CA2756152A1 - Derives d'azacarbolines 9h-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

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Abstract

Nouvelles azacarbolines 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']dipyridine de formule (I) : avec Z2, Z3, Z4 représentent CH, CRa, CRs ou N; R3 représente H, HaI; CF3, CHF2;0H, alkoxy;NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2; C(O)Oalkyle; C0NH(alkyle),C0N(alkyle)2; C1 -C10 alkyle; aryle; hétéroaryle; R6 représente hétéroaryle; Ra représente CONH2, CONHalkyle,CONHcycloalkyle; CONHhétérocycloalkyle; CON(alkyle)2; CON(alkyle)(hétérocycloalkyle); CONHN(alkyle)2; C(O)hétérocycloalkyle; Rs représente H;Hal, OH; 0-alkyle(C1 - C10); NH2; N(alkyle(C1 -C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2; NHC(O)R3a; N(alkyle(C1 - C10)C(O)R3a; NHS(O2)R3a; N(alkyle(C1 -C10)S(O2)R3a; CO2R3a; SR3a; S(O)R3a;S(O2)R3a; Ra et Rs forment éventuellement un cycle; ??R3a étant choisi parmi HaI, CF3, C1 -C10 alkyle; C3-C7 cycloalkyle; C2-C6 alkenyle; C2-C6 alkynyle; OH; O-alkyle(C1 -C10); (C3-C7); hétérocycloalkyle (C3-C7); NH2; NH- (alkyle(C1 -C10) ou cycloalkyle(C3-C7)); N(alkyle(C1 -C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2; NH-(alkyle(C1 -C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7)); N(alkyle(C1 -C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2; ainsi que les isomères et sels desdits produits de formule (I) et leur application en thérapeutique pour le traitement du cancer.

Description

DERIVES D'AZACARBOLINES 9H-PYRROLO[2,3-b:5,4-c']DIPYRIDINE, LEUR
PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés d'a-aza-R-carbolines 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']dipyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
On définit les a-aza-R-carbolines par les dérivés du 1,7 diaza carbazole ou de la 8-aza -R-carboline ; en nomenclature IUPAC française (utilisation de ACD/Name 12.00) le nom de ce motif tricyclique est 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase comme par exemple : CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, P13K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, toutes étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.

Les kinases Pim, englobant Pim-1, Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose.
Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.

Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains :

Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc. Nati. Acad. Sci., Vol.
86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n 9, 3716-3723 (2006)). Hüttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans
2 PCT/FR2009/052330 la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n 6, 2175-2186 (2002)).
Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à
grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al.
ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) (The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1 L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1 L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques (Oncogene, 25, 70-78 (2006)).

Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)).
D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)).
3 PCT/FR2009/052330 Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.

Parmi les demandes de brevet revendiquant des composés de la classe des azacarbolines, objet de notre invention, on peut citer les documents suivants :
La demande de brevet WO 2007/044779 décrit des 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ou a-aza-R-carbolines de formule générale suivante, partiellement restreinte, par rapport à la demande telle que publiée :

ZZ~
I II
R5 3&Z', R6~Z-Z3\ R4 H
Dans laquelle - Z5, Z4 et Z3 peuvent représenter C et - Z et Z2 peuvent aussi représenter C, - Z1 peut enfin représenter C ou N et - R2 peut représenter une liaison carbonée ou un radical alkylène chacun pouvant être substitué par de nombreuses possibilités parmi lesquelles les hétéroaryloxy, les hétéroaryl(C1-C5)alkyl, les hétéroaryles et les hétérobicycloaryles.
Le procédé de préparation ainsi que l'ensemble des exemples de cette demande sont limités à des dérivés substitués en position 2 et 8 et éventuellement en position 5.

Le brevet EP 1 209 158 revendique des composés de formule suivante :
4 PCT/FR2009/052330 N
l' Dans laquelle B6, B7, B8, B9 peuvent représenter C ou N, mais R7 ne représente jamais un hétéroaryle. L'activité des composés de cette invention vise particulièrement le traitement des problèmes cardiaques.

La présente invention concerne des composés de formule générale suivante (I):
Ra z Z/ Rs 6 / \

N

dans laquelle - Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N
- R3 est choisi parmi :
1. H;
2. halogène (F, CI, Br, I) ;
3. -CF3, -CHF2 ;
4. -OH
5. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -NH2, -NH(alkyle), -N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
7. -C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
8. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
9. -C,-C,o alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
10. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à
R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué;
- Ra étant obligatoirement choisi parmi :
1. -CONH2, 2. -CONHalkyle,CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
3. -CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
4. -CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué;
5. -CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ;
7. -C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué;
- Rs étant choisi parmi les groupes suivants 1. H;
2. F;CI;Br;I
3. -OH ;
4. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
5. -NH2 ;
6. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
7. -NHC(O)R3a;
8. -N(alkyle(C,-C,o)C(O)R3a;
9. -NHS(02)R3a ;
10. -N(alkyle(C,-C,0)S(02)R3a ;
11 . -CO2R3a ;
12. -SR3a ; -S(O)R3a ;-S(02)R3a Ra et Rs pouvant éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 4 à 7 chainons, comprenant au moins un atome d'azote et eventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les radicaux oxo, F, CI, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 ;
R3a étant choisi parmi :
1. F; CI;Br;I
2. -CF3;
3. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. -C3-C7 cycloalkyle;
5. -C2-C6 alkenyle;
6. -C2-C6 alkynyle ;
7.-OH;
8. -O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
10.-NH2;
11. -NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
12. -N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
13. -NH-(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. -N(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention sont tels que le cycle ci-après :
Ra Z Rs ne porte qu'un seul substituant Ra et un seul substituant Rs tels que définis ci-dessus, Ra et Rs étant liés aux chaînons carbonés ou à Z2, Z3 ou Z4 lorsque ceux représentent un chaînon carboné.
La présente invention a ainsi pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que les éventuels substituants de R3, R6 et Ra sont choisis parmi les groupes R2a, R2b ou R2c choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F;
2. CI ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2 6. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué ;
7. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué ;
11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
15. -NO2;
16.-NH2;
17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(O)substitué;
21. -N(alkyle(C,-C,0)C(O)substitué;
22. -NHS(02)substitué ;
23. -N(alkyle(C,-C10)S(02)substitué ;
24. -C02substitué ;
25. -Ssubstitué ;
26. -S(02)substitué ;
27. -S(O) substitué
28. oxo (double liaison 0);
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que les éventuels substituants de tous les groupes substitués et des groupes Rs, R2a, R2b et R2c ou les groupes sont choisis parmi :
1. F; CI;Br;1 2. -CF3 ;
3. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié
4. -C3-C7 cycloalkyle;
5. -C2-C6 alkenyle;
6. -C2-C6 alkynyle ;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
10. -NH2 ;
11. -NH-(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,));
12. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2;
13. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. -N(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2;
lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a ainsi pour objet les composés de formule générale (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle - Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N
- R3 est choisi parmi :
1. H;
2. halogène (F, Cl, Br, 1) ;

3. -CF3, -CHF2 ;
4. -OH
5. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué
par R2a, R2b, R2c;
6. -NH2, -NH(alkyle), -N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. -C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
8. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9. -C,-C,o alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
10. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N
appartenant à
R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
- Ra étant obligatoirement :
1. -CONH2, 2. -CONHalkyle, CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
3. -CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
4. -CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. -CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
6. -CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
7. -C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué;
- Rs étant choisi parmi les groupes suivants 1. H;
2. F;CI;Br;I

3. -OH;
4. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
5. -NH2 ;
6. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. -NHC(O)R3a;
8. -N(alkyle(C,-C,o)C(O)R3a;
9. -NHS(02)R3a ;
10. -N(alkyle(C,-C,0)S(02)R3a ;
11. -CO2R3a ;
12. -SR3a ; -S(O)R3a ; -S(02)R3a Ra et Rs peuvent éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 5 à 6 chainons et comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les radicaux oxo, F, CI, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2;
Les groupes R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F;
2. CI ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2 6. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par des groupes R3a identiques ou différents;
7. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(C,-C,0) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué différents par R3a;

12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
15. -NO2 16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
19 NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents 20. NHC(O)R3a;
21. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
22. NHS(02)R3a;
23. N(alkyle(C,-C,0)S(02)R3a ;
24. CO2R3a ;
25. SR3a ; S(O)R3a ; S(02)R3a;
26. N(alkyle(C,-C,0) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
27. oxo (double liaison O) ;

Les éventuels substituants des groupes R2a, R2b et R2c ou les groupes R3a sont choisis parmi :
2. F;CI;Br;I
3. -CF3 ;
4. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié
5. -C3-C7 cycloalkyle;
6. -C2-C6 alkenyle;

7. -C2-C6 alkynyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
10. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
11. -NH2 ;
12. -NH-(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,));
13. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2;
14. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
15. -N(alkyle(C,-C,o) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2;

Dans le cadre de la présente invention les positions 2 et 8 ne doivent pas être substituées contrairement aux documents de l'art antérieur.
Les substituants Ra et Rs tels que définis ci-dessus sont respectivement et indifféremment liés à l'un quelconque des carbones du cycle ci-dessous Z
Z/

dans lequel Z2, Z3 et Z4 ont les significations indiquées ci dessus La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule appartenant à la formule la :
Ra Z Rs 3\ /

N~
N N
la dans laquelle Z2 représente CH, Z4 représente -C-Ra et R3, R6, Ra et Rs ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus et Z3 représente CH ou N, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule appartenant à la formule lb :

Ra N i N N

dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra et R3, R6 et Ra ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule appartenant à la formule le :
Ra Rp Rp N Rp R3 N~
N N
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyridyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, CI, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule appartenant à la formule Id :

R P HRa I NN Rp Rp N~
N N
H

dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyrazolyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, CI, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAIk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Les termes ci-après utilisés ci-dessus ou ci-dessous ont les significations suivantes - Alkyle, alkyle(C,-C10) ou C,-C,o alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à
10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
- Aryle signifie phényle ou naphtyle.
- Hétéroaryle signifie tous les monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furanne, thiazole, oxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofuranne, benzothiophène, quinoléïne, tétrazole - Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S aux différents états d'oxydation possibles) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, oxétane, époxyde, dioxane, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane, azétidine, azépine, hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4,4]nonane, 2,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,7-diazaspiro[4,4]nonane, 3,8-diazaspiro[4,4]nonane, 3,9-diazaspiro[4,4]nonane, 4,6-diazaspiro[4,4]nonane, 4,7-diazaspiro[4,4]nonane, 4,8-diazaspiro[4,4]nonane, 4,9-diazaspiro[4,4]nonane, 1,6-diazaspiro[4,4]nonane, 1,7-diazaspiro[4,4]nonane, 1,8-diazaspiro[4,4]nonane, 1,9-diazaspiro[4,4]nonane, octahydropyrrolo[3,4-c]piridine, octahydropyrrolo[3,4-d]piridine, octahydropyrrolo[3,4-e]piridine, octahydropyrrolo[2,3-c]piridine, octahydropyrrolo[2,3-d]piridine, octahydropyrrolo[2,3-e]piridine, et notamment hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4,4]nonane et octahydropyrrolo[3,4-c]piridine.
- Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, bicyclo[2.2.1]heptane.
- C1-C10 alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
- C,-C,o alkoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C).
- C1-C10 alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction amine (primaire, secondaire ou tertiaire).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)benzamide - [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[(3aS,6aS)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1(2H)-yl]méthanone - N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(phénylamino)éthyl]benzamide - N-[(1-éthylpyrrol idin-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-{[(2S)-1-éthylpyrrol idin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2-méthylpipéridin-1-yl)éthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylazétid in-3-yl)benzamide - [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl-2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1-méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1-méthylpyrrol idin-2-yl)éthyl]benzamide - N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1-méthyl pyrrol idin-3-yl)benzamide - N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(2-méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-imidazol-2-ylméthyl)benzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(7-méthyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyridin-2-ylamino)éthyl]benzamide - N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1-méthyl pyrrol idin-3-yl)méthyl]benzamide - 1,3'-bipyrrol idin-l'-yl{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]benzamide - N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(méthylamino)éthyl]benzamide - N-[(1-aminocyclopropyl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(3-a mino-2,2-difluoropropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,2 R)-2-a minocycl ohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocycl ohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocycl opentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,2R)-2-am inocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3 R)-3-hydroxypyrrolid in-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3S)-3-hydroxypyrrolid in-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(d iéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzamide - 4-[6-(5-chloro-1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide - 4-[6-(5-chloro-1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide.

