78; 26,04; 32,16; 33,10; 33,34; 38,00;
41,67; 46,37; 47,36; 48,37; 99,29; 125,02; 127,52; 128,60; 133,13; 140,40;
149, 79 ; 166,78.
Exemple 27 : tert-butyi {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-di hydro-4/+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4l+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl)carbamate O O1,eO O~O
NH
N HN~N
- N N
J Ç__ S N'N -
-51 -27a. tert-butyl [3-(5-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-3-phenyl-1 I+pyrazol-1-yI)propyl]carbamate H3C-1 N~O, CH
3 0k O
OÇN1NLO
H
On fait réagir le composé de l'exemple la (2,65 g, 11,5 mmol) dans le DMF (50 mL) avec la tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate (3,55 g, 14,9 mmol, 1,3 eq.) en présence du carbonate de potassium (1,90 g, 13,7 mmol, 1,2 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 110 C pendant 6 heures (CCM, éluant : heptane / AcOEt = 98 / 2).
On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt = 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 27a (3,93 g, 72%) sous forme d'une huile translucide.
MH+ expérimental = 389,28 ; M théorique = 388,46 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,36 (s, 9H) ; 1,87-1,94 (tt, 2H) ; 2,91-2,97 (m, 2H) ;
3,30 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,81 (br, 1 H) ; 7,13 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,83 (m, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 28,38; 30,74; 37,60; 49,04; 61,52; 77,68; 105,36;
125,35; 127,96; 128,83; 132,71 ; 134,88; 148,89; 155,71 ; 159,98.
27b. tert-butyl {3-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1epyrazol-1-yl]propyl}
carbamate ~ 0,k H
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1c. On obtient une huile jaune.
3 0k O
OÇN1NLO
H
On fait réagir le composé de l'exemple la (2,65 g, 11,5 mmol) dans le DMF (50 mL) avec la tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate (3,55 g, 14,9 mmol, 1,3 eq.) en présence du carbonate de potassium (1,90 g, 13,7 mmol, 1,2 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 110 C pendant 6 heures (CCM, éluant : heptane / AcOEt = 98 / 2).
On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt = 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 27a (3,93 g, 72%) sous forme d'une huile translucide.
MH+ expérimental = 389,28 ; M théorique = 388,46 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,36 (s, 9H) ; 1,87-1,94 (tt, 2H) ; 2,91-2,97 (m, 2H) ;
3,30 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,81 (br, 1 H) ; 7,13 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,83 (m, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 28,38; 30,74; 37,60; 49,04; 61,52; 77,68; 105,36;
125,35; 127,96; 128,83; 132,71 ; 134,88; 148,89; 155,71 ; 159,98.
27b. tert-butyl {3-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1epyrazol-1-yl]propyl}
carbamate ~ 0,k H
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1c. On obtient une huile jaune.
-52-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,85-1,89 (m, 11H) ; 1,37 (s, 9H) ; 2,80 (d, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 4,47 (t, 2H) ; 6,80 (br, 1 H) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,43 (m 2H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,85 (m, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,57; 25,76; 27,44; 28,19; 30,41 ; 32,50; 34,17;
37,37; 47,41 ; 49,52; 77,48; 109,28; 125,12; 127,92; 128,68; 132,20; 139, 77;
148,69; 155,49; 191,41.
MH+ expérimental = 426,31 ; M théorique = 425,57 27c. 4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-6Ffpyrazolo[1,5-a][1,4]
diazepine N
N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple ld. On obtient une huile jaune.
MH+ expérimental = 308,27; M théorique = 307,44 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,87-1,65 (m, 10H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 2,12-2,15 (m, 2H) ; 2,73-2,78 (m, 2H) ; 3,53-3,56 (m, 2H) ; 4,26 (t, 2H) ; 7,02 (s, 1 H) ;
7,25 (m, 1 H) ;
7,35 (m, 2H) ; 7,80 (m, 2H).
27d. (4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4F/-pyrazolo[1,5-a]
[1,4]diazepine H
N
N--On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple le. On obtient une huile translucide.
