CA2734082A1 - Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
CA2734082A1
CA2734082A1 CA2734082A CA2734082A CA2734082A1 CA 2734082 A1 CA2734082 A1 CA 2734082A1 CA 2734082 A CA2734082 A CA 2734082A CA 2734082 A CA2734082 A CA 2734082A CA 2734082 A1 CA2734082 A1 CA 2734082A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
methyl
amino
chlorophenyl
azetidin
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA2734082A
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Auger
Patrick Bernardelli
Jean-Francois Sabuco
Corinne Terrier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CA2734082A1 publication Critical patent/CA2734082A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; Rl représente un atome d'hydrogène; R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone, un groupe hétérocycle-(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C1-C6)alkylS(0)p; p est compris entre O et 2; Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

COMPOSES POLYSUBSTITUES D'AZETIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) SOIR O
N \ NR2 R3 d~ 1 dans laquelle : (J) R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone, un groupe hétérocycle-(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, oxo, cyan, NH2, C(O)NH2, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe COO(Ci-C6)alkyle;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un groupe halo(C1-C6)alcoxy;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (CI-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C1-C6)alkylS(O)p;
p est compris entre 0 et 2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques.
Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés
2 est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels :
R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone ou un groupe hétérocycle-(Cl-Cd)alkyle et l'hétérocycle représente un tétrahydrothiophène, pipéridine, tétrahydrothiopyrane, azétidine, pyrrolidine, imidazolidine qui sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (Cl-C6)alkyle, COO(Ci-C6)alkyle ou oxo ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objets de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe (Cl-C6)alkyle: un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements (Cl-C6)alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ;
- un groupe halo(C1-C6)alkyle : un groupe (Cl-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CC13;
- un groupe hydroxy(C1-C6)alkyle : un groupe (Cl-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un ou plusieurs hydroxy - un groupe (Cl-C6)alcoxy : un groupe (Cl-C6)alkyle-O- où le groupe (Cl-C6)alkyle est tel que précédemment défini.
- un groupe halo(C1-C6)alcoxy : un groupe halo(Cl-C6)alkyle-O- où le groupe halo(Ci-C6)alkyle est tel que précédemment défini.
- un groupe hétérocycle est un groupe monocyclique saturé ou partiellement saturé comportant de 4 à 6 atomes dont 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N, S sachant que lorsqu'il y a un oxygène présent il y a au moins un autre hétéroatome choisi parmi N, S. Les hétéroatomes N ou S
peuvent être présents sous la forme oxydée c'est-à-dire N-O ou S(O) ou S02. A
titre d'exemples, on peut citer les groupes pipéridine, pyrrolidine, tétrahydrothiophène, imidazolidine, tétrahydrothiopyrane, azétidine.
3 un groupe hétérocycle-(Cl-C4)alkyle est un groupe alkyle substitué par un hétérocycle tel que défini précédemment.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Les composés de formule (1) peuvent également exister sous forme de tautomères et font partie également de l'invention.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC.

3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]benzamide 3-[ {1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3 -yl)benzamide Chlorhydrate (2:1) de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[(1-éthylpyrro lidin-2-yl)méthyl] benzamide
4-[({3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]phényl}carbonyl)amino]pipéridine-1-carboxylate de t-butyle (-)-3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-{ [ 1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (+)-3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-{ [ 1 -éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (-)-3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[l,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide (+)-3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide 3-[ {l -[bis(4-chlorophényl)méthyllazétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)éthyl]benzamide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzamide 3-[ {l -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylJ (méthylsulfonyl)amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzamide 3-[({3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]phényl}carbonyl)amino] azétidine-1-carboxylate de t-butyle 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide 3 -[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide (+)-3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide (-)-3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CB 1 est impliqué.

La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ;
du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou II), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ;

des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la
5 stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et de l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme).

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 :

SO,R

R3 OR" OR"
J_N>OMs { / /

Y

R3 502R R3 S0 2R R2i R3>--NON S02R
R44-4 N > OR" R4 N> O H6 ~>iOH R1 R4 / \ OR2 4 $

Schéma 1 La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrites dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à
une température comprise entre -10 C et 40 C.
Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de la fonction OH de l'acide.
6 Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3.
Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2-pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel.
La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634.
L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 20 C.
La formation des composés de formule (I) peut se faire, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6 :
= au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou d'un solvant chloré tel que le dichloroméhtane, en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine), en présence ou non d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le carbodiimide supporté, en présence ou non d'un additif (1-hydroxybenzotriazole, par exemple), = au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle qu'une triaikylamine (triéthylamine ou diisopropyléthylamine, par exemple), en présence d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate, et à une température comprise entre -50 C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux.
Les composés de formule (1) peuvent être préaprés par réaction d'un dérivé
acide 5 avec un dérivé
aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE
W.H. et coll., Asynimetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à
7 partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux).