La présente invention a encore pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- N-(2-aminoéthyl)-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(2-aminoéthyl)-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(oxétan-3-yloxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-am inocyclopentyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclopentyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[6-(1-éthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2R)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(cyclopropylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S ,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(oxétan-3-yloxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2R)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2S)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{[(2R,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide - N-[(3R,4R)-4-aminotétrahydrofuran-3-yl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,2R)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-{[(2R,3R,4S)-3,4-di hydroxypyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-({4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}carbonyl)-bêta-D-galactopyranosylamine - N-[(3 R,4R)-4-am inotétrahydrofuran-3-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2R,3S,4S)-2,3-dihydroxy-4-(hydroxyméthyl)cyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3S,4 R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3-yl]benzam ide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzamide - N-[(1 R)-7-azaspiro[3.5]non- 1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S)-7-azaspiro[3.5]non- 1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3S,4S)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3R,4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3R,4S)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3R,4R)-4-hydroxy-1, 1 -dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3R,4S)-4-hydroxy-1,1-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(2R)-2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(2S)-2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,3R)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 R,3R)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,2R)-2-(hydroxyméthyl)cyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,2R)-2-(hydroxyméthyl)-1-méthylcyclopentyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2S,3 R)-3-(hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2 R,3S)-3-(hydroxyméthyl)bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(2R)-2-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(2S)-2-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3S)-3-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3R)-3-(hydroxyméthyl)pipéridin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3S)-3-hydroxypipérid in-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3R)-3-hydroxypipéridin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 S,2S)-2-(hydroxyméthyl)cyclohexyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1 R,2R)-2-(hydroxyméthyl)cyclohexyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2 R,3 R)-3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]benzamide - N-[(1 R,3R)-5-azaspiro[2.4]hept-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,3S)-5-azaspiro[2.4]hept-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,3R)-5-azaspiro[2.4]hept-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,3S)-5-azaspiro[2.4]hept-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,3R)-5-azaspiro[2.5]oct-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,3S)-5-azaspiro[2.5]oct-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,3R)-5-azaspiro[2.5]oct-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,3S)-5-azaspiro[2.5]oct-1-yl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2S)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2R)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3R)-pyrrolidin-3-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3S)-pyrrolidin-3-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2S)-pipéridin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2R)-pipéridin-2-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3R)-pipéridin-3-ylméthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3S)-pipéridin-3-ylméthyl]benzamide - 3,4-dihydro-1,8-naphtyridin-1(2H)-yl{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 1-({4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}carbonyl)-2,3-dihydro-1,8-naphtyridin-4(1 H)-one - {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phényl}(octahydroquinoxalin-1(2H)-yl)méthanone - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1,3-thiazol-2-ylméthyl)benzamide - N-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[1-(1,3-thiazol-2-yl)éthyl]benzamide - {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phényl}[2-(1,3-thiazol-2-yl)pipéridin-1-yl]méthanone - {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phényl}[2-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl]méthanone - [(3S)-3-aminopipéridin-1-yl]{4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - [(3R,4R)-3-amino-4-hydroxypipéridin-1-yl]{4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - N-[(3R,4R)-4-hydroxypipéri din-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(3S,4S)-4-hydroxypipéri din-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(3R,4S)-4-hydroxypipéri din-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(3S,4R)-4-hydroxypipéri din-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(3S,5R)-5-hydroxypipéri din-3-yl]-4-[3-méthoxy-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclopentyl]-4-[3-méthyl-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2S)-pyrrolidin-2-ylméthyl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3S,4S)-4-hydroxypipérid in-3-yl]benzamide - N-{2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}-4-[3-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 2-(3-aminopropyl)-5-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -one Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs stéréochimies de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques.
Ces différents stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C.Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs isotopes des atomes décrits ci-dessus, notament le deutérium D, le tritium T, le 11C, 13C
le 14C, le 150, le 15N, le 18F, 1231, 1241 et 1351. Ces composés, quelles que soient leurs compositions isotopiques, font partie de l'invention.
Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à
l'obtention des composés appartenant à la formule générale font également partie de l'invention.
La stratégie est de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée entre deux pyridines convenablement choisies, conduisant aux intermédiaire de formule Bn, puis la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine (intermédiaire de formule Cn voir schéma 1 ci-dessous).
La présente invention a également pour objet tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier permettant de préparer les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet un procédé général de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma général :
M ou X R4 Couplage H2N N
CI X ou M L R3 (Stille, Suzuki,...R

Ni R H2N N N CI R4 An B
X=Brou) p M = SnMe3 ou B(OH)2 ou HB

R = CI, -OMe, -OH, -OS02CF3 Hartwig Buchwald R4 = H, I, -OMe, -OH, -OS02CF3 Co2Me Co2H ou sel de cuivre Ra Z /Z4 Rs R R4 s R3 R6 Z2 \ / \

N
N
N N H ouGP
H GP : groupe protecteur tosyle, SEM, ?n: ?:as s de F~Drrn iie = , . d r;: Ã cu 3s R$. Piv, Ac, Ra et R wn'L , qua._;,.. . `._.s:,w,-Schéma général La présente invention a notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (la) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma 1.

----M ou X R4 Couplage H2N N
CI X ou M \ R3 (Stille, Suzuki,...R \

CI
Ni R H 2 N D~N N R4 `,''' X=Brou) o M = SnMe3 ou B(OH)2 ou HB
o Hartwig-Buchwald R = CI, -OMe, -OH, -OSO2CF3 ou sel de cuivre R4 = H, I, -OMe, -OH, -OSO2CF3, CO2Me C02H
Ra z Rs R R4 R3 N N N
N N Hou GP
GP : groupe protecteur tosyle, SEM, Piv, Ac, sont a ;` ,,is :..: c.. u, _;,,, oser t , e` Z, Schéma 1 Les conditions opératoires pour obtenir les produits de formule la tels que définis ci-dessus, à partir des intermédiaires de formule An, Bn et Cn dans lesquels X, M, R, R4, GP ont les définitions indiquées dans le schéma général tels que définis ci-dessus, sont décrites ci-après.
Par exemple, le procédé de préparation des composés possédant un motif (3'-pyridinyle) en position 6 selon l'invention consiste dans une première étape à
préparer le 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al à partir du 2-(3'-pyridyl)-5-chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 2002, (16), 1847-1849) (schéma 2) CI LDA, THF, -78 OC SnMe3 puis Me3SnCl CI \
YN_ I \ - i N
N
Al N
Schéma 2 Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 5 (intermédiaire schéma 3):

SnMe3 Pd(PPh3)4 CI Cul dioxanne H2N N
95 C 1 nuit I

N Brou 1R3 N CI

1, N n-HN ~ N Bi z Schéma 3 Dans une troisième étape, le motif tricyclique (intermédiaire de type Cl) est obtenu par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) (schéma 4) :

Pd(OAc)21 Josiphos tBuOK, dioxanne N
H2N N 95 C 1 nuit N / \ I ou micro-onde 120 C 1 h R3 N ou Cul N
CI K2C03, DMSO N N
170 C une nuit H
Schéma 4 où le Josiphos est un composé de formule suivante :
PtBuz PCy2 Fe \ /
Dans une quatrième étape à réaliser la fonctionnalisation de la position 4 (C1-C2-C3) (schéma 5) :

R3 NaH R3 \ R3 LDA, THF I \ I _ TsCI
N1 DMF NI puis, I2 N

N I N N N -78 C N. N
H S%
O2Tol C3 SO2Tol Schéma 5 La fin de la synthèse s'effectue en 4 étapes : un couplage de type Suzuki (C3-C4), une déprotection par action de lithine (C4-C5), une activation de la fonction acide par le chlorure de thionyle ou bien par un réactif connu d'activation d'acide carboxylique, suivie de la réaction avec l'amine choisie (C5-1b) (schéma 6):

R3 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau Rs micro-onde 120-130 C 1 h N/
N / / I \ N h R3 Rs N N -o Bo N
S02Tol o N N
C3 C4 SO2ToI

;.. _1 . _ .::. LiOH, H2O
THF, McOH
OH
H Ra 1 ) SOCI2 reflux Rs Zs Rs D:,_ N /
N
R3 R3 Q 2 ) Amine -N \ / \ CH2CI2, 25 C N N
i N N
Ig, N H
H .H

Schéma 6 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 6.

Selon la disponibilité commerciale des dérivés boroniques, les produits de formule I
de structure le peuvent être obtenus avec un dérivé boronique comportant déjà
un motif carboxamide Ra (Schéma 7) :
29 PCT/FR2009/052330 1 - LiOH, H2O R3 N/ I \ N THF, McOH N/ N
N N N
% N
SO Tol H
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 Ra ~_~ B dioxanne/eau o micro-onde 120-130 C 1 h Ra N/ /

N~
N N
H
Schéma 7 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Ic) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 7.

Le réactif boronique, avec la fonction carboxamido, pouvant également être préparé
avant condensation comme pour un dérivé commercial.

Le procédé de préparation des composés possédant un motif (1'-methyl-l'H-pyrazol-4'-yle) en position 6 selon l'invention consiste dans une première étape en la préparation de l'intermédiaire A2 (schéma 8):

LiTMP, Me3SnCI \ /
CI THF, -78 C Sn CI

~O N
Schéma 8 Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille (A2-B2) avec un dérivé
2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 4 ou 5, suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire (B2-C7), catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) (schéma 9) :
30 PCT/FR2009/052330 Pd(OAc)21 Josiphos Pd(PPh3)4 tBuOK, dioxanne \ / Cul dioxanne H2N N 95 C 1 nuit O R4 R3 ,Sn MW 120 C l h I ou micro-onde 120 C 1 h et O
R3 N ( i / R4 NI / R4 ou Cul N
O N R3` Br ci K2co3, DMSO H
A2. 170 C une nuit N NHZ

Schéma 9 L'installation du motif (1'-methyl-l'H-pyrazol-4'-yle) se fait par une séquence de trois étapes comprenant : une réaction de déméthylation (C7-C8), la formation d'un dérivé triflate (C8-C9) et une réaction de couplage de type Suzuki (C9-C10) (schéma 10):
HCI, AcOH
R4 micro-onde 1 h HO R4 R3 N\ N\ hd H N ~.* H
(CF3SO2)20 Pyridine F
N N N-BO F F~SO

N PdCl2(dppf) N
N N dioxanne/eau N N
C-10 H Cs2C03 :>' H
Schéma 10 L'introduction du motif phénylcarboxamido a lieu comme précédemment par un couplage pallado-catalysé de type Suzuki à partir d'un triflate ou d'un iodure (intermédiaire Cl 1, schéma 11):
Ra R4 R3 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 N dioxanne/eau N
N micro-onde 120-130 C 1 h R3 N NN O H Ra / \B N
U
== , ;.-I-, H
Schéma 11
31 PCT/FR2009/052330 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Id) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 11.

Une synthèse alternative pour l'obtention des composés Id possédant le groupe (1'-methyl-1'H-pyrazol-4'-yle) a également été utilisée. La première étape est la préparation du 2,5-dichloro-4-(triméthylstannanyl)-pyridine A3 par une méthode analogue à celle décrit plus haut. Le couplage de Stille (A3-B3) avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine substitué en position 5, est dans ce cas suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire (B3- C12), catalysée par un sel de cuivre au degré d'oxidation (I) ou (II) (schéma 12) :
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Pd(PPh3)4 LDA, THF, -78 C SnMe Cul dioxanne H2N N
iCI puis Me3SnCI CI 3 MW120 C 1h N CI R3 Br N CI

N NH2 Cul ou Cu(acac)2 K2CO3, DMSO
140-170 C, 2-12h N~
N
N
~.., H
Schéma 12 Dans une deuxième étape à réaliser, la fonctionnalisation de la position 4 se fait par la même séquence (C1-C2-C3-C6) que pour les composés portant un groupe 3'-pyridyle (schéma 13).

R3 NaH R3 R3 LDA, THF I
TsCI
ci / / DMF CI / \ N puis, I2 ci N
N N N~ I N 78 C N N
H , 3 SO2ToI õ14 SO2ToI
12 R = R4, LiOH, H2O
McOH,THF

CI
N
N~ N
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Schéma 13
32 PCT/FR2009/052330 La fin de la synthèse met tout d'abord en jeu deux couplages consécutifs chimiosélectifs de type Suzuki (C15-C16-C17). Après saponification de l'ester, l'amide final D2 est formé par des méthodes classiques d'activation des acides carboxyliques (schéma 14). Les intermédiaires de type C5 et les produits de formule (I) de formule le sont également accessibles par cette voie de synthèse.
~ -- -----O, OH
R3 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau dioxanne/eau N
::CI micro-onde 120 C 1 h / micro-onde 140 C 1 h NV / /
N et R3 R3 o N H Bo N N~B'o N

Cl H N puis NaOH :.#, H N
0 1 ) SOCI2 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 B reflux dioxanne/eau N o ou HATU DMF
micro-onde 140 C 1 h puis NaOH
2 ) Amine Ra N N

N
N N
H N N
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Schéma 14 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (Id) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 14.
L'introduction de groupement alkoxy en position 3 (intermédiaire C18) est effectuée à partir du dérivé 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine obtenu par action du dibrome dans l'acide acétique sur le 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine. Par exemple un motif méthoxy ou éthoxyméthoxy peut être introduit en présence d'iodure de cuivre (I) (schéma 15).
33 PCT/FR2009/052330 ----Cul, DMF
'= Br2 N%N\ RONa, ROH N

Schéma 15 Les étapes suivantes, à savoir l'introduction de l'atome d'iode en position 4 ainsi que la formation de la chaine phénylcarboxamido sont identiques à celles décrites plus haut (C18- C2- C3- C6-Ic avec R3 = alcoxy).

La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :

- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)benzamide - [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[(3aS,6aS)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1(2H)-yI]méthanone - N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(phénylamino)éthyl]benzamide - N-[(1-éthylpyrrol idin-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
34 PCT/FR2009/052330 - N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-{[(2S)-1-éthylpyrrol idin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2-méthylpipéridin-1-yl)éthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylazétidin-3-yl)benzamide - [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl-2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1-méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1-méthyl pyrrol idin-2-yl)éthyl]benzamide - N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide
35 PCT/FR2009/052330 - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1-méthyl pyrrol idin-3-yl)benzamide - N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(2-méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H-imidazol-2-ylméthyl)benzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(7-méthyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyridin-2-ylamino)éthyl]benzamide - N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1-méthyl pyrrol idin-3-yl)méthyl]benzamide - 1,3'-bipyrrol idin-l'-yl{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide
36 PCT/FR2009/052330 - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]benzamide - N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(méthylamino)éthyl]benzamide - N-[(1-ami nocyclopropyl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(3-a mino-2,2-difluoropropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,2R)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 R,2R)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3R)-3-hydroxypyrrolid in-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3S)-3-hydroxypyrrolid in-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
37 PCT/FR2009/052330 - N-[(1 S ,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(diéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzamide - 4-[6-(5-chloro-1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1 -yl)benzamide - 4-[6-(5-chloro-1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé
selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace
38 PCT/FR2009/052330 d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Parmi les exemples de préparation des produits de formule I tels que définis ci-dessus, certains exemples constituent des produits de formule I tels que définis ci-dessus ou encore des intermédiaires de synthèse permettant d'obtenir les dits produits de formule I, comme défini ci-après :
39 PCT/FR2009/052330 Les exemples 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 37, 38, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 112, 113, 120 constituent les produits de formule I
Les composés Al, A2 et A3 constituent les intermédiaires de synthèse de formule An M ou X
CI

N ' R
`

dans lesquels X, M et R ont les définitions indiquées dans le schéma général Les exemples 1, 29, 39, 92, 114 constituent les intermédiaires de synthèse de formule Bn R

CI
dans lesquels R et R4 ont les définitions indiquées dans le schéma général Les exemples 2, 3, 4, 5, 6, 8, 18, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 110, 111, 115, 116, 117, 118, 119 constituent les intermédiaires de synthèse de formule Cn N\
N N
C ' H ouGP
dans lesquels R, R3, R4 et GP ont les définitions indiquées dans le schéma général Ainsi X, M, R, R3, R4 et GP représentent les définitions indiquées dans la préparation des exemples selon la présente invention et notamment ci-dessous :
40 PCT/FR2009/052330 ----------- -------------------------------------------------------------------------------------------------------------X = Br ou l o M = SnMe3 ou B(OH)2 ou HB T

R = CI, -OMe, -OH, -OSO2CF3 R4 = H, I, -OMe, -OH, OSO2CF3 COZMe Co2H
GP : groupe protecteur tosyle, SEM, Piv, Ac, La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule (I) décrits dans les schémas ci-dessus général et 1 à 15.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An, Bn et Cn tels que définis dans le schéma général ci-dessus et ci-après :
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule An décrits dans les schémas ci-dessus :
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Bn décrits dans les schémas ci-dessus :
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Cn décrits dans les schémas ci-dessus GENERALITES :
Abréviations :
1 H NMR : résonance magnétique nucléaire du proton DAD : détecteur à balayage de longueur d'onde DCM : dichlorométhane DME : 1,2-diméthoxyéthane DMF : diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde ELSD : détecteur à diffusion de lumière HATU : O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate HPLC, UPLC : chromatographie liquide haute performance
41 PCT/FR2009/052330 LC : chromatographie liquide LDA : diisopropylamidure de lithium LiTMP : amidure de lithium de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine MS : spectrométrie de masse THF : tétrahydrofuranne Tr : temps de rétention - Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les réactions sous micro-ondes sont effectuées sur un appareil Biotage ou CEM. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice VWR-MERCK (Silica gel 60 15-40pm). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR C18) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil C,8) avec des éluants appropriés.