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,57; 25,76; 27,44; 28,19; 30,41 ; 32,50; 34,17;
37,37; 47,41 ; 49,52; 77,48; 109,28; 125,12; 127,92; 128,68; 132,20; 139, 77;
148,69; 155,49; 191,41.
MH+ expérimental = 426,31 ; M théorique = 425,57 27c. 4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-6Ffpyrazolo[1,5-a][1,4]
diazepine N
N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple ld. On obtient une huile jaune.
MH+ expérimental = 308,27; M théorique = 307,44 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,87-1,65 (m, 10H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 2,12-2,15 (m, 2H) ; 2,73-2,78 (m, 2H) ; 3,53-3,56 (m, 2H) ; 4,26 (t, 2H) ; 7,02 (s, 1 H) ;
7,25 (m, 1 H) ;
7,35 (m, 2H) ; 7,80 (m, 2H).
27d. (4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4F/-pyrazolo[1,5-a]
[1,4]diazepine H
N
N--On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple le. On obtient une huile translucide.
-53-MH+ expérimental = 310,31 ; M théorique = 309,45 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,89-1,85 (m, 15H) ; 2,49 (br, 1 H) ; 2,88-3,29 (ddd, 2H) ;
3,71-4,39 (m, 3H) ; 6,46 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,73; 25,90; 26,18; 29,83; 32,13; 33,52; 33,68;
41,02; 49,86; 50,60; 51,98; 99,89; 124,77; 126,92; 128,46; 133,72; 147,07;
150,29.
27e. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4/+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyi]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4/+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate O O,rO O~O O
N NH HN~N
~
- NN Ç S N'N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1f. On obtient un solide jaune pâle Point de fusion : 105-116 C
[M+2H]2+ expérimental = 512,42 ; M théorique = 1023,41 RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,31-1,41 (m, 18H) ; 0,70-1,96 (m, 30H) ; 2,7-3,3 (m, 4H) ;
3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,74 (m, 2H) ; 6,6 (m, 2H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,33-7,39 (m, 4H) ;
7,72-7,75 (m, 4H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,49; 35,74; 26,01 ; 27,97; 28,08; 28,59; 31,71 ;
32,92; 33,06; 33,41 ; 38,20; 50,07; 51,13; 54,85; 78,54; 99,49; 124,80;
124,89;
127,20; 128,52; 133,14; 133,18; 144,01 ; 147,71 ; 154,88; 155,03.
Exemnle 28 : {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-di hydro-4epyrazolo[1,5-a][1,4]d iazepi n-5(6H)-yI]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-d ihydro-4/+pyrazolo [1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl)amine hydrochloride
3,71-4,39 (m, 3H) ; 6,46 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,73; 25,90; 26,18; 29,83; 32,13; 33,52; 33,68;
41,02; 49,86; 50,60; 51,98; 99,89; 124,77; 126,92; 128,46; 133,72; 147,07;
150,29.
27e. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4/+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyi]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4/+pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate O O,rO O~O O
N NH HN~N
~
- NN Ç S N'N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1f. On obtient un solide jaune pâle Point de fusion : 105-116 C
[M+2H]2+ expérimental = 512,42 ; M théorique = 1023,41 RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,31-1,41 (m, 18H) ; 0,70-1,96 (m, 30H) ; 2,7-3,3 (m, 4H) ;
3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,74 (m, 2H) ; 6,6 (m, 2H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,33-7,39 (m, 4H) ;
7,72-7,75 (m, 4H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,49; 35,74; 26,01 ; 27,97; 28,08; 28,59; 31,71 ;
32,92; 33,06; 33,41 ; 38,20; 50,07; 51,13; 54,85; 78,54; 99,49; 124,80;
124,89;
127,20; 128,52; 133,14; 133,18; 144,01 ; 147,71 ; 154,88; 155,03.
