CA2771736A1 - Poche de stockage de solution therapeutique - Google Patents

Abstract

L'invention se rapport à une poche (10) de stockage de solution thérapeutique comprenant au moins un compartiment (11) de réception de solution délimité par une membrane (12). La poche comprend en outre au moins un appendice (13) dans le prolongement de la membrane (12) et comportant une zone d'inscription (14). La poche de stockage de solution thérapeutique selon l'invention permet notamment de porter une inscription sur la poche avec un risque de contamination réduit.

Description

2 PCT/IB2010/053786 POCHE DE STOCKAGE DE SOLUTION THERAPEUTIQUE

Domaine de l'invention La présente invention concerne une poche de stockage de solution thérapeutique et un procédé de fabrication d'une telle poche de stockage.
Arrière-plan technologique On entend par solution thérapeutique tout type de produit sous forme liquide utilisé dans un but thérapeutique. Il s'agit généralement de constituants sanguins sous forme liquide, par exemple du plasma sanguin, des plaquettes, ou un concentré
globulaire. Il peut s'agir de dérivés de plasma sanguin, par exemple l'albumine ou une immunoglobuline. Il peut également s'agir de solutions médicamenteuses, ou encore de solutions nutritives. Il peut s'agir de solution de glucose par exemple à 5%, G5, ou encore de solutions salines, notamment isotoniques ou encore une solution de Ringer. Il peut encore s'agir de solutions préparées extemporanément, notamment par ajout d'un médicament dans une poche contenant une solution d'un fluide porteur, typiquement pour le traitement de maladies par voie intraveineuse comme pour le traitement du cancer.
Les poches de stockage représentent aujourd'hui une alternative au conditionnement en flacons de verre pour les produits issus de biotechnologies.
D'usage courant en administration intraveineuse pour les solutés en perfusion ou pour des solutions de nutrition parentérale ou encore pour le sang, les poches de stockage souples présentent de nombreux avantages, notamment de par leur légèreté
et leur facilité à être manipulées.
Les poches de stockage, comme les flacons de verres, sont soumises à une réglementation très exigeante notamment en ce qui concerne leur fabrication et leur traçabilité. Les poches doivent en effet présenter une inscription fournissant une information relative à la solution, les éléments de sécurité comme, le nom du fabricant, la date de péremption, le numéro de lot, le destinataire ou encore le nom du patient, permettant notamment la traçabilité de la solution. Les poches sont généralement emballées et envoyées à des hôpitaux ou à tout destinataire susceptible d'administrer la solution à un patient. Le patient peut lui-même être destinataire et s'administrer la solution.

Les poches actuellement proposées sur le marché possèdent une inscription portée directement sur une membrane délimitant un compartiment de réception de la solution, comme c'est le cas de la poche souple Flexbumin , poche souple contenant de l'albumine humaine, fabriquée et commercialisée, notamment en Suède, par la société Baxter. L'inscription peut aussi être portée par collage d'une étiquette sur laquelle il a été au préalable écrit, imprimé et/ou tamponné, ou encore par collage d'une étiquette vierge sur laquelle on écrit et/ou tamponne par la suite.
L'inscription peut également être portée directement sur la membrane par écriture à la main typiquement avec un feutre ou un stylo ou par tampon d'encre. C'est le cas notamment lorsque la poche est utilisée pour administrer une perfusion à un patient.
Il peut s'avérer qu'en cours d'administration le contenu de la poche soit modifié, par exemple par l'ajout d'un médicament, et qu'alors le personnel soignant porte au feutre une inscription indiquant la modification en question, la quantité à
administrer ou encore le temps d'administration à respecter.
Cependant des molécules contenues dans l'encre et/ou la colle utilisées peuvent traverser la membrane et migrer jusque dans la solution thérapeutique. De telles molécules sont susceptibles de présenter une toxicité pour le receveur ou de modifier les propriétés de la solution. Leur présence est donc indésirable et doit être évitée.
Par ailleurs, le matériau constituant la membrane est susceptible de se détériorer lorsque l'inscription est portée du fait que des molécules de la membrane peuvent s'en dissocier et contaminer la solution. Cette contamination de la solution et/ou détérioration de la membrane peuvent être particulièrement importantes dans le cas où l'on porte une inscription par écriture à la main avec un feutre ou un stylo directement sur la membrane ou sur une étiquette vierge préalablement collée à
la membrane.
Des poches de stockage souples sont décrites dans la demande de brevet WO
02/072429 et le brevet US 4,654,240 de Baxter. La demande de brevet WO
02/072429 décrit une poche souple en polymère pour le stockage d'une solution de peptides et/ou de protéines, ainsi qu'un procédé d'introduction d'une telle solution dans un récipient souple en polymère. La manière de porter une inscription sur la poche de stockage n'est pas mentionnée dans ce document. Le brevet US
4,654,240 décrit un matériau en film laminé pour une poche souple capable de stocker un produit devant être maintenu et extrait dans des conditions stériles. La poche est éventuellement stérilisée à la vapeur. La manière de porter une inscription sur la poche de stockage n'est pas mentionnée dans ce document non plus.
Une solution pour réduire le risque de contamination dans le cas où
l'inscription est portée sur la membrane consiste à utiliser une encre particulière dont les molécules traversent plus difficilement la membrane. Cependant, une telle encre