- Analyse LC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :

O Analyse LC-MS-DAD-ELSD: MS=Waters ZQ; electrospray mode +/-; domaine de masse m/z=100-1200; LC= Agilent HP 1100; colonne LC= X Bridge 18 C Waters 3.0 x 50 mm -2,5 pm; four LC=60 C; débit =1,1 ml/min.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile, avec le gradient suivant :
Temps A% B%
0.0 95 5 5.0 0 100 5.5 0 100 6.5 95 5 7.0 95 5 Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Platform Il Waters Micromass; electrospray domaine de masse m/z=100-1100; LC Alliance 2695 Waters; colonne X Terra 18C
Waters 4.6 mm x 75 mm - 2,5 pm; four LC=60 C; débit=1.0 ml/min.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B= Acétonitrile, avec le gradient suivant :
Temps A% B%

6.0 5 95 8.0 5 95 9.0 95 5 13.0 95 5
42 PCT/FR2009/052330 - Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :

O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters; electrospray +/-; domaine de masse m/z=100-1100; UPLC Waters; colonne Acquity UPLC BeH C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 pm; four UPLC=70 C; débit=0,7 ml/min.
Eluants: A= Eau +0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A% B%

5.5 95 5 6.0 95 5 O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters; electrospray+/-; domaine de masse m /z=100-1 100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 m; four UPLC=70 C; débit =1 ml/min.

Eluants: A= Eau + 0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A% B%

0.8 50 50 1.2 0 100 1.85 0 100 1.95 95 5 2.00 95 5 Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée A=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 C ; pression de nébulisation =3,7 bars N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont :
diméthylsulfoxyde ; méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane.
EXEMPLES

5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al
43 PCT/FR2009/052330 CI LDA, Me3SnCl SnMe3 THF, -78 C CI

/ I\
N I \ N

N Al N
Un mélange de 15 ml de diisopropylamine et 40 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -74 C puis sont ajoutés 64 ml de n-butyllithium 1,6 N dans l'hexane en 20 min en maintenant la température inférieure à -70 C. Au mélange réactionnel, sont ajoutés 16,2 g de 2-(3'-pyridyl)-5-chloropyridine préparé selon la référence Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 16, 1847-1849 en solution dans ml de tétrahydrofuranne en maintenant toujours la température inférieure à -70 C.
Le mélange est agité à -74 C pendant 1 h 30 min puis sont ajoutés progressivement 19,47 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température inférieure à -70 C. Le mélange réactionnel est agité de nouveau 1 h à une température inférieure à -72 C puis sont ajoutés 100 ml d'eau.
Le mélange revenu à température ambiante est versé sur 300 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de potassium puis extrait par 2 fois 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à
sec sous pression réduite puis le résidu est purifié sur cartouche VARIAN SCX en éluant par du méthanol pur puis du méthanol ammoniacal 2 N puis par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 / 0 à
50 / 50 pour donner 19,22 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al sous forme de poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=4,29; [M+H]+: m/z 355 ; pureté : 98%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H) Exemple 1 : 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine SnMe3 Pd(PPh3)4 CI Cul dioxanne HZN N
micro-onde 120 C l h F I Br N CI
Al N NH2 1
44 PCT/FR2009/052330 Un mélange de 10 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 19,2 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al, 4,24 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2,095 g d'iodure de cuivre (I) dans 120 ml de 1,4-dioxanne est porté au reflux 18 heures. Le milieu réactionnel est traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% puis dilué à
l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, puis est essoré pour donner 11,67 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sous forme d'un solide beige.
Le filtrat est concentré sous pression réduite puis repris dans le dichlorométhane et additionné de silice. Après concentration sous pression réduite, le dépôt est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 90 / 10 pour donner 1,98 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sous forme d'un solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=2,71 ; [M+H]+: m/z 301 ; pureté : 95%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6):ppm : 5.78 (s, 2 H) 7.47 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 1 H) 8.06(s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.35 (br. s., 1 H) Exemple 2 : 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine Pd(OAc)2, Josiphos N
HZN N tBuOK, dioxanne N 100 C 1 nuit F
F
1 ci 2 N N
"
Dans un réacteur de 100 ml, on place 1,574 g de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 0,558 g d'acétate de palladium (11) dans 40 ml de 1,4-dioxanne anhydre sous atmosphère d'argon et agite 10 min à 40 C.
Dans un réacteur de 500 ml, on place sous argon 11,6 g de 5'-chloro-5"-fluoro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine dans 160 ml de 1,4-dioxanne anhydre et ajoute la
45 PCT/FR2009/052330 solution préparée précédemment puis 5,97 g de terbutylate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux 18 h. Le mélange est dilué par un mélange dichlorométhane / méthanol 71 : 29 puis est filtré sous vide. Après concentration sous pression réduite, le dépôt est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 92 / 8 pour donner 6,5 g de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide brun.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,42 ; [M+H]+ : m/z 265; [M-H]- : m/z 263; pureté
:
98%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 7.54 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.65 - 8.68 (m, 1 H) 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.2 Hz,1 H) 9.34 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H) Exemple 3 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrro l o[2,3 -b: 5, 4-c'] d i pyri d î ne N N
TsCI, NaH F
F DMF

N~ N N
N N
2 Fi 3 SO2ToI
Dans un réacteur de 250 ml, on place sous argon 3,20 g de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 80 ml de diméthylformamide et 0,847g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après 3 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés 4,61 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dissous dans ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 3 h à température ambiante puis traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 %
puis dilué à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 95 / 5 pour donner 4,75 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
46 PCT/FR2009/052330 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,90; [M+H]+ : m/z 419 ; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 2.32 (s, 3 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.51 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.73 (dd, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.9, 1.2 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.70 (d, J=0.7 Hz,1 H) Exemple 4: 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N 1 ) LDA, THF N

F 2-)12 F

N~ N~
N N N N
I I
3 SOZToI 4 SOZToI

Dans un ballon, on charge 0,43 ml de diisopropylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation et refroidissement à -78 C, on ajoute 1,15 ml de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -puis est ajouté 0,800 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 h d'agitation à -78 C, on ajoute 0,776 g d'iode dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 150 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et 50 ml d'eau, extrait par deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à
sec sous pression réduite. On obtient 1,03 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1,05 ; [M+H]+ : m/z 545 ; pureté : 66 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 2.33 (s, 3 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.47 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 9.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H)
47 PCT/FR2009/052330 Exemple 5 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle O-N O
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 oNI / N N

so2Tol Dans un réacteur, on place 800 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 847 mg de 4-methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester, 170 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 718 mg de carbonate de césium dans ml de 1,4-dioxanne et 3 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à
120 C pendant 1 h. Au milieu réactionnel sont ajoutés 3 ml de méthanol et 100 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 5 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à
sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 97 / 3 pour donner 793 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1,10 ; [M+H]+: m/z 553 ; pureté : 40 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 2.35 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.44 (d, J=7.8 Hz, H) 7.47 - 7.52 (m,2 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.13 -8.17 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.59 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 9.77 (s, 1 H) Exemple 6 : acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque
48 PCT/FR2009/052330 O- OH
O O
F UGH \ / F
MeOH/THF/eau N~ N N~ N

Dans un ballon, on place 790 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle dans 10 ml 5 de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne puis 479 mg d' hydroxyde de lithium dissous dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 2 h à température ambiante puis sont ajoutés 30 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M. Le précipité est essoré et séché sous vide pour donner 340 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,56 ; [M+H]+ : m/z 385; [M-H]- : m/z 383 ; pureté
:
95%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm : 7.48 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 12.65 (s, 1 H) 13.24 (br. s., 1 H) Exemple 7 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide OH H N
O N-N J
O
F 1 ) SOCI2, reflux F
W\ 2 ) CH2CI2 -N N-NH2 N \ \ \ N
N N

H

Dans un ballon, un mélange de 150 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoique et de 928 mg de chlorure de thionyle est chauffé au reflux pendant 12 h puis évaporé sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 450 mg de 1-amino-4-méthylpipérazine dissous dans 5 ml de
49 PCT/FR2009/052330 dichlorométhane. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, repris dans le dichlorométhane et additionné de 150 g de silice. Le dépôt est concentré sous pression réduite puis est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 à 90 / 10 pour donner 34 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,38 ; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 ;
pureté :
98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 2.21 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 4 H) 2.96 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.46 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H) Exemple 8 : 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N N
I
F LiOH F
N N MeOH/THF/eau N/ N
4 s'IO2Toi 8 H
Dans un ballon, on place 2,2 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 50 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofuranne puis 2,1 g d' hydroxyde de lithium dissous dans 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à température ambiante puis sont ajoutés 200 ml d'eau et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M jusqu'à pH 6.
Le précipité est essoré et séché sous vide pour donner 1,16 g de 3-fluoro-4-iodo-(pyri d i n-3-yl)-9 H-pyrrol o[2, 3-b:5, 4-c']d i pyri d i n e.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,91 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 ;
pureté : 98%
50 PCT/FR2009/052330 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 7.56 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (s,1 H) 8.62 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.63 (br. s., 1 H) Exemple 9 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]benzami de -N
Pd(PPh3)4 0 N Dioxanne eau H
F cs2c03 F
H O N \ \ /
N N NN B
o o H N

H

Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,1 g de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 1,9 g N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 326 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 1,84 g de carbonate de césium dans 15 ml de 1,4-dioxanne et 2,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 1 heure à 130 C. Le mélange réactionnel est filtré puis versé sur 100 ml d'eau et 250 ml d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueux à 28 % 100 / 0 / 0 à 90 / 10 /
0,2 ;
le produit est mis en suspension dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Après 16 h sous forte agitation à température ambiante, le solide est essoré sous vide pour donner 1,02 g de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,41 ; [M+H]+ : 455 m/z ; [M-H]- : 453 m/z;
pureté : 95%

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 2.22 (s, 6 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.44 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 7.46(dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.11
51 PCT/FR2009/052330 - 8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.61 (br.
s., 1 H) Exemple 10 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide N
Pd(PPh3)4 O
N Dioxanne / eau H
1 F Cs2co3 F
N N N -N `N \/ B O: N

H

De façon analogue à l'exemple 9, l'exemple 10 est obtenu à partir de 150 mg de fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine et de 383 mg de N-(3-dimethylaminopropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,21 ; [M+H]+ : m/z 469 ; [M-H]- : m/z 467 ;
pureté:
98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 1.72 (quin, J=7.1 Hz, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 2.31 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 8.12 -8.15 (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.53 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.73 - 8.77 (m, 1 H) 8.77 (d, J=2.4Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H) Exemples 11 à 17 Procédure générale pour les exemples 11 à 17:

R O
N Pd(PPh3)4 N
Cs2C03 R' -F dioxanne/ eau F
N N O OR" N1 -g H R-N \ B OR" \ \ N
R' N / N
H
52 PCT/FR2009/052330 Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 0,4 mmol de réactif boronique dans 2 ml de 1,4-dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, sous argon 0,02 mmol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et mis sous agitation à 110 C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 6 ml de 1,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice pendant 4 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1,4-dioxanne / méthanol 4/1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative.