Exemnle 28 : {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-di hydro-4epyrazolo[1,5-a][1,4]d iazepi n-5(6H)-yI]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-d ihydro-4/+pyrazolo [1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl)amine hydrochloride
-54-O O
N~N S S N,N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide rose pâle - Point de fusion : 198-208 C
[M+2H]2+ expérimental = 412,37; M théorique = 823,18 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,89-2,2 (m, 30H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,9 (m, 2H) ; 6,63-6,68 (m, 2H) ; 7,23-7,27 (m, 2H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 4H) ; 8,56-8,74 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,41 ; 25,62; 25,73; 26,04; 31,55; 32,12; 32,92;
33,13; 33,20; 37,93; 48,86; 51,16; 99,49; 124,82; 127,32; 128,65; 133,09;
143,56; 147,80; 166,99.
Exemple 29: (2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride O
O N- SH
On dissout le composé de l'exemple 19 (93,7 mg ; 0,100 mmol) dans de l'ethanol, on ajoute du dithiothreitol (23 mg ; 0,150 mmol) et l'on chauffe la réaction au reflux pendant 5h sous atmosphère d'argon, puis à température ambiante pendant 12h.
On refroidit la réaction à 5 C puis on ajoute du TBME puis de l'Et2O. On recueille le précipité sur frité et on le lave à I'Et20, puis on le sèche sous vide, pour obtenir un solide beige (85 mg, 90%).
[M+H] + expérimental = 397,22 ; M théorique = 396,51
N~N S S N,N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide rose pâle - Point de fusion : 198-208 C
[M+2H]2+ expérimental = 412,37; M théorique = 823,18 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,89-2,2 (m, 30H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,9 (m, 2H) ; 6,63-6,68 (m, 2H) ; 7,23-7,27 (m, 2H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 4H) ; 8,56-8,74 (m, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,41 ; 25,62; 25,73; 26,04; 31,55; 32,12; 32,92;
33,13; 33,20; 37,93; 48,86; 51,16; 99,49; 124,82; 127,32; 128,65; 133,09;
143,56; 147,80; 166,99.
Exemple 29: (2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride O
O N- SH
On dissout le composé de l'exemple 19 (93,7 mg ; 0,100 mmol) dans de l'ethanol, on ajoute du dithiothreitol (23 mg ; 0,150 mmol) et l'on chauffe la réaction au reflux pendant 5h sous atmosphère d'argon, puis à température ambiante pendant 12h.
On refroidit la réaction à 5 C puis on ajoute du TBME puis de l'Et2O. On recueille le précipité sur frité et on le lave à I'Et20, puis on le sèche sous vide, pour obtenir un solide beige (85 mg, 90%).
[M+H] + expérimental = 397,22 ; M théorique = 396,51
-55-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,09-2,14 (m, 2H) ; 2,66-2,75 (m, 2H) ; 3,2-3,6 (m, 3H) ;
3,8-4,9 (m, 5H) ; 5,65-5,80 (m, 1 H) ; 6,48-6,54 (m, 2H) ; 6,67 (m, 1 H) ;
7,15-7,29 (m, 5H) ; 7,67 (m, 1 H) ; 8,4-8,9 (m, 3H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 24,65; 31,45; 35,68; 38,07; 47,26; 48,76; 49,25;
51,34; 105,55; 111,49; 125,81 ; 128,25; 139,38; 141,02; 142,28; 148,45;
166,56.
Exemple 30: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}d iselanyl) methyl]-2-[(4 R3)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4FQ-yl]-2-oxoethyl}carbamate -~Ir -~r OO~OO~OO
- ~ N NH HN~N
N J i ~NN
Se Se On procède de façon analogue à la préparation de le composé 1f en employant de la N,N' di-Boc-L-selenocystine. On obtient un solide jaune pâle.