La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(rnéthylsulfonyl)amino]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide(Composé n 1) 0,5 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)-amino]benzoïque, 10 cm3 de dichlorométhane et 0,115 cm3 de 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one sont agités à une température proche de 20 C. 1,4 g de résine scavenger (PS-carbodiimide, Argonaut loading 1,3 mmol/g) est ajouté puis le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à
une température proche de 20 C. La résine est filtrée et le filtrat est concentré à sec à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite (20 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 m ; gradient d'élution:
acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à 9515). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,082 g de 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide sous la forme d'une mousse blanche.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,71 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,21 (t, J=8,0 Hz, 2H); 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,17 - 3,38 (m partiellement masqué, 8H); 4,38 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,30 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,35 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,43 - 7,54 (m, 2H); 7,75 (s large, 1H); 7,81 (d large, J=8,0 Hz, 1H); 8,50 (t, J=6,5 Hz, 1H).
Spectre de masse: ES m/z=629 ([MH*] pic de base) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 59,14%- H: 5,44%- N: 8,80%- S: 5,09%
Mesurée: C: 58,61%- H: 5,43%- N: 8,76%- S: 5,10%- H20: 1,17%
Exemple 2 : 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide (Composé n 2) A une solution de 0,5 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,209 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,153 cm3 de triéthylamine puis 0,187 g de chlorhydrate de tétrahydrothiophén-3-amine- 1, 1 -dioxyde. Le milieu réactionnel est
8 agité pendant 24 heures sous atmosphère inerte à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec à
l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,587 g de produit qui est purifié
par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 gin;
éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,246 g de 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide sous la forme d'une mousse blanche.
Spectre RMN 1H (300 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm) :
2,21 (m, 1H); 2,43 (m partiellement masqué, 1H); 2,69 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H);
3,08 (dd, J=8,0; 13,0 Hz, 1H); 3,12 - 3,43 (m partiellement masqué, 4H); 3,50 (dd, J=8,0; 13,0 Hz, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,60 - 4,80 (m, 2H); 7,30 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,36 (d, J=9,0 Hz, 4H);
7,45 - 7,57 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,83 (m, 1H); 8,78 (d, J=7,0 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=622 ([MHE], pic de base) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N: 6,75%- S: 10,30%-C1: 11,39%
Mesurée: C: 53,50%- H: 4,27%- N: 6,63%- S: 10,44%-Cl: 11,71%- H2O: 1,28%
Exemple 3: (-)-3-[{1-[bis(4-ehlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-N-[1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide(Composé n 7) 601 mg de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide sont injectés sur une colonne contenant 700 g de phase stationnaire chirale Chirobiotic TAG 10 m. L'élution est effectuée à
130 cm3 par minute avec comme éluant du méthanol à 100%. L'énantiomère lévogyre est élué en première position.
Après concentration du solvant, on obtient 206 mg de (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[ 1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, 1H); 2,43 (m partiellement masqué, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,08 (dd, J=13,7; 7,8 Hz, 1H); 3,17 - 3,54 (m partiellement masqué, 5H); 4,37 (s, 1H);
4,63 - 4,79 (m, 2H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 - 7,54 (m, 2H);
7,77 (s large, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,77 (d, J=7,1 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=622 [M+H]}; m/z=620 [M-M-Analyse élémentaire :
Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N: 6,75%- S: 10,30%
9 PCT/FR2009/001004 Mesurée: C: 53,82%- H. 4,94%- N: 6,65%- S: 9,81% - H2O: 1,00%
Pouvoir rotatoire : aD = - 21,1 +/- 0,8 (c=0,346, DMSO) Exemple 4 : (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) aminol-N-[1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide (Composé n 8) L'énantiomère dextrogyre a été élué en deuxième position lors de la séparation effectuée dans l'exemple 3.