Les amides 11 à 17 sont détaillés dans le tableau 1.
Tableau 1 :
Acide ou ester Structure obtenue Nom Analyse boronique UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,37 ; [M+H]+ : m/z 424,09 ; pureté : 100 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H O NH N-cyclopropyl- H) 0.72 - 0.81 (m, 2 H) 2.91 -o~ N 4-[3-fluoro-6- 3.02 (m, 1 H) \ (pyridin-3-yl)- 7.48 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1 H) N/ 9H-pyrrolo[2,3- 7.69 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.2 Hz, b:5,4- 2 H) 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2 H) N c']dipyridin-4- 8.56 (d, J=6.1 N N yl]benzamide Hz, 1 H) 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1 H H) 8.79 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.11 (s, 11 1 H) 12.63 (s, 1 H)
53 PCT/FR2009/052330 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,10 ; [M+H]+: m/z 455,11 ; pureté : 100 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-N- N-[2- d6) : 8 ppm 2.84 (s, 6 H) 3.30 N N (diméthylamino) (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.61 - 3.71 f H éthyl]-3-[3- (m, 2 H) 7.58 HN fluoro-6- (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1 H) 7.78 o~ N F (pyridin-3-yl)- (s, 1 H) 7.91 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 9H-pyrrolo[2,3- 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.23 N (d, J=8.1 Hz, 1 N b:5,4-N H) 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.33 H c']dipyridin-4- (s, 1 H) 8.63 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 12 yl]benzamide 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.96 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 9.03 (br. s., 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.40 (br. s., 1 H) 12.75 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr o (min)= 2,55 ; [M+H]+ : m/z N 454,07 ; pureté : 100 %
1H NMR (400 MHz, 0 _ {4-[3-fluoro-6-N/ (pyridin-3-yl)- DMSOd6) : 8 ppm 3.63 - 3.78 N F 9H-pyrrolo[2,3- (m masqué, 8 H) 7.62 (dd, o b:5,4- J=8.3, 5.2 Hz, 1 H) 7.74 N (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 2 H) H N c ]dipyridin-4- yl]phényl}(morp 7.83 - 7.93 (m, J=8.2 Hz, 2 H) holin-4- 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.65 yI)méthanone (d, J=6.1 Hz,1 H) 8.81 (d, 13 J=2.3 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 12.69 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,34 ; [M+H]+ : m/z -0 H o 442,05 ; pureté : 100 1H NMR (400 MHz, DMSO-o 4-[3-fluoro-6- d6) : 8 ppm 3.30 (s, 3 H) 3.46 -(pyridin- ,3- 3.56 (m, 4 H) 7.73 (dd, J=8.0, o NH N 9H-pyrrolo[2,3- 5.4 Hz, 1 H) b:5,4- 7.81 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.4 Hz, N c']dipyridin-4-yl]- N N_(2_ H méthoxyéthyl)b 2 H) 8.24 (d, J=8.6 Hz, 2 H) N 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.72 enzamide (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.82 (t, J=5.1 14 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.11 (br. s., 1 H) 9.19 (s, 1 H) 12.77 (s, 1 H)
54 PCT/FR2009/052330 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr o (min)= 2,35; [M+H]+ : m/z N0 454,07 ; pureté : 94 %
{3-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-N/ (pyridin-3-yl)- d6) : 8 ppm 3.54 - 3.89 (m o~ N _ F 9H-pyrrolo[2,3- masqué, 8 H) 7.70 (dd, J=8.2, b:5,4- 4.8 Hz, 1 H) 7.73 -c']dipyridin-4- 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.94 (m, 4 H N yl]phényl}(morp H) 8.54 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.68 holin-4- (br. s., 1 H) 8.83 (d, J=2.5 Hz, yl)méthanone 1 H) 9.15 15 (s, 1 H) 9.20 (br. s., 1 H) 12.73 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,05 ; [M+H]+ : m/z 467,12 ; pureté : 100 %
o {4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-(pyridin-3-yl)- d6) : 8 ppm 2.88 (s, 3 H) 3.36 -9H-pyrrolo[2,3-0 b:5,4- 3.80 (m masqué, 8 H) 7.55 N N F c']dipyridin-4- (ddHz,, 1 J=8H).57, 5.0 7.77 (s, 1 H) 7.85 (d, C yl]phényl}(4- J=8.4 Hz, 2 H) 7.90 - 8.01 (m, N méthylpipérazin N N -1- 2 H) 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H) H yI)méthanone 8.63 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 16 H) 9.01 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H) 12.71 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,39 ; [M+H]+ : m/z 456,09 ; pureté 93 %
H o 4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-N (pyridin-3-yl)- d6) : 8 ppm 1.81 (quin, J=6.9 o 9H-pyrrolo[2,3- Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.35 -NH b:5,4- 3.46 (m, 4 H) 7.47 F c']dipyridin-4- (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1 H) 7.69 ô3 yl]-N-(3- (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2 H) N méthoxypropyl) 8.12 - 8.22 (m, 3 H) 8.56 (dd, N N benzamide J=4.8, 1.5 Hz, H 1 H) 8.71 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.94 (d, 17 J=2.3 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 12.64 (s, 1 H) Exemple 18 : chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] d i pyri d i n -4-yl ] be n zoyl e
55 PCT/FR2009/052330 OH CI
O _ CI~_CI O
S _ NI-I N~
N I N
N N N N

Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque et de 12 ml de chlorure de thionyle est chauffé à

pendant 20 h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune. Le produit est caractérisé
par ajout de méthanol pour donner l'ester correspondant.
Exemples 19 à 28 Procédure générale pour les exemples 19 à 28 CI
Ra O

F Amine F
N I I \ N CH2ci2 N I\ \ N
N N N N

Un mélange de 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle, 10 équivalents d'amine (cf tableau 2) et 10 ml de dichlorométhane est agité à température ambiante pendant 20 h puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous pression réduite.

Les amides sont détaillés dans le tableau 2 (rendement entre 10 et 79 % selon les réactifs).
56 PCT/FR2009/052330 Tableau 2 :

Réactif Structure obtenue et n Nom Analyse d'exemple UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,42 ; [M+H]+ : m/z 511 ; [M-H]- : m/z 509 ; pureté :
95%
H 0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-N d6) : 8 ppm 1.76 (quin, J=7.2 NH2 4-[3-fluoro-6- Hz, 2 H) 2.35 - 2.41 (m, 6 H) (pyridin-3-yl)-9H- 3.38 (q, J=6.6 Hz, N F pyrrolo[2,3-b:5,4- 2 H) 3.57 (t, J=4,7 Hz, 4 H) / - c']dipyridin-4-yl]-N- 7.46 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) NC N [3-(morpholin-4- 7.67 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, N N yl)propyl]benzamid 2 H) 8.12 - 8.15 0 H e (m, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2 19 H) 8.53 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.71 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,44 ; [M+H]+ : m/z 595; pureté : 70 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.64 - 1.70 (m, 4 H) 1.76 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) N 2.42 - 2.47 (m, 4 NH2 CN 4-[3-fluoro-6- H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 3.35 -(pyridin-3-yl)-9H- 3.43 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.9, N pyrrolo[2,3-b:5,4- 4.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.0 Hz, F c']dipyridin-4-yl]-N- 1 H) 7.86 (d, N N/ [3-(pyrrolidin-1- J=7.8 Hz, 2 H) 8.10 - 8.18 (m, N N yl)propyl]benzamid 3 H) 8.53 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H e H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.77 20 - 8.82 (m, 1 H) 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.42 (br. s., 1 H)
57 PCT/FR2009/052330 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,23 ; [M+H]+ : m/z 497 ; [M-H]- : m/z 495 ; pureté :
N N 0 95%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-oj d6) : 8 ppm 2.44 - 2.57 (m, 8 NH2 - 4-[3-fluoro-6- H) 3.48 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.60 N F (pyridin-3-yl)-9H- (t, J=4.4 Hz, 2H) 7.46 (dd, pyrrolo[2,3-b:5,4- J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 CN
D N c']dipyridin-4-yl]-N- H) 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 N N [2-(morpholin-4- - 8.14 (m, 1 H) 8.16 (d, o H yl)éthyl]benzamide J=7.8Hz, 2 H) 8.53 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.63 (t, J=5.6 Hz, 21 1 H) 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,42 ; [M+H]+ : m/z N 481 ; [M-H]- : m/z 479 ; pureté :
80%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-N 4-[3-fluoro-6- d6) : 8 ppm 1.55 - 1.72 (m, 2 NH2 H (pyridin-3-yl)-9H- H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.92 -- pyrrolo[2,3-b:5,4- 2.06 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) N / c']dipyridin-4-yl]-N- 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 3.74 - 3.91 CN F (1-méthylpipéridin- (m, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) N/ 4-yl)benzamide 7.68 (s, 1 H) 7.86 (d, J=7.6Hz, N 2 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 8.17 N H (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.43 - 8.49 (m, 1 H) 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 22 8.77 (s, 1 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,41 ; [M+H]+ : m/z -N
469 ; [M-H]- : m/z 467 ; pureté :
95%
/ N N-[2- 1 H NMR (400 MHz,DMSO-HN (diméthylamino)éth d6+ ACOD) : 8 ppm 2.89 (br.
yl]-4-[3-fluoro-6- s., 6 H) 3.12 (s, 3 H) 3.38 (br.
(pyridin-3-yl)-9H- s., 2 H) 3.90 (br.
N- N F pyrrolo[2,3-b:5,4- s., 2 H) 7.46 (dd, J=7.7, 4.8 N c']dipyridin-4-yl]-N- Hz, 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 7.82 N méthylbenzamide (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.87 (d, H J= 7.8 H z, 2 H) 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=4.6, 1.2 23 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.92 (br. s., 1 H) 9.10 (d,
58 PCT/FR2009/052330 J=1.0 Hz, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,41 ; [M+H]+ : m/z 510 ; [M-H]- : m/z 508 ; pureté :
N 90%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-N d6) : 8 ppm 2.15 (s, 3 H) 2.25 -CN ND (pyridin-3-yl)-9H- 2.38 (m, 4 H) 2.45 - 2.58 (m, 6 N H) 3.41 - 3.51 H pyrrolo[2,3-b:5,4- (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.8, 4.6 - c']dipyridin-4-yl]-N- Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.0 Hz, 1 N [2-(4- H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.10 méthylpipérazin-1- _ NH2 yl)éthyl]benzamide g 19 (m, 3H) 8.54 (dd, J=4.8, N 1.6 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=5.1 Hz, N N 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) H 8.91 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.61 24 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,23 ; [M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493 ; pureté :
97%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.24 (qd, J=12.1, N 4-[3-fluoro-6- 3.2 Hz, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H _ (pyridin-3-yl)-9H- H) 1.65 - 1.76 N pyrrolo[2,3-b:5,4- (m, 2 H) 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.74 - 2.85 (m, 2 N F c ]dipyridin-4-yl]-N- H) 3.24 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 7.45 [(1-méthylpipéridin- (dd, J=8.1,4.6 Hz, 1 H) 7.65 (s, HN N \ 4 1 H) 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 2 H N yI)méthyl]benzamid 8.13 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) N
e 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H)8.54 25 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.68 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H)
59 PCT/FR2009/052330 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr N-(2-amino-2- (min)= 2,21 ; [M+H]+ : m/z méthylpropyl)-4-[3- 455 ; [M-H]-: m/z 453 ; pureté :
fluoro-6-(pyridin-3- 97 %
HZN yl)-9H-pyrrolo[2,3- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-NH H b:5,4-c']dipyridin-4- d6) : 8 ppm 1.08 (s, 6 H) 3.25 -yl]benzamide 3.28 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) N 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, NH2 F 2 H) 8.13 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.48 N - N (t, J=5.3 N H Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 26 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,12 ; [M+H]+: m/z 471 ; [M-H]- : m/z 469 ; pureté :
95%
HO
--~-N 1 H NMR (400 MHz, DMSO-OH d6) : 8 ppm 2.62 - 2.69 (m, 2 N 4-[3-fluoro-6- H) 2.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.39 H (pyridin-3-yl)-9H- - 3.51 (m, 4 H) pyrrolo[2,3-b:5,4- 4.46 (br. s., 1 H) 7.47 (dd, HN N c']dipyridin-4-yl]-N- J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, F {2-[(2- J=1.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.6 N hydroxyéthyl)amino Hz, 2 H) 8.12 - 8.15 N ]éthyl}benzamide (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.6 Hz, 2 N NH2 H H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.64 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.77 27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr HZ (min)= 0,39 ; [M+H]+ : m/z 427 ; [M-H]- : m/z 425 ; pureté :
H N-(2-aminoéthyl)-4- 95 NH2 [3-fluoro-6-(pyridin- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-J 3-yl)-9H- d6) : b ppm 2.75 (t, J=6.6 Hz, r N F pyrrolo[2,3-b:5,4- 2 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 7.46 NH2 c']dipyridin-4- (dd, J=8.2, 4.8 N yl]benzamide Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.86 (d, N H N J=7.8 Hz, 2 H) 8.14 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.6 Hz, 28 2 H) 8.53
60 PCT/FR2009/052330 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.62 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.74 - 8.77 (m, 1 H) 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine A2 LiTMP, Me3SnCI \ /
/CI THF, 78 C --Sn O N

Un mélange de 10 g de 5-chloro-2-méthoxypyridine et 220 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 C puis est ajoutée progressivement une solution fraichement préparée à partir de 14,1 ml de 2,2,6,6-tetramethylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 36,4 ml de n-butyllithium 2,3 N dans l'hexane. Après 4 h d'agitation à -78 C, sont ajoutés au mélange réactionnel 17,3 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h puis traité par 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait par 500 ml puis 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le dichlorométhane pour donner 17,7 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine A2 sous forme d' une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1,24; [M+H]+ : m/z 308 ; pureté : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 0.16 (t, J=29.6 Hz, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 6.61 (t, J=20.5 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H) Exemple 29 : 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine
61 PCT/FR2009/052330 Pd(PPh3)4 ,Sn Cul dioxanne H 2 N N
micro-ondes 120 C 1 h I
\ CI \ F
~p N 1 , N CI

Un mélange de 13,2 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine , 7,5 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 3,1 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 1,6 g d'iodure de cuivre dans 100 ml de 1,4-dioxanne est chauffé au reflux pendant 18 h. Le mélange réactionnel est hydrolysé par un mélange de 200 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % et de 100 ml d'eau puis est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans 120 ml d'acétate d'éthyle pour donner 8,7 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine sous forme d'une huile incolore.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,94; [M+H]+ : m/z 253 ; pureté : 72%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 3.89 (s, 3 H) 5.65 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) Exemple 30 : 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine Pd(OAc)2, Josiphos F
H2N N tBuOK, DME
100 C 1 nuit u O
F I ç N
N N , N
CI

Dans un tube sec, on place sous atmosphère d'argon 1,12 g de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-terbutylphosphine et 0,40 g d'acétate de palladium (II) dans 15 ml de 1,2-dimethoxyéthane anhydre et agite pendant 10 min à
40 C.

Dans un réacteur de 250 ml, on place sous argon 6,38 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-méthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine dans 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre et
62 PCT/FR2009/052330 ajoute la solution préparée précédemment puis 5,64 g de terbutylate de potassium.
Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 h puis sont rajoutés 3 ml d'une solution de catalyseur fraîchement préparée de même concentration et 1,41 g de terbutylate de potassium. Après 6 heures à reflux, sont ajoutés au mélange réactionnel 10 ml de méthanol et 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite.
Le résidu est purifié par trituration dans 100 ml d'acétate d'éthyle pour donner 2,23 g de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,58; [M+H]+ : m/z 218 ; pureté : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 3.91 (s, 3 H) 7.58 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.54 -8.61 (m, 2 H) 11.85 (br. s., 1 H) Exemple 31 : 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol F F
HCI
O o N/ HO N
N / N AcOH NI / C N
H H

Dans un réacteur, on place 600 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 3 ml d'acide acétique et 2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 30 min à
130 C. Le mélange réactionnel est essoré sous vide puis lavé par de l'éther éthylique pour donner 755 mg de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol sous forme de solide jaune.

UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 0,45; [M+H]+ : m/z 204; pureté : 91 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 5.47 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.75 (dd, J=2.7, 1.7Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 12.52 (s, 1 H) Exemple 32 : trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle
63 PCT/FR2009/052330 F F
F F y F
(CF3s02)20 O'S~O
HO \ Ç / _ 0 Pyridine N N
N C/
/ H
N

Un mélange de 755 mg de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol dans 15 ml de pyridine et 4,32 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique est agité à
température ambiante pendant 30 min. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour donner 978 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle sous forme de solide brun.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,22 ; [M+H]+ : m/z 336; [M-H]- : m/z 334 ;
pureté :
98%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) ppm 8.41 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.71 - 8.78 (m, 3 H) 12.69 (br. s., 1 H) Exemple 33 : 3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine F F F PdC12(dppf) O`` .O F Cs2co3 N
SI Dioxanne / eau N F
N N N N N
~B H N
32 ~ O 33 Dans un réacteur, on place 960 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, 43,7 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(lI), 372 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 1,17 g de carbonate de césium dans 10 ml de 1,4-dioxanne et 2,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à
irradiation microonde à 125 C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué
par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse
64 PCT/FR2009/052330 est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 168 mg de 3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de solide jaune.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,24 ; [M+H]+ : m/z 268; [M-H]- : m/z 266 ;
pureté :
98%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 3.91 (s, 3 H) 7.96 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1.OHz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.59 - 8.61 (m, 1 H) 8.86 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 12.14 (br. S., 1 H) Exemple 34 : 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N
\N
N F
TsCI, NaH I I N
N F DMF N N
/ I I \ 0=5=0 N N

Dans un ballon de 100 ml, on place, sous argon 168 mg de 3-fluoro-6-(1-méthyl-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 10 ml de diméthylformamide et ajoute 11 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à
température ambiante puis sont ajoutés 240 mg de chlorure de paratoluènesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 min à
température ambiante puis est versé sur un mélange d'eau et de solution d'hydrogénocarbonate de sodium : un précipité blanc apparaît. Après agitation, celui-ci est essoré sous vide puis lavé par de l'éther diéthylique. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 225 mg de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide blanc.

UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 1,26 ; [M+H]+ : m/z 422,26; pureté : 93 %
65 PCT/FR2009/052330 Exemple 35 : 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N\ N\
F \ N- F
I I 1 ) LiTMP, THF / I I\
N N N 20) 12 N N N
o=s=o o=s=o Un mélange de 53 pl de 2,2,6,6-tetramethylpiperidine et 2 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 C puis sont ajoutés 100 pl de n-butyllithium 2,7 N dans l'hexane.
Après 15 min sont ajoutés au mélange réactionnel 75 mg de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne et celui-ci est agité à -78 C 1 heure puis sont ajoutés 72 mg d'iode en solution dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle pour donner 60 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de solide jaune.

UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min)= 1,37 ; [M+H]+ : m/z 548; pureté : 71 %

Exemple 36 : 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine _N\
N-F / I I \ LiOH N
N N N McOH / THF F N-o=s=o N
N H
66 PCT/FR2009/052330 Dans un ballon, on place 60 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 5 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne puis ajoute 60 mg d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis sont ajoutés un peu d'eau et quelques ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le précipité
est essoré, lavé à l'eau, à l'acétate d'éthyle et à l'éther diéthylique puis séché
sous vide pour donner 25 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 3.94 (s, 3 H) 8.03 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 12.73 (br. s., 1 H) Exemple 37 : N-[3-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide H -N
Pd(PPh3)4 O
N F Dioxanne eau N cs2co3 N F
N H
0::~ N~ N

Dans un réacteur, on place 55 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 16 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 134 mg de N-(2-dimethylaminoéthyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 68 mg de carbonate de césium dans 2 ml de 1,4-dioxanne et 500 pl d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 120 C pendant 1 h.
Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis le précipité
jaune formé est essoré sous vide et lavé avec de l'acétate d'éthyle, de l'eau et de l'éther diéthylique pour donner 45 mg N-[3-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme de solide jaune.
67 PCT/FR2009/052330 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,38 ; [M+H]+ : m/z 458; ; [M-H]- : m/z 456;
pureté : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2.23 (s, 6 H) 2.46 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.85 (s,3 H) 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3Hz, 2 H) 8.61 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H) Exemple 38 : N-[2-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]benzam ide N-H-/
N
Pd(PPh3)4 O
IV F Dioxanne / eau N cs2co3 IV F
N N\
N H N
-N `N a ô N N

De façon analogue à l'exemple 37, à partir de 55 mg de produit de l'exemple 36 sont obtenus 35 mg de N-[2-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,39; [M+H]+: m/z 472 ; pureté : 95 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 1.73 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.17 (s, 6 H) 2.32 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.68 - 8.76 (m, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H) Exemple 39 : 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine Pd(PPh3)4 Cul / CsF H2N N
MeO SnMe3 DMF
NI /
CI HZN N I NI / CI

`
68 PCT/FR2009/052330 Dans un tube, on place 368 mg de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine B, 250 mg de 3-iodo-4-methoxy-pyridin-2-ylamine, mg de fluorure de césium, 38 mg d'iodure de cuivre dans 2 ml de diméthylformamide puis ajoute 116 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 125 C
pendant 2 h. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 10 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle : 50/50 à 0/100 pour donner 125 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine sous forme d'un solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,44; [M+H]+: m/z 266; pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 3.68 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H)6.72 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1 H) Exemple 40 : 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine HZN N O/
Pd(OAc)2 / Josiphos -O
tBuOK / dioxanne N
ci N

Dans un tube de 2 ml, on place sous atmosphère d'argon 10,3 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 3,8 mg d'acétate de palladium (II) dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre, et agite 10 min à 35 C.
Dans un réacteur de 2 ml, on place sous argon 45 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine et 38 mg de terbutylate de potassium dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment et 0,20 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation microonde pendant 1 h à 130 C. Le mélange réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane / méthanol 90 /

puis filtré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane /
69 PCT/FR2009/052330 méthanol 98 / 2 à 94 : 6 pour donner 28,5 mg de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide jaune.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,40; [M+H]+: m/z 230; pureté : 95 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=1.0Hz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H) Exemple 41 : chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol O HO HO
.O
HCI aq conc N/ \ \ %
N AcOH N
N H
H CIH

Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,52 g de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 22,1 ml d'acide acétique et 7,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, scelle le tube et soumet à irradiation microonde 2 heures à
140 C. Après concentration du mélange réactionnel, le solide obtenu est empâté
dans 2 fois 25 ml d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite 18 heures pour donner 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol sous forme de solide beige foncé.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,14 ; [M+H]+ : m/z 202 ; [M-H]- : m/z 200 ;
pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 6.48 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H) Exemple 42 : bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle HO HO Tf 2 0 TfO TfO
N Py / TEA N
N N N N
H CIH H
70 PCT/FR2009/052330 Un mélange de 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol dans 35 ml de pyridine et 9,1 ml de triéthylamine est refroidi à 5 C puis sont ajoutés 2,8 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0-C pendant 1 h puis versé sur un mélange de 200 ml d'eau et de 50 ml de solution 5 aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle.
Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 80/20, additionné de 6,0 g de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 100 / 0 à 80 / 20 pour donner 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle sous forme de solide rouille.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 ;
pureté : 98 %
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 13.32 (br. s., 1 H) Exemple 43 : trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle -Ni PdCI2(dppf) 0 H
Dioxanne / eau Tf0 Tf0 Cs2C03 N Tf0 h\N, H /NN Bo N/
N N

Dans un réacteur, on place 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle, 85 mg de N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 130 mg de carbonate de césium dans 1,2 ml de 1,4-dioxanne puis sous argon 19 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 0,12 ml d'eau, scelle le tube
71 PCT/FR2009/052330 et soumet à irradiation microonde à 140 C pendant 15 min. Le mélange réactionnel est dilué par 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide.
Le résidu est repris dans un mélange de 30 ml de mélange dichlorométhane /
méthanol 90 : 10, additionné de 600 mg de silice et concentré sous pression réduite.
Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 90 / 10 pour donner 56 mg de trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle sous forme de solide beige.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 ;
pureté : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 2.36 (s, 6 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 3.48 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 7.33 -7.38 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.61 - 8.67 (m, 1 H) 8.74 - 8.78 (m, 2 H) 12.86 (br. s., 1 H) Exemple 44 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide -Ni -N/
PdC12(dppf) O O
N Dioxanne / eau N
H Csco3 H
N
TfO Ni >B o =o N N/

Dans un réacteur, on place 53 mg de trifluorométhanesulfonate de 4-(4-{[2-(diméthylamino)éthyl]carbamoyl}phényl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, 33 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 51 mg de carbonate de césium dans 0,8 ml de 1,4-dioxanne puis sous argon 8 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 85 pl d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation microonde à 140 C pendant 30 min. Au mélange réactionnel,
72 PCT/FR2009/052330 sont ajoutés 21 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazole et 8 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) puis le mélange est de nouveau soumis à irradiation micro onde à 140 C pendant 30 min.
Le mélange réactionnel est dilué par 10 ml d'acétate d'éthyle et traité par 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 88 /
12 ; le solide obtenu est lavé par l ml d'éther diéthylique pour donner 7 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide sous forme de solide beige.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 2,01 ; [M+H]+ : m/z 440 ; [M-H]- : m/z 438 ;
pureté : 90 %
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 2.22 (s, 6 H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.86 (s,3 H) 7.26 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.13 (d,J=8.2 Hz, 2 H) 8.60 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H) Exemples 45 à 82 Procédure générale pour les exemples 45 à 82 :
H O2C Ra N/ HATU, DiPEA, DMF N/
F - F
Amine D
N~ NC\/, N N N N

H

Une solution contenant l'acide carboxylique 6 (2,51 g, 5,6 mmol), HATU (6,16 mmol 1,1 eq.) et la diisopropylethylamine (DIPEA, 7 mmol, 1,25 eq.) dans 80 mL de DMF
est préparée. 2 mL de cette solution sont prélevés puis ajoutés à 0,175 mmol (1,25 eq.) de l'amine D dans un tube. Si l'amine D est sous forme de chlorhydrate 1,25 eq de DIPEA sont ajoutés par molécule de HCI présente dans D. Les tubes sont fermés puis les différents mélanges sont chauffés une nuit sous agitation à 50 C.
Après
73 PCT/FR2009/052330 refroidissement, 0,1 mL de TFA est ajouté. Après filtration les produits attendus 45-83, présents dans les différents filtrats sont purifiés par HPLC préparative.
Conditions analytiques :
HPLC : YMC-Pack Jshere H80 33*2,1 ; 4u; H20+0,0,5%TFA / CH3CN : 98/2 (1 min) à 5/95 (5 min). MS : Waters LCT classic TOF-MS, 8-channel Mux, 0.15s scantime for mass 100-1500 Ou HPLC : Waters UPLC BEH C18XBridge C18 50*2,1 mm; 1,7u ; H20+0,1% HCOOH
/ CH3CN+0,08% HCOOH : 95/5 (0 min) à 5/95 (1,1 min) à 5/95 (1,7 min) à 95/5 (1,8 min) à 95/5 (2 min). MS : Waters SQQ Single Quadrupol, 0.5s scantime for mass 120-1200.

Les structures obtenues par ce procédé sont décrites dans le tableau 3 Tableau 3 Temps Ex. n Structure Nom de [M+H+]
rétention observé
min NN' H

\/J! H
O NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b: 5,4-45 c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H- 2,27 466,23 NQ/\ tétrazol-5-F ylméthyl)benzamide N N N

\N

NJ [(3R)-3-o (diméthylamino)pyrrolidin-1 -46 yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-/ \ \ / yl)-9H-pyrro1o[2,3-b:5,4- 2,12 481,3 N - F c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone N, N N
H
74 PCT/FR2009/052330 N
H

H 4- 3-fluoro-6- radin-3- I
N { [ (py y )-o 0 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-47 c']dipyridin-4- 2,18 493,31 N/ yl]phényl}[(3aS,6aS)-5-F méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1(2H)-yI]méthanone N~
N N
H

H
N
NH
N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-48 _ H -2 , 2 2 2 22 469,24 pyr rolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-F 4-yl]benzamide N N
Nq\1 H
OnN

NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-O 9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-49 c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2- 2,37 509,27 oxopyrrolidin-1-NQ/\ yl)propyl]benzamide F
NI\
N N
H

O NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b: 5,4-50 c']dipyridin-4-yl]-N-[2- 2,50 503,27 N/ (phénylamino)éthyl]benzami F de N~
N N
H
75 PCT/FR2009/052330 U N
NH N-[(1-éthylpyrrol idin-2-o yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-51 (pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3- 2,17 495,31 N \ \ / b:5,4-c']dipyridin-4-F yl]benzamide N~
N N
H

N

NH N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-52 (pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3- 2,22 497,32 N/ \ b:5,4-c']dipyridin-4-F yl]benzamide N~
N N
H

NN n L ' N-{[(2S)-1-éthylpyrrol idin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-53 N / \ \ / (pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3- 2,22 495,31 F b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide N\
N N
H

N

NH
o N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-54 fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ni 2,17 495,31 / pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-F 4-yl]benzamide N~
N N
H
76 PCT/FR2009/052330 N

4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-o NH 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-55 c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2- 2,29 509,33 N/ méthylpipéridin-1-F yl)éthyl]benzamide N~
N N
H

N
q o NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-56 c']dipyridin-4-yl]-N-(1- 0,77 453,25 N méthylazétidin-3-F yl)benzamide N~
N N
H

QN
[3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-57 N/ \ / yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 2,17 495,32 F c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone N~
N N
D
N

NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-58 / \ - c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl- 2,25 509,33 N \ / 2-(pyrrolidin-1-F yl)propyl]benzamide N\
N N
H
77 PCT/FR2009/052330 O
N_ N-[3-(diméthylamino)propyl]-N/ 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-59 - F 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 2,15 483,31 c']dipyridin-4-yl]-N-N \ N méthylbenzamide N
H

N

NH N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-60 2,29 509,33 pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-N/ 4-yl]benzamide F
N~
N N
H

N

4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-O NH 9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-61 c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- 2,23 509,33 méthylpipéridin-4-N/ yl)éthyl]benzamide F
N~
N N
H
78 PCT/FR2009/052330 O, /
HN' s, O

NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-0 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-62 c']dipyridin-4-yl]-N-{2- 2,32 505,24 [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}
Ni F benzamide NI\
N N
HH
D
N

NH
NH 4-L3-fluoro-6-(pyridin-3-yI)-0 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-63 c']dipyridin-4-yl]-N-[2- 2,22 495,33 NQ/\ (pyrrolidin-1-F yl)propyl]benzamide N N
H
-N

N- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b: 5,4-64 c']dipyridin-4-y1]-N-méthyl-N- 2,20 509,35 Ni [(1-méthylpipéridin-2-F yl)méthyl]benzamide N N
H

NH 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-0 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-65 NQ/\ c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1- 2,20 495,3 \ / méthyl pyrrolidin-2-F yl)éthyl]benzamide N N
H
79 PCT/FR2009/052330 NH N-[2-(dipropan-2-N
o ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-66 (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- 2,29 511,33 N/ \ b:5,4-c']dipyridin-4-F yl]benzamide N\
N N
H

O N
N N-[2-(diméthylamino)éthyl]-\ N-éthyl-4-[3-fluoro-6-67 N \ \ / (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- 2,18 483,3 F b:5,4-c']dipyridin-4-N yl]benzamide N N
H
-N

NH
o N-[1-(diméthylamino)propan-68 2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3- 0 Q \ / yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- ,8 469,26 N F c']dipyridin-4-yl]benzamide N~
N N
H