Point de fusion : 117-120 C
[M+H]+ expérimental monoisotopique = 1091,47; M moyenne isotopique = 1089,15 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 0,83-1,74 (m, 26H) ; 2,9-3,4 (m, 4H) ;
3,7-4,8 (m, 10H) ; 5,73 (m, 2H) ; 6,39-6,55 (m, 2H) 7,25-7,29 (m, 2H) 7,34-7,44 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 4H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,40; 25,54; 25,68; 26,06; 31,21 ; 32,55; 32,75;
32,97; 33,14; 38,89; 47,33; 124,85; 127,42; 128,59; 133,16; 140,82; 149,66;
154,67; 169,48.
Exemgle 31 : {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride
3,8-4,9 (m, 5H) ; 5,65-5,80 (m, 1 H) ; 6,48-6,54 (m, 2H) ; 6,67 (m, 1 H) ;
7,15-7,29 (m, 5H) ; 7,67 (m, 1 H) ; 8,4-8,9 (m, 3H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 24,65; 31,45; 35,68; 38,07; 47,26; 48,76; 49,25;
51,34; 105,55; 111,49; 125,81 ; 128,25; 139,38; 141,02; 142,28; 148,45;
166,56.
Exemple 30: tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}d iselanyl) methyl]-2-[(4 R3)-4-(cyclohexyl methyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4FQ-yl]-2-oxoethyl}carbamate -~Ir -~r OO~OO~OO
- ~ N NH HN~N
N J i ~NN
Se Se On procède de façon analogue à la préparation de le composé 1f en employant de la N,N' di-Boc-L-selenocystine. On obtient un solide jaune pâle.
Point de fusion : 117-120 C
[M+H]+ expérimental monoisotopique = 1091,47; M moyenne isotopique = 1089,15 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 0,83-1,74 (m, 26H) ; 2,9-3,4 (m, 4H) ;
3,7-4,8 (m, 10H) ; 5,73 (m, 2H) ; 6,39-6,55 (m, 2H) 7,25-7,29 (m, 2H) 7,34-7,44 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 4H).
RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,40; 25,54; 25,68; 26,06; 31,21 ; 32,55; 32,75;
32,97; 33,14; 38,89; 47,33; 124,85; 127,42; 128,59; 133,16; 140,82; 149,66;
154,67; 169,48.
Exemgle 31 : {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride
-56-O O
N NH2 H2N~N
N,N J i ~N
Se Se On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide jaune clair Point de fusion : 217-220 C (dec) [M+H]+ expérimental monoisotopique = 891,4; M moyenne isotopique = 888,92 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,84 (m, 26H) ; 3,41-3,46 (m, 4H) ; 3,87-4,78 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,56 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,39 (m, 4H) ; 7,75-7,78 (m, 4H) ; 8,63 (br, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,35; 26,07; 29,20; 32,48; 32,88; 32,93; 41,35;
46,96 ; 49,86 ; 99,38 ; 125,04 ; 127,52 ; 128,57 ; 133,08 ; 139,91 ; 149,82 ;
166,07.
Exemple 32: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyrid i n-2-yI-6,7-d i hyd ropyrazo lo[1,5-a] pyrazi n-5(4 H)-yI]propan-2-amine hydrochloride ~ ~
- O O ~ ~
N N NH2 H2N~N N_ ~ N~N S S ~N,N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide blanc - Point de fusion : 232-234 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,51 ; M théorique = 813,07 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,66-2,80 (m, 4H) ; 3,24-5,85 (m, 14H) ;
5,62-5,85 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,16-7,71 (m, 12H) ; 8,17-8,32 (m, 4H) ;
8,69-8,91 (m, 1 0H).
N NH2 H2N~N
N,N J i ~N
Se Se On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide jaune clair Point de fusion : 217-220 C (dec) [M+H]+ expérimental monoisotopique = 891,4; M moyenne isotopique = 888,92 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,88-1,84 (m, 26H) ; 3,41-3,46 (m, 4H) ; 3,87-4,78 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,56 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,39 (m, 4H) ; 7,75-7,78 (m, 4H) ; 8,63 (br, 6H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,35; 26,07; 29,20; 32,48; 32,88; 32,93; 41,35;
46,96 ; 49,86 ; 99,38 ; 125,04 ; 127,52 ; 128,57 ; 133,08 ; 139,91 ; 149,82 ;
166,07.