Après concentration du solvant, on obtient 176 mg de (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[ 1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, 1H); 2,43 (m partiellement masqué, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,07 (dd, J=13,7; 7,8 Hz, 1H); 3,15 - 3,41 (m partiellement masqué, 4H); 3,49 (dd, >13,7; 8,1 Hz, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,63 - 4,79 (m, 2H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,46 - 7,54 (m, 2H); 7,77 (s large, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,76 (d, J=7,3 Hz, 1H) Spectre de masse : ES ni/z=622 [M+H]}; m/z=620 [M-Hl-Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N: 6,75%- S: 10,30%
Mesurée: C: 53,68%- H: 4,77%- N: 6,90%- S: 9,68% - H20: 1,69%
Pouvoir rotatoire : aD = + 11,5 +/- 0,5 (c=0,391, DMSO) Exemple 5 : Chlorhydrate (2 :1) de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)aminol-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide (Composé
n 3) 5a : 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)aminoJ-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl] benzamide A une solution de 0,6 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque, 20 em3 de tétrahydrofurane et 0,217 cm3 de triéthylamine est ajouté goutte à goutte 0,177 cm3 de chloroformate d'isobutyle sous atmosphère inerte à une température proche de -5 C. La suspension obtenue est agitée pendant 40 minutes à une température inférieure à 10 C. 0,225 cm3 de 1-(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthanamine est ajouté à
une température proche de -5 C. On laisse le mélange réactionnel remonter progressivement à
une température proche de 20 C puis on agite pendant 24 heures à cette température. Une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium est ajoutée au milieu réactionnel. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,972 g de produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 90 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 pm ; éluant :
dichlorométhane/méthanol 96/4). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,248 g de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide.
5 Spectre de masse: ES m/z=615 (MEI) Sb : Chlorhydrate (2 :1) de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthyl sulfonyl)amino]-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide (Composé n 3) Après filtration de la suspension de 0,195 g de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide dans du
10 dichlorométhane, on ajoute 1,58 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1N
dans l'éther éthylique. Le milieu réactionnel est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,19 g de chlorhydrate de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide sous forme d'un solide blanc, Spectre RMN 1H (400 MHz ; (b en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): pour ce lot, nous observons un mélange 70% - 30% de conformères et une salification par 2 HCl avec : 1,29 (t, J = 6,5 Hz, 3H) ; de 1,75 à 2,03 (m, 3H) ; 2,12 (m, 1H); 3,02 (s, 3H) ; de 3,03 à 3,15 (m, 2H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,54 (m, 1H) ; 3,63 (m, 2H) ; de 3,70 à
4,18 (m partiellement masqué, 5H) ; 5,05 (m étalé, 0,7H) ; 5,48 (m étalé, 0,3H) ; 5,95 (m étalé, 0,7H) ; 6,10 (m étalé, 0,3H) ; de 7,30 à 7,75 (m, 10H) ; de 7,90 à 8,03 (m, 2H) ; 9,15 (t, J
= 6,0 Hz, 1H) ; 10,1 (m large, 0,3H) ; 10,2 (m large, 0,7H) ; 12,65 (m étalé, 0,3H) ; 13,05 (m étalé, 0,7H).
Spectre de masse: ES m/z=615 (MW); m/z=381 ([MH - C13H9C12 + H]+, pic de base);
m/z=235 (C13H9Cl2}) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 57,10%- H: 5,72%- N: 8,59%- S: 4,92%- Cl: 16,31%
Mesurée: C: 52,955%- H: 5,99%- N: 7,40%- S: 4,18%- Cl: 19,90%-H20: 2,21%
Exemple 6: (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (Composé
n 6) A une solution de 0,3 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque dans 3 cm3 de dichlorométhane sont additionnés 84 mg de (R)-(+)-2-aminomethyl-1-éthylpyrrolidine. Le milieu réactionnel est agité
pendant 10 minutes à une température voisine de 20 C avant d'ajouter 136 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est dilué avec 25 cm3 d'eau et 20 cm3 de
11 dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (gradient d'élution : acétonitrile/méthanol :
jusqu'à 80/20). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue blanche qui est solubilisée dans un minimum de dichlorométhane. A cette solution est additionnée de l'heptane jusqu'à obtention d'un trouble. Après concentration de la suspension sous vide et séchage à
l'étuve pendant une nuit, on obtient 137 mg de (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide sous forme d'une mousse blanche.
Pf : 122 C
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,02 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,51 - 1,67 (m, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,26 (m, 1H);
2,58 (m, 1H); 2,70 (t, J=6,7 Hz, 2H); 2,81 (m, 1H); 2,96 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,24 - 3,42 (m partiellement masqué, 3H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,75 (t, J=1,8 Hz, 1H); 7,80 (dt, J=7,5; 1,8 Hz, 1H); 8,45 (t, J=5,9 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=615 [M+H]+; m/z=381 ([M-C13H8C12+H]+, pic de base);