3 est coûteuse. Par ailleurs, cette solution ne réduit pas suffisamment le risque de contamination car des molécules d'encre continuent à traverser la membrane, et car la membrane peut toujours être détériorée. Enfin, cette solution ne répond pas au risque de contamination lié à l'inscription portée par collage d'une étiquette. Il existe donc un besoin de renforcer la sécurité des lots de solution thérapeutique. La Demanderesse a mis au point de manière surprenante par la présente invention une poche de stockage d'une solution thérapeutique, apportant une amélioration à
la sécurité liée à la solution thérapeutique, et permettant d'y porter une inscription tout en réduisant le risque de contamination.
Résumé de l'invention Pour cela, l'invention propose une poche de stockage de solution thérapeutique comprenant au moins un compartiment de réception de solution délimité par une membrane. La poche comprend en outre au moins un appendice dans le prolongement de la membrane et comportant une zone d'inscription.
Suivant des modes de réalisation préférés, la poche de stockage présente en outre une ou plusieurs des caractéristiques suivantes - la membrane est transparente ;
- la membrane comprend un ou plusieurs orifices ;
- la membrane est une membrane multicouches ;
- la poche comprend en outre une enveloppe externe étanche et/ou opaque ;
- l'enveloppe externe est constituée d'un film multicouche contenant une couche d'aluminium entourée de part et d'autre d'une couche de plastique ;
- le compartiment a une capacité de contenance maximale comprise entre un millilitre et un litre, avantageusement comprise entre 5 et 500 millilitres, avantageusement comprise entre 10 et 500 millilitres, plus avantageusement comprise entre 20 et 200 millilitres, et encore plus avantageusement comprise entre 50 et 100 millilitres ;
- le compartiment contient une solution thérapeutique, notamment de l'albumine ou une immunoglobuline, de préférence l'immunoglobuline G normale (IGNG).
L'invention propose également un procédé de fabrication d'une poche de stockage de solution thérapeutique, précédemment décrite, comprenant les étapes de:
(i) formation simultanée de la membrane et de l'appendice, (ii) formation du compartiment par soudure, (iii) perforation de la poche de stockage et éventuellement formation de l'organe d'accrochage, (iv) insertion d'orifices, et scellage des orifices.

4 L'invention propose également un procédé de fabrication d'une poche de stockage de solution thérapeutique dont le compartiment contient une solution thérapeutique ou de l'albumine ou une immunoglobuline, précédemment décrite, comprenant les étapes de :
(i) remplissage de la poche de stockage avec une solution thérapeutique, (ii) bouchage de la poche de stockage remplie par la solution thérapeutique par un organe d'obturation, (iii) mirage de la poche de stockage remplie par la solution thérapeutique et fermée par l'organe d'obturation, (iv) apposition d'inscriptions sur l'appendice de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique, ainsi mirée, (v) éventuellement suremballage de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique par une enveloppe externe, et (vi) éventuellement apposition d'inscriptions sur l'enveloppe externe contenant la poche de stockage.
Optionnellement, le procédé comprend en outre une étape d'irradiation de la poche de stockage avant l'étape (i) de remplissage.
Brève description des figures.
Dans les dessins, on fournit :
- figure 1, une vue d'une poche de stockage selon un mode de réalisation préféré de l'invention.
Exposé détaillé de modes de réalisation de l'invention.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit d'un mode de réalisation de l'invention, donné à titre d'exemple uniquement et en référence à la figure 1.
L'invention se rapporte à une poche de stockage de solution thérapeutique. La poche comprend au moins un compartiment de réception de la solution. La poche comprend également une membrane, le compartiment étant l'espace délimité par la membrane. La poche comprend également au moins un appendice dans le prolongement de la membrane et comportant une zone d'inscription.
La membrane peut être constituée d'une seule pièce pliée et/ou soudée de manière à délimiter le compartiment. La membrane peut également être constituée d'un assemblage de plusieurs pièces soudées entre elles de manière à délimiter le compartiment.
Le compartiment permet la réception d'un volume de solution pour son stockage. La zone d'inscription permet de porter une inscription fournissant des informations relatives à la poche. Ces informations concernent de manière non limitative un ou plusieurs des éléments suivants : le contenu de la solution, le producteur de la solution et son logo, le vendeur de la solution, la concentration de la solution, des informations sur l'hôpital ou l'établissement ou la personne destinataire, le nom du patient. Les informations peuvent être codées en se présentant par exemple sous forme d'un code barres ou datamatrix (matrice constituée de points