Exemple 32: (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-(2-phenylethyl)-2-pyrid i n-2-yI-6,7-d i hyd ropyrazo lo[1,5-a] pyrazi n-5(4 H)-yI]propan-2-amine hydrochloride ~ ~
- O O ~ ~
N N NH2 H2N~N N_ ~ N~N S S ~N,N
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide blanc - Point de fusion : 232-234 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,51 ; M théorique = 813,07 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,66-2,80 (m, 4H) ; 3,24-5,85 (m, 14H) ;
5,62-5,85 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,16-7,71 (m, 12H) ; 8,17-8,32 (m, 4H) ;
8,69-8,91 (m, 1 0H).
-57-RMN-13C (S ppm, DMSO) : 31,02; 31,17; 35,41 ; 37,70; 47,59; 48,35; 49.04;
102,50 ; 121,42 ; 124,17 ; 125,61 ; 127,95 ; 128,07 ; 140, 35 ; 140,89 ; 166, 74.
Etude aharmacologiaue des produits de l'invention Protoçole des tests : caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur trois lignées de cellules humaines DU145, LNCaP et A2058 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 et LNCaP (cellules humaines de cancer de la prostate) et A2058 (cellules humaines de cancer du mélanome) ont été
acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Les cellules placées dans 80 uI de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 pM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à
tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été
retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice C150. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10"2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.
Résultats des tests :
a) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU145 une CI50 inférieure ou égale à:
- 20 M : exemples : 16 ; 21 ; 22 ;
-15 M:exemples:13; 17; 18; 19;20;24 - 10 M : exemples : 12
102,50 ; 121,42 ; 124,17 ; 125,61 ; 127,95 ; 128,07 ; 140, 35 ; 140,89 ; 166, 74.
Etude aharmacologiaue des produits de l'invention Protoçole des tests : caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur trois lignées de cellules humaines DU145, LNCaP et A2058 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 et LNCaP (cellules humaines de cancer de la prostate) et A2058 (cellules humaines de cancer du mélanome) ont été
acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Les cellules placées dans 80 uI de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 pM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à
tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été
retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice C150. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10"2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.
Résultats des tests :
a) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU145 une CI50 inférieure ou égale à:
- 20 M : exemples : 16 ; 21 ; 22 ;
-15 M:exemples:13; 17; 18; 19;20;24 - 10 M : exemples : 12
-58-b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées LNCaP une C150 inférieure ou égale à:
- 10 M : exemples : 3; 14 ; 15 ; 16; 17 ; 20 - 5 M : exemples : 18 ; 19 ; 21 -1 M:exemples:12;13;22;24 c) Les composés des-exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées A2058 une CI50 inférieure ou égale à:
- 30 M : exemples : 14 ; 16 - 20 M : exemples : 15 ; 17 ; 18 ; 19 - 10 mM: exemples: 12; 13; 20; 21 ; 22; 24.
- 10 M : exemples : 3; 14 ; 15 ; 16; 17 ; 20 - 5 M : exemples : 18 ; 19 ; 21 -1 M:exemples:12;13;22;24 c) Les composés des-exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées A2058 une CI50 inférieure ou égale à:
- 30 M : exemples : 14 ; 16 - 20 M : exemples : 15 ; 17 ; 18 ; 19 - 10 mM: exemples: 12; 13; 20; 21 ; 22; 24.