m/z=613 [M-H] mlz=659 ([M+HCO2H-H,] pic de base) Pouvoir rotatoire : aD = + 24,5 +I- 0,8 (c=0,349, MeOH) Exemple 7: (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (Composé
n 5) Le (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide est synthétisé comme décrit à l'exemple 6, en partant de 0,3 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque, 3 cm3 de dichlorométhane, 84 mg de (S)-(-)-2-aminomethyl-1-éthylpyrrolidine et 136 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Après réaction, traitement et purification, on obtient 153 mg de (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide sous forme d'une mousse blanche.
Pf : 128 C
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,02 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,51 - 1,67 (m, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,27 (m, 1H);
2,58 (m, 1H); 2,70 (t, J=6,7 Hz, 2H); 2,81 (m, 1H); 2,96 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,24 -3,42 (m partiellement masqué, 3H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,75 (t, J=1,8 Hz, 1H); 7,80 (dt, J=7,5; 1,8
12 Hz, 1H); 8,45 (t, J=5,9 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=615 [M+H]+, m/z =381 ([M-C13H8C12+H]+, pic de base), m/z=613 [M-H]", m/z''659 ([M+HCO2H-H]", pic de base) Pouvoir rotatoire : aD =- 22 +/- 0,9 (c=0,284, MeOH) Exemple 8 :3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide (Composé n 14) A une solution de 0,50 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino)-5-fluorobenzoïque dans cm3 de tétrahydrofuranne agitée à une température voisine de -30 C, sont successivement additionnés 0,333 cm3 de triéthylamine et 0,135 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. Le milieu 10 réactionnel est agité pendant 1 heure en ramenant la température de -30 C à
0 C, puis 30 minutes en ramenant la température de 0 C à 4 C. On ajoute alors 144 mg de 3-amino-2-pyrrolidone et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 19 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de -20 C avant hydrolyse avec 15 cm3 d'eau. Le milieu est ensuite agité 1 heure à une température voisine de 20 C
puis extrait 3 fois avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées avant concentration à sec. On obtient 590 mg d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck, 15-40 m, éluant : acétate d'éthyle/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 282 mg de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,01 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,36 (m, 2H);
4,40 (s, 1H);
4,54 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,30 - 7,38 (m, 8H); 7,44 (dt, J=9,3; 2,1 Hz, 1H);
7,67 (s large, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,83 (d, J=8,3 Hz, 1H) Spectre de masse : ES ni/z=605 [M+H]+; m/z=603 [M-H] m/z=649 [M+HCO2H-H]' Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N: 9,25%- S: 5,30%
Mesurée: C: 55,77%- H: 4,72%- N: 8,91%- S: 4,93 Exemple 9: (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyljazétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide (Composé n 15) 990 mg de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide sont injectés sur une colonne contenant une phase stationnaire chirale Chiralpak IA 20 m. L'élution est effectuée à 120 cm3 par minute avec comme éluant un mélange acétonitrile/isopropanol 90/10. L'énantiomère dextrogyre est élué en première position. Après concentration du solvant, on obtient 360 mg de (+)-3-[{1-[bis(4-
13 chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm: 2,00 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,36 (m, 2H);
4,40 (s, 1H);
4,53 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H);
7,44 (d large, J=9,5 Hz, 1H); 7,64 - 7,74 (m, 2H); 7,87 (d large, 1H); 8,84 (d large, J=8,6 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=605 [M+H]+; m/z=603 [M-H]-Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N. 9,25%- S: 5,30%
Mesurée: C: 55,32%- H: 4,86%- N: 8,92%- S: 5,06%
Pouvoir rotatoire : aD = + 7,4 +/- 0,5 (c=0,482, DMSO) Exemple 10: (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide(Composé n 16) L'énantiomère lévogyre est élué en deuxième position. Après concentration du solvant, on obtient 466 mg de (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,00 (m, 1H); 2,34 (m, 1H) ; 2,74 (m, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,25 (m, 2H); 3,36 (m, 2H);
4,40 (s, 1H);
4,53 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 4H);
7,44 (d large, J=9,3 Hz, 1H); 7,62 - 7,72 (m, 2H); 7,87 (s large, 1H); 8,84 (d, J=8,3 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=605 [M+H]+; in/z--603 [M-H] m/z=649 [M+HCO2H-H]"
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N: 9,25%- S: 5,30%
Mesurée: C: 55,21%- H: 4,73%- N: 9,07%- S: 4,95%
Pouvoir rotatoire : aD = - 9,4 +/- 0,6 (c=0,433, DMSO) Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :

- R représente un groupe méthyle;

- R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para;

N N,R2 R4 Y (I)
14 Tableau 1 R1~ R2 N N Y Chiralité / Sel / Caractérisations Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm); 1,71 (m, 2H); 1,91 (m, 2H);
2,21 (t, J=8,0 Hz, 2H); 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,96 (s, O 311); 3,17 - 3,38 (m partiellement masqué, 8H); 4,38 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,30 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,35 (d, 1 H H J=9,0 Hz, 4H); 7,43 - 7,54 (m, 2H); 7,75 (s large, 1H);
NN 7,81 (d large, J=8,0 Hz, 1H); 8,50 (t, J=6,5 Hz, 1H);
Spectre de masse : ES : mlz=629 (MH+, pic de base);
Analyse élémentaire: Calculée: C: 59,14%- H: 5,44%-N: 8,90%- S: 5,09%; Mesurée: C: 58,61%- H: 5,43%-N: 8,76%- S: 5,10% - H2O : 1,17%
Spectre RMN 1H (300 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, 1H); 2,43 (m partiellement masqué, 1H); 2,69 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,08 (dd, J=8,0; 13,0 Hz, 1H); 3,12 - 3,43 (m O Jo partiellement masqué, 4H); 3,50 (dd, J=8,0; 13,0 Hz, s 1H); 4,37 (s, 1H); 4,60 - 4,80 (m, 2H); 7,30 (d, J=9,0 2 ~N~ H Hz, 4H); 7,36 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,45 - 7,57 (m, 2H);
7,78 (s, 1H); 7,83 (m, 1H); 8,78 (d, J=7,0 Hz, 1H);
H Spectre de masse : ES : m/z=622 (MH+,pic de base);
Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%-N: 6,75%- S: 10,3%- Cl 11,39%; Mesurée: C: 53,50%-H: 4,27%- N: 6,63%- S: 10,44%- Cl 11,71% - H20:
1,28%
2HCl;
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): Pour ce lot, nous observons un mélange 70% - 30% de conformères et une salification par 2 HCl avec : 1,29 (t, J=6,5 Hz, 3H); 1,75 - 2,03 (m, 3H); 2,12 (m, IH); 3,02 (s, 3H); 3,03 - 3,15 'I (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,63 (m, 2H); 3,70 3 ' H - 4,18 (m partiellement masqué, 5H); 5,05 (m étalé, 0,7H); 5,48 (m étalé, 0,3H); 5,95 (m étalé, 0,7H); 6,10 (m étalé, 0,3H); 7,30 - 7,75 (m, 10H); 7,90 - 8,03 (m, 2H); 9,15 (t, J=6,0 Hz, 1H); 10,1 (m large, 0,3H); 10,2 (m large, 0,7H); 12,65 (m étalé, 0,3H); 13,05 (m étalé, 0,7H); Spectre de masse : ES : m/z=615 (MH+), m/z=381 (MH - C13H9C12 + H)+, pic de base), in/z--235 (C13H9C12+) H Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-iN d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,38 (m, 9H); 1,76 (m, 2H);
4 N o H 2,89 - 2,60 (m, 4H); 2,92 (s, 3H); 3,28 (m, 4H); 3,92 (m, y 3H); 4,34 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,45 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,27 (d, J=8 Hz, 1H);
S ectre de masse : ES m/z=686 (MH+) Chiral (-);
Pf : 128 C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ;
(DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,02 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,51 - 1,67 (m, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,12 (m, 1H);
2,27 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,70 (t, J=6,7 Hz, 2H); 2,81 }j (m, 1H); 2,96 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,24 5 N H - 3,42 (m partiellement masqué, 3H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,75 (t, J=1,8 Hz, 1H); 7,80 (dt, J=7,5; 1,8 Hz, 1H); 8,45 (t, J=5,9 Hz, 1H); Spectre de masse : ES : m/z=615 [M+H]+, m/z=381 ([M-C13H8C12+H]+, pic de base), m/z=613 [M-H] m/z=659 ([M+HCO2H-Hf, pic de base); Pouvoir rotatoire : aD =
- 22 +/- 0,9 (c=0,284, MeOH) Chiral (+);
Pf : 122 C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ;
(DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,02 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,51 - 1,67 (m, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,12 (m, 1H);
2,26 (m, 1H); 2,58 (m, IH); 2,70 (t, J=6,7 Hz, 2H); 2,81 H (m, IH); 2,96 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,24 6 N H - 3,42 (m partiellement masqué, 3H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,75 (t, J=1,8 Hz, 1H); 7,80 (dt, J=7,5; 1,8 Hz, 1H); 8,45 (t, J=5,9 Hz, 1H); Spectre de masse : ES : m/z=615 [M+H]+; m/z=381 ([M-C13H8C12+H]+, pic de base); m/z=613 [M-H]`; m/z=659 ([M+HCO2H-H]-, pic de base); Pouvoir rotatoire : aD =
+ 24,5 +/- 0,8 (c=0,349, MeOH) Chiral (-);
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, 1H); 2,43 (m partiellement masqué, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H);
p O 3,08 (dd, J=13,7; 7,8 Hz, 1H); 3,17 - 3,54 (m ~S partiellement masqué, 5H); 4,37 (s, 1H); 4,63 - 4,79 (m, 2H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7 N H 7,46 - 7,54 (m, 2H); 7,77 (s large, 1H); 7,84 (m, 1H);
H 8,77 (d, J=7,1 Hz, 1H); Spectre de masse : ES :
m/z=622 [M+H]+; m/z=620 [M-H]"; Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N:
6,75%- S: 10,3%; Mesurée: C: 53,82%- H: 4,94%- N:
6,65%- S: 9,81% - H2O : 1,00%; Pouvoir rotatoire : aD
_ - 21,1 +/- 0,8 (c=0,346, DMSO) Chiral (+);
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, 1H); 2,43 (m partiellement masqué, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H);
p 3,07 (dd, J=13,7; 7,8 Hz, 1H); 3,15 - 3,41 (m ~S partiellement masqué, 4H); 3,49 (dd, J=13,7; 8,1 Hz, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,63 - 4,79 (m, 2H); 7,31 (d, J=8,8 8 N H Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 - 7,54 (in, 2H);
Fi 7,77 (s large, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,76 (d, J=7,3 Hz, 1H);
Spectre de masse : ES: m/z=622 [M+H]+ ; ni/z--620 [M-H] Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,02%- H:
4,70%- N: 6,75%- S: 10,30%; Mesurée: C: 53,68%- H:
4,77%- N: 6,90%- S: 9,68% - H2O : 1,69%; Pouvoir rotatoire : ap = + 11,5 +/- 0,5 (c=0,391, DMSO) Pf : 130 C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ;
(DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J=7,2 Hz, H O 2H); 2,96 (s, 3H); 3,16 - 3,25 (m, 4H); 3,28 - 3,42 (m l' partiellement masqué, 6H); 4,37 (s, 1H); 4,72 (m, 1H);
9 / N N H 6,26 (s, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, NH 4H); 7,44 - 7,51 (m, 2H); 7,71 (s large, 1H); 7,78 (d large, J=7,7 Hz, 1H); 8,58 (t, J=5,7 Hz, 1H); Spectre de masse : ES : m/z=616 ([M+H]+, pic de base); m/z=1231 [2M+H]+
Pf : 210 C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ;
(DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,66 (m, 2H) ;
2,09 (m, 2H); 2,60 - 2,77 (m, 6H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m partiellement masqué, 2H); 3,82 (m, 1H); 4,37 (s, 1H);
4,74 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, N
H 4H); 7,44 - 7,53 (m, 2H); 7,76 (s large, 1H); 7,82 (m, S 1H); 8,37 (d, J=8,1 Hz, 1H); Spectre de masse : ES :
m/z=604 ([M+H]+, pic de base); m/z--1206 [2M+H]+;
Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,61%- H: 5,17%-N: 6,95%- S: 10,61% ; Mesurée: C: 57,39%- H: 5,26%-N: 6,88%- S: 10,32 Pf : 270 C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ;
(DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,01 - 2,17 (m, H 4H); 2,70 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,11 (m, 2H);
3,27 - 3,39 (m, 4H); 4,21 (m, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H);
il H 7,45 - 7,53 (m, 2H); 7,76 (s large, 1H); 7,84 (m, 1H);
SJO 8,45 (d, J=8,3 Hz, 1H); Spectre de masse : ES :