5 ou de carrés juxtaposés, équivalent du code barre en deux dimensions).
L'inscription peut être portée, de manière non limitative, par écriture à la main à l'aide d'encre sur l'appendice, par collage ou agrafage d'une étiquette sur laquelle a été au préalable imprimée, écrite à la main, ou tamponnée, ou encore par collage ou agrafage d'une étiquette vierge sur laquelle l'inscription est par la suite écrite à la main ou tamponnée.
La zone d'inscription étant sur l'appendice dans le prolongement de la membrane, il est possible de porter une inscription sur la poche avec un risque de contamination réduit. En effet, porter une inscription sur une zone d'un appendice dans le prolongement de la membrane et non directement sur la membrane en contact avec la solution réduit le risque d'une détérioration de la membrane et d'une migration de molécules contaminantes vers le compartiment.
Afin de supprimer avant la commercialisation, les cas où une migration aurait pu se produire, on réalise normalement une étape de mirage. On appelle mirage une opération de contrôle visuel sur des récipients destinée à détecter toute contamination ou autres vices, tels que des particules, des défauts de remplissage, des morceaux de plastique.
L'invention est maintenant décrite en référence à la figure 1 qui présente une vue d'une poche 10 de stockage selon un mode de réalisation préféré de l'invention.
Dans ce mode de réalisation, la poche 10 comprend un compartiment 11 de réception de solution délimité par une membrane 12. La poche 10 comprend également un appendice 13 dans le prolongement de la membrane 12. De manière générale, l'appendice 13 est en saillie de la membrane 12, mais non nécessairement dans l'axe ou dans le plan de la membrane 12. L'appendice 13 comporte une zone d'inscription 14, qui est séparée de la membrane 12 en une zone distincte. Une inscription 15 fournissant des informations relatives à la poche peut donc être portée avec un risque de contamination réduit.
En outre, dans un mode de réalisation préféré, la membrane 12 est transparente.
Cela permet d'examiner visuellement ou par tout autre moyen équivalent une solution stockée dans la poche 10. En effet, porter une inscription sur une zone d'un appendice dans le prolongement d'une membrane transparente et non directement sur la membrane améliore l'efficacité du mirage, notamment au moment du remplissage, car la membrane est vierge de toute impression, mais également au moment de

6 l'utilisation par le personnel hospitalier pour vérifier la limpidité de la solution à
perfuser.
Il existe dans le domaine médical des normes qui obligent le personnel soignant à prendre certaines mesures de précaution avant l'administration d'une solution thérapeutique à un patient. Un exemple d'une telle mesure de précaution est l'opération d'inspection visuelle qui consiste en plusieurs étapes permettant au personnel soignant de vérifier visuellement qu'aucun dépôt ne s'est formé ou qu'aucune impureté n'est présente dans une solution thérapeutique avant une perfusion. La transparence de la membrane 12 permet donc au personnel soignant de prendre les mesures de précaution nécessitant l'inspection visuelle de la solution stockée dans la poche, comme notamment la vérification de la couleur de la solution thérapeutique ou la présence de contamination bactérienne ou particulaire au sein de la solution thérapeutique à perfuser 10.
Les poches de stockage sur le marché portent une inscription sur la membrane.
Or, outre les problèmes de contamination qui lui sont liés, une inscription sur la membrane constitue une gêne pour le personnel soignant lorsqu'il souhaite prendre les mesures de précaution mentionnées ci-dessus. Une inscription sur la membrane constitue une gêne également lorsque le personnel soignant souhaite vérifier le volume de solution contenu dans le compartiment 11, par exemple pour vérifier qu'une perfusion se déroule correctement. De plus, la présence de cette inscription sur la membrane constitue une gêne lors de l'opération de mirage des solutions thérapeutiques.
Dans la poche 10 représentée à la figure 1, la zone d'inscription 14 est séparée de la membrane 12 transparente. Aucune inscription ne gêne donc l'oeil, ce qui facilite et par conséquent accélère le travail du personnel soignant. La facilitation du travail du personnel soignant trouve une grande importance notamment dans les soins d'urgence.
Dans une autre variante, la membrane 12 n'est pas transparente, mais au contraire opaque afin de protéger la solution des irradiations lumineuses.
Ceci peut être le cas lorsque la solution stockée dans la poche 10 n'est pas directement administrée, mais prélevée par exemple à l'aide d'une seringue avant d'être administrée. Dans ce cas, les mesures de précaution mentionnées plus haut peuvent être prises après prélèvement de la solution dans la seringue. Il est aussi possible que la solution soit administrée à partir de la poche 10 dans ce cas de la membrane opaque.
Un des modes de réalisation de l'invention utilise un ratio surface de l'appendice / surface poche de stockage compris entre 0,15 et 0,40, de préférence entre 0,20 et 0,35, notamment entre 0,25 et 0,30 en particulier égal à 0,27.