NJ [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-69 yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-N/ \ \ / yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 0,76 481,29 F c ]dipyridin-4-yl]phényl}méthanone N\ \
N N
H
80 PCT/FR2009/052330 O N l_' 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b:5,4-70 N/ \ F c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N- 2,14 481,29 (1-méthylpyrrol idin-3-N yl)benzamide N N
H
O
N N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-71 N \ \ / ) [3-fluoro-6-(pyridin- 3-yl)-9H- 2 18 497,33 F pyrrolo[2,3-b:5,4-c]dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide N~
N N
H

/_ N o `N
O
{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-/ \ 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-72 N _ F c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2- 2,12 511,32 méthoxyéthyl)pipérazin-1-N yl]méthanone N N
H

H
HI /N
N
O 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-_ 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-73 c']dipyridin-4-yl]-N-[(3- 2,32 478,26 N _ F méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide N~ ~ \
N N
H
81 PCT/FR2009/052330 O N
{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2, 3-b:5, 4-N/ c']dipyridin-4-yl]phényl}(2-74 0,79 507,23 F méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-N N yl)méthanone N
H

-N

NH N-[4-(diméthylamino)butyl]-0 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-75 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 2,20 483,32 c']dipyridin-4-yl]benzamide N
F
N~
Ni' N
H
N~
JL
H N
O N H
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b:5,4-76 N/ \ \ / c']dipyridin-4-yl]-N-(1 H- 2,14 464,27 F imidazol-2-ylméthyl)benzamide N~ \ /
N N
H

N

{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b: 5,4-77 c']dipyridin-4-yl]phényl}(7- 2,15 507,33 N/ méthyl-2,7-F diazaspiro[4.4]non-2-N yl)méthanone N
N
H
82 PCT/FR2009/052330 N/ \

HN

4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-0 NH 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-78 c']dipyridin-4-yl]-N-[2- 0,83 504,26 (pyridin-2-N ylamino)éthyl]benzamide F
N\ /
N N
H

N

o N N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrol o[2,3-79 b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1- 2,22 509,34 N méthylpyrrolidin-3-F yl)méthyl]benzamide N N
H

N
N
O
1,3'-bipyrrol idin-1'-yl{4-[3-80 N \ \ / fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 2,14 507,33 F pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone N~ ~ \ N
N
H
N
N_ 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-0 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-81 c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N- 2,15 495,34 N \ \ / (1-méthylpipéridin-4-F yl)benzamide N\ /
N N
H
83 PCT/FR2009/052330 HO
N
H
N 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b: 5,4-82 c']dipyridin-4-yl]-N-[(2- 2,32 491,27 N/ / hydroxypyridin-4-F yl)méthyl]benzamide N N
N
H
Exemples 83 à 86 Procédure générale pour les exemples 83 à 86 :

ci (::~_NH2 O NH
;2:H:w N N NHZ N I /

H E \ N

H
Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzoyle 18 (1 eq.) est mis en suspension dans du dichlorométhane (50 mL
pour 1 mmol de 18). Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 5 à 10 équivalents de diamine E sont dissous dans du dichlorométhane (même volume utilisé que pour mettre 18 en suspension). La suspension de 18 est ensuite ajoutée à la solution contenant E sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé entre et 20 heures sous agitation. Du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à
disparition du précipité, puis de la silice (10 mg pour 1 mg de 18) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).

Les exemples 83 à 86 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 4.
84 PCT/FR2009/052330 Tableau 4 Temps Ex. de [M+H+]
Structure Nom n rétention observé
(min) N-[(1 R,2R)-2-H aminocyclohexyl]-4-[3-83 F fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 0,51 481,36 pyrrolo[2,3-b:5,4-N\ c']dipyridin-4-I N yl]benzamide N N
H
q-H NHZ
NN-[(1 S,2S)-2-- fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 2,51 481,15 F pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-N I N yl]benzamide N

H
HNP
N-[(1 S,2S)-2-o NH 2 aminocyclopentyl]-4-[3-
85 F fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 0,46 467,37 N\ c']dipyridin-4-N yl]benzamide N N
H
HN" 4 -p NH2 N [(1 R,2R)-2-_ aminocyclopentyl]-4-[3-
86 F fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 0,46 467,38 pyrrolo[2,3-b:5,4-N\ c']dipyridin-4-\ N yl]benzamide N N
H

Exemples 87 à 91 Synthèse de la 1-aminométhyl-cyclopropylamine :

La synthèse de la 1-aminométhyl-cyclopropylamine est effectuée par hydrogénation tel que décrit dans J.Org.Chem. 1992, 57(22), 6071-6075.

Synthèse de la 2,2-difluoro-propan-1,3-diamine :

F F NH3 / McOH F F BH3 / THF
HZN~ NHZ F~/F
_ H2NNH2 O O O O
Dans un tricol de 250 mL, 45 mL de méthanol ammoniacal (7N) sont ajoutés sur 5 g (25 mmol) de difluoromalonate d'éthyle à 0 C. Le mélange est agité jusqu'à un retour à température ambiante, puis laissé une nuit sous agitation. Le difluoromalonadiamide est récupéré en évaporant le mélange sous pression réduite (3,35 g ; 95% rdt). 500 mg de ce résidu sont placés dans un tube micro-onde, puis 17 mL d'une solution d'hydrure de bore - tetrahydrofuranne (BH3-THF 1M dans THF) sont ajoutés lentement à 0 C. Après un retour à température ambiante, le mélange est laissé sous agitation jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le tube est scellé puis chauffé sous micro-onde 30 minutes à 120 C. 5 mL de méthanol sont alors ajoutés sur le milieu réactionnel préalablement refroidi à 0 C. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 mL de méthanol puis amené à sec, cette opération étant renouvelée deux fois. 291 mg de 2,2-difluoro-propan-1,3-diamine sont obtenus et seront utilisés dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Synthèse de la 2-trifluorométhyl-propan-1,2-diamine :
La 2-trifluorométhyl-propan-1,2-diamine est préparée de façon racémique en suivant la synthèse décrite dans J.Org.Chem. 2006, 71(18), 7075-7079. Pour obtenir le composé racémique, l'alpha-méthyle-benzylamine optiquement pure utilisée dans la publication est juste remplacée par de la benzylamine dans la première étape du procédé. La suite de la synthèse se déroule conformément à la publication.
Procédure générale pour les exemples 87 à 91 et Ra F Pyridine, TEA F
N
N \ / Amine D N
N N
N
o0 Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 1,2 mmol (10 éq.) d'amine D
sont dissous dans 0,5 mL de pyridine anhydre (ajout de triéthylamine au cas où
l'amine E
soit sous forme de chlorhydrate). Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle 18 (50 mg, 0,124 mmol, 1 eq.) est dissous dans 1 mL de pyridine. Cette solution est ensuite ajoutée à la solution contenant D
sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé entre 30 minutes et 2 heures sous agitation, si la réaction est incomplète au bout de 2 heures, elle peut également être chauffée 30 minutes sous micro-ondes à 140 C. La pyridine est ensuite évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange CH2CI2/MeOH et 500 mg de silice sont ajoutés. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à
85/15).

Les exemples 87 à 91 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5 Temps Ex. n Structure Nom de [M+H+]
rétention observé
(min)
87 PCT/FR2009/052330 O NH
N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 0,41 87 N F 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 455,16 / \ - c']dipyridin-4-yl]benzamide N \ i N N
H

N H
O
4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b: 5,4-
88 Ni Q\/, / F c']dipyridin-4-yl]-N-[2- 0,40 441,14 (méthylamino)éthyl]benza / \ - mide N
N N
H

H
Nom/ NHZ

4/, N-[(1-aminocyclopropyl)méthyl]-
89 N 4-[3-flu oro-6-(pyridin-3-yl)- 0,42 453,17 F 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide N H

F F NH
H Z
lue/
N

4\/ N-(3-amino-2,2-d ifluoropropyl)-4-[3-fluoro-
90 N 6-(pyridin-3-yl)-9H- 2,24 477,13 F pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipy ridin-4-yl]benzamide N H

F F
H
N ~F
N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-
91 - \ / fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 2,62 509,14 N F pyrrolo[2,3-b:5,4-/ c']dipyridin-4-yl]benzamide N \ i N N
H

Exemples 92 à 98 Exemple 92 : 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine Pd(PPh3)4 F
CI LDA / THF Dioxane/Cul ci Me3SnCI / -78 C Sn, rfx N CI \ - , \ N
NHZ N > NH2 CI N CI ~
N

F

Une solution de 10,45 mL (74,32 mmol) de diisopropylamine dans 1000 mL de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'argon à -78 C. 28,6 ml (74,32 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane sont additionnés lentement en conservant la température en dessous de -70 C. Après 30 minutes d'agitation à -78 C, une solution de 10 g (67,57 mmol) de 2,5-dichloropyridine dans 200 mL de tétrahydrofuranne est additionée en 25 minutes. Après 1 h30 d'agitation à
-78 C, 17,5 g (87,84 mmol) de chlorure de triméthylétain et 100 mL de tétrahydrofuranne sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité
14 heures à température ambiante puis hydrolysé avec 400 mL de solution saturée de chlorure d'ammonium et 350 mL d'eau. La suspension est extraite avec 3 fois 500 mL d'acétate d'éthyle. La solution organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec à l'évaporateur rotatif pour donner 27 g d'une huile mobile qui est purifiée par chromatographie sur silice (200 g), éluant :
cyclohexane / acétate d'éthyle = 97,5 / 2,5 en volume. 12,46 g (59%) de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A3 sous forme d'une poudre blanche sont obtenus.
La réaction est réalisée en 4 passes d'environ 1,5 g dans un réacteur de 20 mL
type vial Biotage et au four micro-ondes Biotage.
Une suspension de 1,5 g de 5-fluoro-3-iodo-2-aminopyridine (6,3 mmol), 2,15 g (6,93 mmol) de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine, 0,25 g (1,32 mmol) de chlorure de cuivre (I), et 0,515 g (0,44 mmol) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 15 mL de dioxane et 0,1 mL de diméthylformamide est chauffée à 120 C pendant 1 h20 aux micro-ondes.
Les quatre bruts réactionnels sont ensuite rassemblés et dilués dans 80 mL
d'acétate d'éthyle, lavés avec 90 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 90 mL d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif puis purifiée par chromatographie sur silice (90 g), éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle = 9 / 1 puis 8 / 2 en volume pour donner 4, 22 g (68%) de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 92 sous forme d'une poudre jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3,35; [M+H]+ : m/z 299,06 et 301,08 Exemple 93 : 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine DMSO/Cul F
e,IN 170 C 1 Oh -CI /
N
N N
H

Une suspension de 4,2 g (16,27 mmol) de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine, 7 g (48,81 mmol) de carbonate de potassium et 0,62 g (3,25 mmol) d'iodure de cuivre dans 100 mL de diméthylsulfoxyde est chauffée au bain d'huile à 170 C
pendant 3h30. Le mélange réactionnel est alors agité dans 300 g de glace et 250 mL
de solution à 28% d'ammoniaque pendant 1 heure puis extrait avec 5 fois 300 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec à l'évaporateur rotatif pour donner un solide âcre qui est trituré dans 80 mL d'éther éthylique. La suspension est filtrée, éssorée et séchée pour donner 1,75 g (49%) de 6-chloro-3-fluoro-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 93 sous forme d'une poudre ocre.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,73; [M+H]+ : m/z 257,95 et 259,93 Exemple 94: 6-chloro-3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine F
F NaH / DMF
puis TsCI CI /
CI \ N N / N\ N
N - N 0=S
H 93 94 p Le 6-chloro-3-fluoro-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 93 (800 mg, 3,6 mmol) est dissous dans 20 mL de DMF dans un monocol sec et sous argon (un léger chauffage à 35 C peut-être nécessaire dans certains cas pour une dissolution complète). L'hydrure de sodium (245 mg, 6,1 mmol, 1,7 eq.) est ajouté en une seule fois, puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte durant 3 heures.
Le chlorure de tosyle dissous dans 2 mL de DMF est ensuite ajouté (durée d'introduction environ deux minutes). Après une heure le milieu réactionnel est versé
sur un mélange d'une solution aqueuse de NaHCO3 10% (50 mL) et d'eau (30 mL).
Le précipité est filtré puis essoré avec 50 mL d'eau. Après séchage (une nuit), le précipité est purifié par chromatographie sur gel de silice (pas besoin d'empattage sur silice le produit est suffisamment soluble dans le dichlorométhane 70 g Si02, CH2CI2/AcOEt: 100/0 à 90/10). On obtient 1,02 g (75%) de 6-chloro-3-fluoro-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 94.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1,10; [M+H]+: m/z 375,99 et 377,95 Exemple 95 : 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine F F
LDA/THF

N N
N N N / N
o=S o=S
Il Il 94 O \ 95 O \

A une solution de 0,37 mL (2,6 mmol) de diisopropylamine dans 6 mL de tétrahydrofuranne est ajoutée sous atmosphère d'argon goutte à goutte en environ deux minutes à -78 C 1 ml (2,5 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane. Après 30 minutes d'agitation à -78 C, une solution de 94 (620 mg, 1,6 mmol) dans 25 mL de THF est ajoutée lentement (durée totale de l'introduction environ 10 minutes). Après 3 heures à -78 C une solution de diiode (670 mg) dans 2 mL de THF est ajoutée rapidement. Après 30 minutes d'agitation à -78 C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle (150 mL) et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium demi-saturée (50 mL de NH4CI aq saturée + 50 mL d'eau). Les phases sont séparées, puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 5%. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 615 mg (74%) de chloro-3-fluoro-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 95.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=1,19; [M+H]+: m/z 501,89 et 503,85 Exemple 96 : 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine F
LiOH / H20 F
CI N THF /MeOH CI
N
N N
O=S N N

Le 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 95 (615 mg, 1,2 mmol) est dissous dans 40 mL de THF et 15 mL de MeOH. Une solution aqueuse de lithine monohydratée (503 mg, 12 mmol dans 20 mL d'eau) est ajoutée rapidement. Après 2 heures sous agitation, 80 mL d'eau sont ajoutés puis le milieu est acidifié par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N
(environ 12 ml-) jusqu'à pH = 4. Le précipité est filtré sur un verre fritté porosité
4, essoré
avec 20 mL d'eau puis séché (une nuit). On obtient 415 mg (97%) de 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 96.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=0,93; [M+H]+ : m/z 347,91 et 349,90 Exemple 97 : acide 4-[3-fluoro-6-chloro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque Pd(PPh3)4 Cs2C03 dioxanne/ eau OH
-o o~ O
B
o CI O F
N