~ ni/z--636 [M+H]+; m/z=634 ([M-H]-; pic de base);
m/z=680 [M+HCO2H-H]"; Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,71%- H: 4,91%- N: 6,60%- S: 10,07%;
Mesurée: C: 54,76%- H: 4,92%- N: 6,62%- S: 9,73 Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,41 (s, 9H) ; 2,72 (t, J=7 N--~~/N-~ Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,88 (m, 2H);
12 ~-{ p H 4,13 (t, J=8 Hz, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,75 (m, IH); 7,34 (m, 8H); 7,53 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,87 (m, 1H); 9,01 (d, J=7 Hz, 1H); Spectre de masse : ES
ni/z--659 (MH+) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,02 (m, 1H); 2,35 (m, 1H);
2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,21 - 3,38 (m, 4H); 4,37 (s, H O 1H); 4,54 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,26 - 7,38 (m, 8H);
7,44 - 7,56 (m, 2H); 7,79 (s large, 1H); 7,84 (s large, 13 /N H 1H); 7,85 (m, 1H); 8,75 (d, J=8,3 Hz, 1H); Spectre de masse : ES : m/z=587 [M+H]+; m/z=585 [M-H]";
LJNH
m/z=631 ([M+HCO2H-H]", pic de base); Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,24%- H: 4,80%- N:
9,54%- S: 5,46%; Mesurée: C: 56,87%- H: 4,94%- N:
9,04%- S: 5,18- H2O : 0,48%
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,01 (m, 1H); 2,36 (m, 1H);
H O 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,36 (m, 2H);
4,40 (s, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,30 - 7,38 14 N F (m, 8H); 7,44 (dt, J=9,3; 2,1 Hz, 1H); 7,67 (s large, 1H);
NH 7,68 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,83 (d, J=8,3 Hz, 1H);
Spectre de masse : ES : ni/z--605 [M+H]+; m/z=603 [M-H] m/z=649 [M+HCO2H-H]-; Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N: 9,25%- S: 5,30%;
Mesurée: C: 55,77%- H: 4,72%- N: 8,91%- S: 4,93 Chiral (+);
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,00 (m, 1H); 2,35 (m, 1H);
2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,36 (m, 2H);
H 0 4,40 (s, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,44 (d large, J=9,5
15 /N F Hz, 1H); 7,64 - 7,74 (m, 2H); 7,87 (d large, 1H); 8,84 NH (d large, J=8,6 Hz, 1H); Spectre de masse : ES :
ni/z--605 [M+H]+; m/z=603 [M-H] Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N:
9,25%- S: 5,30%; Mesurée: C: 55,32%- H: 4,86%- N:
8,92%- S: 5,06%; Pouvoir rotatoire : c D = + 7,4 +/- 0,5 (c=0,482, DMSO) Chiral (-);
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,00 (m, 1H); 2,34 (m, 1H);
2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,36 (m, 2H);
4,40 (s, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,6 H / Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,44 (d large, >9,3
16 /N F Hz, 1H); 7,62 - 7,72 (m, 2H); 7,87 (s large, 1H); 8,84 NH (d, J=8,3 Hz, 1H); Spectre de masse : ES : m/z=605 [M+H]+; m/z=603 [M-H] ni/z--649 [M+HCO2H-H]
Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,54%- H. 4,49%-N: 9,25%- S: 5,30%; Mesurée: C: 55,21%- H: 4,73%-N: 9,07%- S: 4,95%; Pouvoir rotatoire : aD 9,4 +/-0,6 (c=0,433, DMSO) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CB1.
L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CB 1 humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem.
270:13973-13980. Le kit IITRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 pM et 1 M.
Par exemple, les composés n S 9, 14, 16, 2 ont montré des C150 respectivement 130, 9, 7, 47 nM.
D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été
effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-1-ol) à
une dose de 1,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985).

Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-1-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914.
En bref, des souris mâles CD 1 reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-1-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (C02/02) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin.

Par exemple, les composés n S 2 à 2mg/kg et 5 à lmg/kg ont montré un pourcentage d'inhibition respectivement de 57% et 39% à 3 heures après l'administration du produit.
En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CB 1 in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1. Ces composés présentent une activité périphérique dissociée de l'activité centrale.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fibrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier virus, alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha-l antitrypsine, maladie de Wilson, etc...), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil.
5 Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces 10 compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

15 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.

20 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (14)

1. Composés de formule (I) dans laquelle :
R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle;
R1 représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone, un groupe hétérocycle-(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, oxo, cyano, NH2, C(O)NH2, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe COO(C1-C6)alkyle ;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un groupe halo(C1-C6)alcoxy;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C1-C6)alkylS(O)p;
p est compris entre 0 et 2;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone ou un groupe hétérocycle-(C1-C4)alkyle et l'hétérocycle représente un tétrahydrothiophène, pipéridine, tétrahydrothiopyrane, azétidine, pyrrolidine, imidazolidine qui sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, COO(C1-C6)alkyle ou oxo ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :

3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide Chlorhydrate (2:1) de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide
4-[({3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]phényl}carbonyl)amino]pipéridine-1-carboxylate de t-butyle (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)éthyl]benzamide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzamide 3-{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzamide 3-[({3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]phényl}carbonyl)amino]azétidine-1-carboxylate de t-butyle 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide (+)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide 4. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3.
6. Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale).
10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l`ostéoporose, l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse.
14. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, R1, R2, R3, R4 et Y sont tel que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
CA2734082A 2008-08-14 2009-08-13 Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique Abandoned CA2734082A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804596 2008-08-14
FR0804596A FR2934996B1 (fr) 2008-08-14 2008-08-14 Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2009/001004 WO2010018329A1 (fr) 2008-08-14 2009-08-13 Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2734082A1 true CA2734082A1 (fr) 2010-02-18

Family

ID=40352477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA2734082A Abandoned CA2734082A1 (fr) 2008-08-14 2009-08-13 Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20110183961A1 (fr)
EP (1) EP2313392A1 (fr)
JP (1) JP2011530576A (fr)
KR (1) KR20110042114A (fr)
CN (1) CN102186838A (fr)
AR (1) AR073044A1 (fr)
AU (1) AU2009281058A1 (fr)
BR (1) BRPI0917944A2 (fr)
CA (1) CA2734082A1 (fr)
FR (1) FR2934996B1 (fr)
IL (1) IL211209A0 (fr)
MX (1) MX2011001669A (fr)
RU (1) RU2011109204A (fr)
TW (1) TW201022248A (fr)
UY (1) UY32050A (fr)
WO (1) WO2010018329A1 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103524393B (zh) * 2013-10-29 2015-01-07 广东省中医院 氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物及其合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US20110183961A1 (en) 2011-07-28
BRPI0917944A2 (pt) 2015-11-17
KR20110042114A (ko) 2011-04-22
IL211209A0 (en) 2011-04-28
AU2009281058A1 (en) 2010-02-18
FR2934996B1 (fr) 2010-08-27
JP2011530576A (ja) 2011-12-22
UY32050A (es) 2010-03-26
TW201022248A (en) 2010-06-16
AR073044A1 (es) 2010-10-06
WO2010018329A1 (fr) 2010-02-18
FR2934996A1 (fr) 2010-02-19
RU2011109204A (ru) 2012-09-20
MX2011001669A (es) 2011-03-24
CN102186838A (zh) 2011-09-14
EP2313392A1 (fr) 2011-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1641763B1 (fr) Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1
EP1720837B1 (fr) Derives de n-'(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1
CA2716961A1 (fr) Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah
FR2849032A1 (fr) Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2733397A1 (fr) Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934265A1 (fr) Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882365A1 (fr) Derives de 2-(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole leur preparation et leur application en therapeutique
FR2881744A1 (fr) Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2234966B1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1966173B1 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1966167B1 (fr) Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2313392A1 (fr) Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876691A1 (fr) Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2887548A1 (fr) Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2411383B1 (fr) Derives de 3-alcoxy-4,5-diarylthiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930941A1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2925051A1 (fr) Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010146299A1 (fr) Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique comme modulateurs des recepteurs cannabinoides

Legal Events

Date Code Title Description
FZDE Discontinued

Effective date: 20130813