Claims (24)
1. Composé de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomères ou de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical aryle ou hétéroaryle, les radicaux aryle et hétéroaryle étant eventuellement substitués par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR', -C(O)-NRR', -NR
N-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ; ou bien un radical de formule ou bien R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent, un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ;
R3 représente un radical (C1-C8)alkyle ou un radical cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, le groupe aryle des radicaux aryle et arylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi :
halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR', -C(O)-NRR', -NR N-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ;
R N représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R, R' et R" représentent, indépendamment, un radical alkyle ou aryle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 ;
R5 représente un radical alkyle ou arylalkyle;
n représente le nombre entier 1 ou 2;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
N-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ; ou bien un radical de formule ou bien R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent, un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ;
R3 représente un radical (C1-C8)alkyle ou un radical cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, le groupe aryle des radicaux aryle et arylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi :
halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR', -C(O)-NRR', -NR N-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" ou un hétérocycloalkyle ;
R N représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R, R' et R" représentent, indépendamment, un radical alkyle ou aryle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 ;
R5 représente un radical alkyle ou arylalkyle;
n représente le nombre entier 1 ou 2;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z représente un radical de formule générale ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X
représente un atome de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
représente un atome de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X
représente un atome de sélènium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
représente un atome de sélènium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
6. Composé selon l'une revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
7. Composé selon l'une revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 et R5 représente un radical alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
8. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que n est égal à 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
9. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi halo et alkoxy, ou bien un radical de formule ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
10. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que représente un radical alkyle en C4-C8, arylalkyle ou cycloalkylalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
11. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
12. Composé selon l'une des revendications 1 et 11, caractérisé en ce que R3 représente un radical cycloalkylalkyle ou arylalkyl ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
13. Composé selon l'une des revendications 1 et 11 à 12 caractérisé en ce que représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo idendiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R1 représente un radical hétéroaryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
15. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des caractéristiques suivantes :
- le radical cycloalkyle des groupes cycloalkyle et cycloalkylalkyle, est le radical hexyle ;
- le radical aryle des groupes aryle et arylalkyle, est le radical phényle, et - l'hétéroaryle est choisi parmi les radicaux suivants ; furyle, thiényle, pyridinyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
- le radical cycloalkyle des groupes cycloalkyle et cycloalkylalkyle, est le radical hexyle ;
- le radical aryle des groupes aryle et arylalkyle, est le radical phényle, et - l'hétéroaryle est choisi parmi les radicaux suivants ; furyle, thiényle, pyridinyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
16. Composé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}
dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4M-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}
carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-pheny;l-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride - (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R5)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl)dithio)-1-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - (1R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride - tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride - (2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride - tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-amine hydrochloride ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M-yl]-3-oxopropyl}
dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4M-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}
dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4R5)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}
carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-pheny;l-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]
propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride - (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R5)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R5)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl)dithio)-1-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - (1R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride - tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride - (2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]
pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride - tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4R5)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride ;
- (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-y1-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-amine hydrochloride ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé
de formule (VI) dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1, avec un acide carboxylique de formule générale (VII) dans laquelle R5 et X sont tels que définis à la revendication 1, dans des conditions dites de couplage peptidique, à une température comprise entre 0°C et 30°C, dans un solvant aprotique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z
est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical -CO-O-R5 , - composé de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical -CO-O-R5 qui peut être déprotégé, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène, - et enfin le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène qui peut être réduit pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
de formule (VI) dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1, avec un acide carboxylique de formule générale (VII) dans laquelle R5 et X sont tels que définis à la revendication 1, dans des conditions dites de couplage peptidique, à une température comprise entre 0°C et 30°C, dans un solvant aprotique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z
est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical -CO-O-R5 , - composé de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical -CO-O-R5 qui peut être déprotégé, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène, - et enfin le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène qui peut être réduit pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
18. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé
de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
19. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
20. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un des sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants :
les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires, les allergies ou la douleur.
les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires, les allergies ou la douleur.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que les cancers sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
23. Composé de formule générale (VI) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule (VI) tel que défini à la revendication 23, caractérisé en ce que l'on soumet le composé (IV) dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1, à des conditions acides pour libérer la fonction amine et former, après neutralisation, le composé (V) dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1, puis la fonction imine du composé de formule générale (V) ainsi formé est alors soumise à des conditions réductrices pour donner l'amine cyclique correspondante (VI).
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|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |
Effective date: 20130925 |