N N puis NaOH 1 N CI
H N

H
Dans un tricol, on place 625 mg de 6-chloro-3-fluoro-4-iodo-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 96, 1,415 g de 4-methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester, 208 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 1,76 g de carbonate de césium dans 40 ml de 1,4-dioxanne et 8 ml d'eau, le mélange est ensuite chauffé à reflux durant 18-20 heures. Au milieu réactionnel sont ajoutés 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, le milieu réactionnel est laissé une heure supplémentaire à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Les phases sont séparées, le pH de la phase aqueuse est ensuite ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide
92 PCT/FR2009/052330 chlorhydrique. Le précipité se formant lors de cette acidification est filtré, essoré et séché sous vide. 540 mg (88%) de l'acide 4-[3-fluoro-6-chloro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque 97 sont ainsi obtenus.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,73 ; [M-H]- m/z 340,08 et 342,02 Exemple 98 : acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque OH OH
O Pd(PPh3)4 O
Cs2CO3 dioxanne/ eau F Micro-onde 140 C \ \ / F
N
N
CI I N \N:>-'O I \ N

Dans un réacteur pour micro-onde de 50 mL, sont placés 440 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-chloro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque 97, 148 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 804 mg de 1 -methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 1,26 g de carbonate de césium dans 25 ml de 1,4-dioxanne et 5 ml d'eau, le tube est scellé puis soumis à
irradiation microonde à 140 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/MeOH 100/0 à
95/5). 321 mg (64%) de l'acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoïque 98 sont obtenus sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,55; [M+H]+: m/z 388,14 et [M-H]- m/z 386,20 Exemples 99 à 105 Procédure générale pour les exemples 99 à 105 :
93 PCT/FR2009/052330 OH Ra O
1 ) SOCIZ
\ F reflux IV \ F
N
N 2 ) Amine D N
\ \ N CH2CI2 N1 N
9g N H H 99-105 Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoique et de 12 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune.
Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle (1 eq.) est mis en suspension dans du dichlorométhane (50 mL pour 1 mmol de chlorure d'acyle). Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 5 à 10 équivalents de l'amine D sont dissous dans du dichlorométhane (même volume utilisé que pour mettre 18 en suspension). La suspension est ensuite ajoutée à la solution contenant D sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé entre 2 et 20 heures sous agitation. Du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à disparition du précipité, puis de la silice (10 mg pour 1 mg d'acide 98 engagé dans la réaction) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 /
MeOH ou CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).
Les exemples 99 à 105 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 6.
Tableau 6 Temps Ex. n Structure Nom de [M+H+]
rétention observé
min
94 PCT/FR2009/052330 (N
\-N, 0 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-H pyrazol-4-yl)-9H-99 \ / F pyrrolo[2,3-b:5,4- 0,37 485,14 N c']dipyridin-4-yl]-N-(4-N~ I - méthylpipérazin-1-1 N yl)benzamide N
H
N

0 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-N pyrazol-4-yl)-9H-H _ 100 / pyrrolo[2,3-b:5,4- 0,40 484,16 F c']dipyridin-4-yl]-N-(1-NN méthylpipéridin-4-1 yl)benzamide N N
H
OH

C~N 0 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-~N pyrazol-4-yl)-9H-H pyrrolo[2,3-b:5,4-101 0,38 500,38 F c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3R)-N 3-hydroxypyrrolidin-1-N I \ \ yl]éthyl}benzamide N N
H
OH

ON
0 4-[3-fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-N pyrazol-4-yl)-9H-102 H pyrrolo[2,3-b:5,4- 0,39 500,38 F c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3S)-N 3-hydroxypyrrolidin-1-N I \ \ yl]éthyl}benzamide N N
H
95 PCT/FR2009/052330 HO

O
H 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-- pyrazol-4-yl)-9H-103 F pyrrolo[2,3-b:5,4- 0,45 431,22 N c']dipyridin-4-yl]-N-(2-I N
N I \ \ hydroxyéthyl)benzamide N N
H

4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-F pyrazol-4-yl)-9H-104 N pyrrolo[2,3-b:5,4- 0,46 387,16 I N
N I \ \ c']dipyridin-4-yl]benzamide N N
H
OENNHZ
H aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-105 N F pyrazol-4-yl)-9H- 0,47 484,38 N pyrrolo[2,3-b:5,4-I N c']dipyridin-4-yl]benzamide N N
H
Exemples 106 et 107 OH Ra O
1 ) SOCI2 \ F reflux 24 heures \N et F
N _ N 2 ) Amine D N
I \ N CH2CI2 NI / N

Un mélange de 100 mg d'acide 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoique et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 105 mg de chlorure de 4-[3-fluoro-6-(5-chloro-1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune.
96 PCT/FR2009/052330 Le chlorure de 4-[3-fluoro-6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrol o[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzoyle (1 eq.) est mis en suspension dans du dichlorométhane (50 mL pour 1 mmol de chlorure d'acyle). Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, 5 à 10 équivalents de l'amine D sont dissous dans du dichlorométhane (même volume utilisé que pour mettre 18 en suspension). La suspension est ensuite ajoutée à la solution contenant D sous agitation à température ambiante. Le mélange est laissé 2 heures sous agitation. Du méthanol est ensuite ajouté
jusqu'à
disparition du précipité, puis de la silice (10 mg pour 1 mg d'acide 98 engagé
dans la réaction) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / MeOH ou NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 85/15).

Les exemples 106 et 107 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 7.
Tableau 7 Temps Ex. n Structure Nom de [M+H+]
rétention observé
min No N O
H 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H- 519,16 106 N ci F pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- 2,34 et N' yl]-N-(4-méthylpipérazin-1- 521,13 i N yl)benzamide N N
H
N 4-[6-(5-chloro-1 -méthyl-1 H-H - pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-107 ci \ / F pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- 2,45 518,17 N yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-N\ I I yl)benzamide N
N N
H
97 PCT/FR2009/052330 Exemples 108 et 109 0 =.NH õ= N/
Acétaldéhyde O O
H NaBH3CN N Q Q
N
McOH,AcOH H H
\N \ / F F + \ / F

\ N N
N I il N N il N

H H

Dans un tube sec sous atmosphère d'argon, 13 mg de N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide 105 sont dissous dans 2,5 mL de méthanol et 0,1 mL
d'acide acétique glacial. L'acétaldéhyde est ensuite introduit via une seringue (35 pL
d'une solution méthanolique d'acétaldéhyde 1 M fraichement préparée). Le mélange est laissé 5 minutes sous agitation puis le cyanoborohydrure de sodium est ajouté
en une portion. Après 1 h30, le produit de mono réaction 108 est majoritaire, lorsque la réaction est laissée une nuit sous agitation, le dérivé diéthylamino 109 est alors majoritaire. Dans les deux cas, la réaction est hydrolysée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, puis extraite par 40 mL d'acétate d'éthyle.
Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (5g de silice, éluant: CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 98/2). Dans chacun des cas 10 mg des composés 108 et 109 sont obtenus.
Les exemples 108 et 109 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 8.
Tableau 8 Temps Ex. n Structure Nom de [M+H+]
rétention observé
(min)
98 PCT/FR2009/052330 OEN NH

H (éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-108 N \ / F fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol- 2,52 512,35 N 4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N I \ c']dipyridin-4-yl]benzamide il N
N N
H
Nô N-[(1 S,2S)-2-N (diéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-H fluoro-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-109 2,62 540,37 F 4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N c']dipyridin-4-yl]benzamide N
N N
H

Exemples 110 à 113 Exemples 110 et 111 1 ) Pd(PPh3)4, CuCI
OH Cs2CO3 DMF 1 ) Pd(PPh3)4, CuCI OH
O' F N CS2CO3 DMF O_ F B ~ o B N
ô o F o N o N
N~
F 2 ) LiOH,H20 2 ) LiOH,H20 F
d THF, McOH, H2O N N THF, MeOH, H2O N~
N puis HClaq SO ToI puis HClaq N
111 H z 110 H

Dans un tube micro-onde de 5 mL, 250 mg de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)su lfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9 H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 4, 3 équivalents du boronate de pinacol approprié, 53 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 300 mg de carbonate de césium et 68 mg de chlorure de cuivre (I) sont mis en suspension dans 4,5 ml de DMF, le tube est scellé et soumis à une irradiation micro-onde à 120 C pendant 1 h. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 250 ml
99 PCT/FR2009/052330 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans un mélange de tétrahydrofuranne (2,5 ml-) et de méthanol (2,5 mL), puis 2,5 mL une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 2N sont ajoutés. Après disparation totale du produit de départ, de l'eau est ajoutée au milieu réactionnel et le pH est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Le précipité formé est isolé par filtration, rincé par de l'eau distillée, essoré
puis séché
sous vide.
138 mg (74%) de 110 sont ainsi obtenus UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,57; [M+H]+: m/z 386,12 144 mg (69%) de 111 sont ainsi obtenus UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,69 ; [M+H]+: m/z 403,11 Exemples 112 et 113 :

OH HN--,,,N
O O
-N 1 ) SOCIZ -N
F reflux F
2 ) CHZCIZ
N
N N^,NH2 N N
N

H
OH HN--\_N
O O

F F reflux F
F
2 ) CHZCIZ _ N
N NCiNH2 N N

H
0,35 mmol de l'acide approprié (110 ou 111) est mis en suspension dans 10 ml de chlorure de thionyle, le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression. Le résidu est mis en suspension dans 5 mL de dichlorométhane, puis 3,5 mmol (10 éq.) de N,N-diméthyléthylènediamine sont ensuite ajoutées. Après une nuit à température ambiante sous agitation, du méthanol est ensuite ajouté jusqu'à disparition du précipité, puis de la silice (1 à 2 g) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous
100 PCT/FR2009/052330 pression réduite et le produit est récupéré par chromatographie sur gel silice (éluant : CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : gradient de 100/0 à 90/10).

Les exemples 112 et 113 obtenus par cette méthode sont décrits dans le tableau 9.
Tableau 9 Temps Ex. n Structure Nom de [M+H+]
rétention observé
(min) - - ' \ , N
O
-N N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-112 \ / F [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- 0,38 456,16 pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-N \ I yl]pyridine-2-carboxamide il N
N N
H

HN \
O
N-[2-(d i méthylam i no)éthyl]-2-113 F \ / F fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3- 0,41 473,17 yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N~ N c']dipyridin-4-yl]benzamide il N N
H

Exemples 114 à 120 SnMe3 Pd(PPh3)4 H N N Pd(OAc)2, Josiphos N
CI 2 95 lCi1 nuite ,-,r-,D tBuOK, dioxanne N 95 C 1 nuit N i N
N Ci N N
Al N HZN N 114 115 H

2,90 g (13,8 mmol) de 2-amino-3-iodo-pyridine, 4,7 g (13,2 mmol) de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al sont placés dans un tricol de 250 mL, 1,07 g (7% mol) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 531 mg d'iodure de cuivre(I) sont ajouté en une portion ainsi que 80 ml de 1,4-dioxanne. Le mélange est porté au
101 PCT/FR2009/052330 reflux durant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est traité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% puis dilué à
l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, puis est essoré pour donner 1,9 g (51%) de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 114 sous forme d'un solide beige clair qui sera utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.
Dans un ballon de 25 ml sec et sous atmosphère d'argon, 237 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 85 mg d'acétate de palladium (II) sont dissous dans 4 ml de 1,4-dioxanne anhydre sous atmosphère d'argon et le mélange est agité 10 min à 40 C.
Dans un réacteur de 100 ml, sous argon, 1,8 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine sont dissous dans 30 ml de 1,4-dioxanne anhydre avec 1,12 g de terbutylate de potassium puis la solution de catalyseur préparée précédemment est ajoutée.
Le mélange réactionnel est porté au reflux 18 h. Après concentration sous pression réduite, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2 / MeOH : 98/2 à 92/8) pour donner 1,06 g (68%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide marron clair.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.35 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1 H) 8.51 (dt, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.3 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 247 Exemple 116 : 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N
Br Br2 N
N N\ -N
N H
N

Dans un ballon, on introduit 360 mg de 115, 15 mL d'acide acétique et 10 mL de diméthylformamide. Après agitation, on ajoute goutte à goutte 0,3 mL de brome.
102 PCT/FR2009/052330 Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré
puis rincé
par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et par de l'eau. Après séchage on obtient 463 mg (97%) de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 116.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H) Exemple 117 : 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine N N
NaH, DMF I
Br Cul O-) N O.Na N \
N N
116 H _\oH 117 H
Dans un tube micro-onde de 5 mL, 180 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 116, 169 mg d'iodure de cuivre(I) sont mis en solution dans 4,1 ml de méthoxyethanoate de sodium à 21 % en solution dans le méthoxyéthanol et 0,4 ml de diméthylformamide, le tube est scellé puis soumis à
une irradiation micro-onde pendant 45 min à 120 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium sous forte agitation. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH :

à 95 / 5) pour donner 132 mg (74%) de 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 117.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.36 (s, 3 H) 3.76 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 - 8.41 (m, 2 H) 8.48 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.11 (br. s., 1 H).
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,31 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319.
103 PCT/FR2009/052330 Exemple 118 : 3-(2-méthoxyéthoxy)-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine CO
CO
\ NaH / DMF o O puis TsCI I -N N / N
N H O

Le 117 (70 mg, 0,22 mmol) est dissous dans 2 mL de DMF dans un monocol sec et sous argon. L'hydrure de sodium (15 mg, 1,7 eq.) est ajouté en une seule fois, puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte durant 3 heures. Le chlorure de tosyle dissous dans 0,5 mL de DMF est ensuite ajouté (durée d'introduction environ deux minutes). Après une heure le milieu réactionnel est versé
sur un mélange d'une solution aqueuse de NaHCO3 10% (50 mL) et d'eau (50 mL) et extrait par 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur MsSO4 des phases organiques réunies, celles-ci sont filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g Si02, CH2CI2/MeOH : 100/0 à 95/5). On obtient 77 mg (72%) de 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-9-(tol uene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 118.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1,18 ; [M+H]+: m/z 475,33 Exemple 119: 4-iodo-3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine CO \ C
O 1 ) LDA, THF O

N~ I N N~ I \ N
N N 2 ) LiOH, H2O N N
THF,MeOH H
118 0=s Une solution de 34 pL (0,24 mmol) de diisopropylamine dans 1 mL de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'argon à -78 C. 0,1 ml (2,4 mmol) d'une solution de butyllithium (2,4 M) dans l'hexane sont additionnés lentement
104 PCT/FR2009/052330 goutte à goutte en environ deux minutes. Après 30 minutes d'agitation à -78 C, une solution de 118 (77 mg, 0,16 mmol) dans 3 mL de THF est ajoutée lentement (durée totale de l'introduction environ 10 minutes). Après 3 heures à -78 C une solution de diiode (66 mg) dans 0,5 mL de THF est ajoutée rapidement. Après 30 minutes d'agitation à -78 C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle (50 mL) et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium demi-saturée (30 mL
de NH4CI aq saturée + 30 mL eau). Les phases sont séparées, puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 5%. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite.
On obtient 89 mg (91%) de 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole. Le produit est engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Le 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-4-iodo-9-(toluene-4-sulfonyl)-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole (85 mg, 0,14 mmol) est dissous dans 1,5 mL de THF et 1,5 mL de MeOH.
Une solution aqueuse de lithine monohydratée (61 mg, 2,55 mmol dans 1,5 mL
d'eau) est ajoutée rapidement. Après 2 heures sous agitation, 10 mL d'eau sont ajoutés puis le milieu est acidifié par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 4. Le précipité est filtré sur un verre fritté
porosité 4, essoré avec 5 mL d'eau puis séché une nuit sous vide. On obtient 40 mg (97%) de 6-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-4-iodo-9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrole 119.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 0,85; [M+H]+ : m/z 447,00 Exemple 120: N-[2-(diméthylami no)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide Pd(PPh3)4 -N

(_ \ Dioxanne /eau N
0 Cs2C03 H _ C0 N~ 0 N "--\~\ / BH ô NH
N

H
Dans un réacteur micro onde de 2 ml, 40 mg de 119, 57 mg N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 58 mg de carbonate de césium sont mis en suspension dans 0,5 ml de 1,4-dioxanne et 0,1 ml d'eau, le tube est scellé
105 PCT/FR2009/052330 puis soumis à une irradiation microonde 1 heure à 130 C. Le mélange réactionnel est filtré puis versé sur 25 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle sous forte agitation.
Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10) pour donner 30 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide.

UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,39 ; [M+H]+ : m/z 511,25 Exemple 121: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 44 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Exemple 122: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 87 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 44 et 87 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Procédures de test biochimique ln Vitro Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.

Exemple 1
106 PCT/FR2009/052330 Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé
sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Sen 12 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules.
Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés :
Kinase Pim - protéine Pim-1, Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
a-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLightTM dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n ADO059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ;
a-P--Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11) marqué à la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCETM Eu-W1024.

Le dosage est basé sur la technologie LANCE Tm de PerkinElmer: l'anticorps marqué
au Eu se lie à phospho-Ser112 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad.
Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : a,ex = 340 nm, a,em1 = 615 nm, a,em2 =

nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à

nm est utilisé comme lecture de signal pour la C150 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en oeuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 pM. La concentration d'ATP est égale à 40 pM.
Exemple 2 Dosage de la viabilité cellulaire
107 PCT/FR2009/052330 Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent Modèles de cancers hématologiques :
TF-1 (leucémie myélogène aiguë; AML M6 au moment du diagnostic) ;
KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ;
KG-1a (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) ;
EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ;
PL-21 (AML ; M3) ;
ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ;
HL-60 (AML, M3) ;
Kasumi-1 (AML) ;
GDM-1 (AML) ;
K-562 (CML - leucémie myélogène chronique ; crise blastique) ;
JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ;
DND-41 (T-ALL - leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ;
Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL -ALL à cellules B) ;
CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ;
Jeko-1 (B-NHL - lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à
cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) ;
WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ;
RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ;
OCI-Lyl0 (B-NHL) ;
DoHH-2 (B-NHL) ;
RPMI-8226 (MM - myélome multiple) ;
JVM-2 (B-CLL - leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et JVM-3 (B-CLL).

Modèles de tumeurs solides HCT-116 (cancer du côlon) ;
HT-29 (cancer du côlon) ;
108 PCT/FR2009/052330 HC-15 (cancer du côlon) ;
H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ;
A375 (mélanome) ;
B16F10 (mélanome) ;
MDA-A1 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 adr (cancer du sein) ;
PANC-1 (cancer du pancréas) ; et PC-3 (cancer de la prostate).
Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 pM ou 30 pM. La viabilité
cellulaire est évaluée par l'ajout de CeIlTiter-Blue (Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis). Le dosage de viabilité cellulaire CeIlTiter-Blue mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité
du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules.

Exemple 3 L'activité des molécules est évaluée sur la lignée cellulaire JEKO ou DND-41 en mesurant le niveau de phosphorylation de Bad et le taux de Bad total, et ce, par la technique Elisa.

Les cellules JEKO ou DND-41 sont remises en suspension à une concentration de 500 000 cellules par ml. Les cellules sont ensuite diluées dans du milieu RPMI-contenant 20% de sérum de veau foetal. 225 pl de cellules sont placés dans une plaque. Les dilutions sérielles des molécules sont ensuite effectuées (8 points, dilution au tiers, début de gamme à 10 mM). Chaque point de dilution est ensuite dilué au 1/100 dans du milieu. Ensuite, 25 pl de chacune des concentrations sont ajoutées aux cellules puis incubés pendant 3 heures à 37 C.
109 PCT/FR2009/052330 100 pl des cellules sont transférés dans une plaque traitée poly-D-Lysine. La plaque est ensuite incubée 5-10 minutes à 37 C puis centrifugée pendant 5 minutes à

rpm. Un volume de 100 pL de solution de fixation à 8% (solution de formaldehyde dans du tampon PBS) est ajouté dans chacun des puits. Après avoir été
recouverte d'un film autocollant et d'un couvercle, la plaque est incubée 20 minutes à
température ambiante puis stockée à 4 C pendant une nuit.
Ensuite, le liquide est éliminé et deux lavages successifs sont effectués avec du tampon de lavage. 100 pl de tampon de quenching sont ajoutés puis incubés pendant 15 minutes à température ambiante. Après un lavage, 100 pl de tampon d'arrêt sont ajoutés suivis d'une incubation de 1 heure à température ambiante.
Après un lavage, 50 pl de l'anticorps primaire dilué au 1/250 pour pBAD (Cell Signaling Cat# 5284) et au 1/500 pour Bad (MBL Cat# 591) sont ajoutés dans chacune des plaques. Chacune des plaques est incubée pendant 2 heures à
température ambiante. Après deux lavages, 50 pl de l'anticorps secondaire (dilué au 1/16) sont ajoutés à la plaque Pbad (tebu-bio ref: FE-021) et 50 pl de l'anticorps secondaire IgG conjugué à la HRP (Santa Cruz Cat # SC-2004 ; dilué au 1/1000) sont ajoutés à la plaque Bad. Une incubation de 1 heure à température ambiante est effectuée. 4 lavages avec la solution de lavage sont effectués suivis de 3 lavages au PBS. Enfin, 100 pl de la solution de révélation sont ajoutés suivi d'une incubation de 10 minutes. Finalement, 100 pl de la solution d'arrêt sont ajoutés avant lecture à 450 nm.

RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante Classe A : IC50 inférieur à 100 nM
Classe B : 1C50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 pM) Classe C : IC50 compris entre 1 pM et 5 pM
Classe D : IC50 supérieur à 5pM
Exemple n IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 CDK1 IC50 PLK1
110 PCT/FR2009/052330 Haut du formulaire 11 A C B Bas du formulaire Haut du formulaire 14 A C B Bas du formulaire
111 PCT/FR2009/052330
112 PCT/FR2009/052330 Haut du formulaire
113 A B A Bas du formulaire RESULTATS CELLULAIRES
Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante :

Classe A : EC50 ou IC50 inférieur à 100 nM
Classe B : EC50 ou IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou lpM) Classe C : EC50 ou IC50 compris entre 1 pM et 5 pM

Exempl NM MV4-11 MOLM-13 IC50 e n pM M phosphoBAD phosphoBAD
(lymphome) (mélo (myélome) (JEKO) (DND-41)

Claims (28)

1. Composés de formule générale (I) suivante :

dans laquelle - Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N
- R3 est choisi parmi :
11. H;
12. halogène (F, CI, Br, I) ;
13. CF3, CHF2 ;
14. OH
15. alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;

16. NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
17. C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
18. CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
19. C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
20. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;

- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à
R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué;
- Ra étant obligatoirement choisi parmi :
8. CONH2, 9. CONHalkyle,CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
10. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué;
11. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué;
12. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué;
13. CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ;
14. C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué;
- Rs étant choisi parmi les groupes suivants 13. H;
14. F; Cl; Br; I
15. OH;
16. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
17.NH2;
18. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. NHC(O)R3a;
20. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
21. NHS(O2)R3a;
22. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a ;
23. CO2R3a ;
24. SR3a ; S(O)R3a ;S(O2)R3a Ra et Rs pouvant éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 4 à 7 chainons, comprenant au moins un atome d'azote et eventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les radicaux oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAlk ou N(Alk)2 ;

R3a étant choisi parmi :
1. F; Cl; Br; I
2. CF3;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH;
8. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
10.NH2;
11. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
12. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
13. NH-(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. N(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les éventuels substituants de R3, R6 et Ra sont choisis parmi les groupes R2a, R2b ou R2c choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F;
2. Cl;
3. Br;
4. I;
5. CF3; CHF2 6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
8. OH;
9. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué ;

11. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
15. NO2;
16.NH2;
17. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
18. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
19. NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. NHC(O)substitué;
21. N(alkyle(C1-C10)C(O)substitué;
22. NHS(O2)substitué ;
23. N(alkyle(C,-C10)S(O2)substitué ;
24. CO2substitué ;
25. Ssubstitué ;
26. S(O2)substitué
27. S(O) substitué ;
28. oxo (double liaison O);
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que les éventuels substituants de tous les groupes substitués et des groupes Rs, R2a, R2b et R2c ou les groupes sont choisis parmi 15. F; Cl; Br; I
16. CF3;
17. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
18. C3-C7cycloalkyle;
19. C2-C6 alkenyle;
20. C2-C6 alkynyle ;

21. OH;
22. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
23. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
24.NH2;
25. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
26. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
27. NH-(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
28. N(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

4. Composés selon les revendications précédentes caractérisés en ce que - Z2, Z3, Z4 identiques ou différents, représentent CH, CRa, CRs ou N
- R3 est choisi parmi :

2- halogène (F, Cl, Br, I) ;
3- CF3, CHF2 ;

5- alkoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué
par R2a, R2b, R2c;
6- NH2, NH(alkyle), N(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7- C(O)Oalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
8- CONH(alkyle),CON(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9-C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
10-aryle ou hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à
R6, R6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;

- Ra étant obligatoirement :
1. CONH2, 2. CONHalkyle, CONHcycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
3. CONHhétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
4. CON(alkyle)2 éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. CON(alkyle)(hétérocycloalkyle) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
6. CONHN(alkyle)2 dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
7 C(O)hétérocycloalkyle le radical hétérocycloallkyle renfermant au moins un atome d'azote lié au C(O) ; et étant éventuellement mono, di ou tri substitué;
- Rs étant choisi parmi les groupes suivants :
1.H;
2.F;Cl;Br;l 3. OH;
4. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par des groupes R3a identiques ou différents;
5. NH2 ;
6. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. NHC(O)R3a;
8. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
9. NHS(O2)R3a ;
10. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a ;
11. CO2R3a ;
12. SR3a ; S(O)R3a ;S(O2)R3a Ra et Rs pouvant éventuellement former un cycle substitué par un radical oxo, renfermant de 5 à 6 chainons et comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi parmi les radicaux oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAlk ou N(Alk)2;
les groupes R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1.F;

2.Cl;
3. Br;
4.1;
5. CF3 ; CHF2 6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
8. OH
9. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par des groupes R3a identiques ou différents;
10. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
11. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué différents par R3a;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
15. NO2 16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
18. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
19 NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents 20. NHC(O)R3a;
21. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
22. NHS(O2)R3a;
23. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a ;

24. CO2R3a ;
25. SR3a ; S(O)R3a ; S(O2)R3a;
26 N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par des groupes R3a identiques ou différents;
27. oxo (double liaison O) ;
les éventuels substituants des groupes R2a, R2b et R2c où les groupes R3a sont choisis parmi :
1.F;Cl;Br;I
2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH;
8. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. hétérocycloalkyle (C3-C7) ;
10. NH2 ;
11. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
12. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
13. NH-(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7));
14. N(alkyle(C1-C10) ou hétérocycloalkyle (C3-C7))2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule la :

dans laquelle Z2 représente CH, Z3 représente CH ou N, Z4 représente -C-Ra et R3, R6, Ra et Rs ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule lb :

dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra et R3, R6 et Ra ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule lc :

dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyridyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, N02, NH2, NHAlk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule Id :

dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, Z2 et Z3 représentent CH, Z4 représente -C-Ra, R6 représente un radical pyrazolyle éventuellement mono ou poly substitué par un ou plusieurs radicaux Rp identiques ou différents choisis parmi les radicaux F, CI, Br, I, CF3, CHF2, alkyle, OH, Oalkyle, NO2, NH2, NHAlk ou N(Alk)2 et R3 et Ra ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

9- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :

- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1H-tétrazol-5-ylméthyl)benzamide -[(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[(3aS,6aS)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1(2H)-yl]méthanone - N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(phénylamino)éthyl]benzamide - N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-{[(2S)-1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(2-méthylpipéridin-1-yl)éthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylazétidin-3-yl)benzamide - [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-méthyl-2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1-méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]benzamide - N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1-méthylpyrrolidin-3-yl)benzamide - N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthylbenzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide - {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(2-méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1H-imidazol-2-ylméthyl)benzamide -{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(7-méthyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(pyridin-2-ylamino)éthyl]benzamide - N-éthyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(1-méthylpyrrolidin-3-yl)méthyl]benzamide - 1,3'-bipyrrolidin-1'-yl{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanone - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-méthyl-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]benzamide - N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-[2-(méthylamino)éthyl]benzamide - N-[(1-aminocyclopropyl)méthyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(3-amino-2,2-difluoropropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-méthylpropyl)-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1R,2R)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1S,2S)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1R,2R)-2-aminocyclopentyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-{2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]éthyl}benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide - N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1S,2S)-2-(diéthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[(1S,2S)-2-(éthylamino)cyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - 4-[6-(5-0-1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzamide - 4-[6-(5-chloro-1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-fluoro-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzamide Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma général ci-après Schéma général dans lequel les substituants R3, R6 ; Z2, Z3, Z4 Ra et Rs ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications précédentes 11 A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 9, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

12 Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé
selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.

13 Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.

14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An, Bn et Cn tels que définis dans le schéma général de la revendication et ci-après :

dans lesquels X, M, R, R3, R4 et GP ont les définitions indiquées ci-dessous
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