7 La membrane 12 de la figure 1 comprend un orifice 16. L'orifice 16 permet l'injection dans le compartiment 11 d'une solution pour son stockage.
L'orifice 16 permet également l'écoulement d'une solution stockée hors du compartiment 11 pour son administration par perfusion à un patient. Dans le cas d'une telle utilisation, l'orifice 16 est relié à un conduit, non représenté, administrant la solution à un patient. Typiquement, le conduit relie le compartiment 11 à une veine du patient.
L'orifice 16 peut également être utilisé comme voie d'accès pour le prélèvement d'une certaine quantité de solution à l'aide d'une seringue ou d'un autre outil de prélèvement. L'orifice 16 peut également être utilisé comme voie d'accès pour l'injection d'une quantité donnée d'un médicament, comme par exemple pour le traitement des patients atteints d'un cancer, pour lesquels une solution de principe actif est injectée dans la poche, éventuellement après reconstitution par le personnel médical.
La membrane peut également comprendre plusieurs orifices. Par exemple la membrane peut comprendre deux orifices: un premier orifice pour l'injection de la solution dans le compartiment pour son stockage, et un deuxième orifice pour l'écoulement de la solution hors du compartiment pour son administration à un patient. Dans ce cas, une poche comprenant plusieurs orifices permet d'ajouter des éléments à une solution stockée dans la poche par l'intermédiaire du premier orifice en même temps que s'écoule la solution par l'intermédiaire du deuxième orifice lors de la perfusion.
L'orifice 16 est avantageusement situé en une zone opposée à l'appendice 13 par rapport au compartiment 11. Dans ce cas, l'appendice 13 peut être muni d'un organe d'accrochage 17, comme cela est le cas dans le mode de réalisation de la figure 1. Dans ce mode de réalisation 1, l'organe d'accrochage 17 est constitué d'un trou traversant l'appendice 13. Cette configuration n'est cependant pas limitative. En effet, un nombre différent de trous peut être réalisé. Par ailleurs, d'autres types d'organes d'accrochage, comme par exemple un aimant, un crochet en saillie de l'appendice 13 ou encore un adhésif peuvent être utilisés. De même, il est possible d'avoir un crochet prédécoupé dans l'appendice 13, et qui peut être déplié
pour permettre l'accrochage.
L'organe d'accrochage 17 permet de suspendre la poche à un support de préférence situé en hauteur. L'orifice 16 étant situé en une zone opposée à
l'appendice 13 par rapport au compartiment 11, la suspension de la poche 10 par l'organe d'accrochage 17 permet l'écoulement de la solution hors du compartiment 11 par l'orifice 16 sous l'effet de la gravité. La poche 10 peut ainsi être suspendue au dessus d'un patient et être utilisée comme une poche de perfusion. On entend donc par zone opposée à l'appendice par rapport au compartiment la zone de la

8 membrane 12 la plus basse lorsque la poche est suspendue par un organe d'accrochage 17 de l'appendice 13.
Dans le cas où la membrane 12 comprend plusieurs orifices, l'orifice ou les orifices destinés à l'écoulement de la solution hors du compartiment 11 sont situés en une zone opposée à l'appendice 13 par rapport au compartiment 11, ce qui assure l'écoulement de la solution sous l'effet de la gravité.
Dans une variante, l'écoulement de la solution se fait à l'aide d'une pompe, ou même par compression du compartiment 11, notamment dans le mode perfusion assistée sur pompe à perfusion. Dans cette variante, l'orifice 16 peut aussi bien être situé en une zone opposée à l'appendice 13 par rapport au compartiment 11 qu'en une autre zone, la gravité n'étant plus nécessaire pour assurer l'écoulement de la solution.
L'orifice 16 est muni d'un organe d'obturation 18. Cet organe d'obturation permet d'empêcher un écoulement non désiré de la solution.
Typiquement, après l'injection de solution dans le compartiment 11 par l'orifice 16, on munit l'orifice 16 de l'organe d'obturation 18, par exemple en soudant une partie fixe 19 de l'organe d'obturation 18 sur le contour de l'orifice 16.
Lors de l'utilisation de la poche, par exemple pour une perfusion, on retire une partie amovible 20 de l'organe d'obturation 18 en cassant une jointure sécable entre la partie fixe 19 et la partie amovible 20. Typiquement la jointure est sécable par une rotation de la partie amovible 20 relativement à la partie fixe 19. Ce mécanisme est connu sous le terme anglais de twist-off . Une jointure sécable permet une utilisation rapide de la poche 10.
Des configurations différentes de celle représentée peuvent cependant être utilisées pour l'organe d'obturation 18. Par exemple, la partie fixe 19 peut être obturée par la partie amovible 20, ou par un autre élément, bien que celle-ci ait été
préalablement retirée à l'aide par exemple d'un mécanisme de vissage. Cette configuration permet d'obturer l'orifice 16 malgré un premier début d'écoulement de la solution. Cette configuration trouve un intérêt par exemple lorsque l'on souhaite interrompre temporairement une perfusion.
La membrane 12 est préférablement réalisée dans un matériau souple. Il s'agit avantageusement d'un matériau plastique. On peut utiliser du PVC, du polyéthylène, du polypropylène ou tout autre matériau communément utilisé pour la réalisation de poches souples. L'épaisseur des films est classique.
Dans un mode de réalisation préféré, la membrane est réalisée à partir de polypropylène.
La souplesse de la poche 10 permet un rangement plus facile de la poche 10, une élimination des déchets plus simple, ainsi qu'une plus grande facilité

9 d'utilisation par rapport à des flacons rigides. Par ailleurs, la membrane étant réalisée dans un matériau souple, elle est incassable. On évite ainsi les problèmes de décontamination liés à l'utilisation des flacons en verre.
La membrane 12 peut aussi être constituée de films multicouches, notamment tricouches, les matériaux constitutifs des différentes couches ayant des fonctions propres, par exemple barrière (par exemple barrière à l'oxygène ou au produit de la perfusion), support, liant entre deux couches, etc... Une utilisation de plusieurs couches permet de diminuer encore le risque de contamination et d'augmenter les capacités de résistance de la membrane 12, notamment aux contraintes physiques et aux irradiations au rayon bêta. Une utilisation de trois couches permet un compromis entre une augmentation de la résistance et la conservation de la transparence de la membrane 12.
La poche peut en outre être placée dans une enveloppe externe amovible de préférence étanche. Cette enveloppe externe a l'avantage de constituer une barrière physique pour la perte d'eau. De plus, cette enveloppe externe, si elle est opaque, protège la solution de dénaturations qui pourraient être induites par la lumière. Une telle enveloppe externe est particulièrement avantageuse dans le cas où la solution stockée dans la poche 10 est de l'albumine ou une immunoglobuline par exemple, particulièrement sensibles à la lumière.
Dans le cas du stockage d'une immunoglobuline, l'immunoglobuline peut être fabriquée selon le procédé décrit dans les documents FR-2824568-A1 et FR-2895263-Al. Il peut s'agir d'une immunoglobuline G intraveineuse (IgIV).
L'enveloppe externe peut aussi être constituée de films multicouches, notamment tricouches, les matériaux constitutifs des différentes couches ayant des fonctions propres, par exemple celle de barrer la lumière, ou encore celle d'assurer une étanchéité. L'enveloppe externe peut être réalisée en aluminium ou en plastique ou en un mélange des deux. L'enveloppe externe peut être thermoformée autour de la poche de stockage 10.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'enveloppe externe est constituée d'un film multicouche contenant une couche d'aluminium entourée de part et d'autre d'une couche de plastique, par exemple en polypropylène, ce qui lui confère une résistance particulière face aux chocs, et constitue une barrière à la lumière. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, l'enveloppe externe est constituée d'une couche de polyéthylène, d'une couche d'aluminium et d'une couche de polypropylène.
Typiquement, une poche 10 de stockage selon l'invention contenant une solution thérapeutique est emballée dans l'enveloppe externe puis envoyée à un destinataire. Avant l'utilisation de la poche 10, le destinataire retire l'enveloppe externe. Ainsi, l'enveloppe constitue une protection supplémentaire valant jusqu'à ce qu'elle soit retirée, c'est-à-dire jusqu'à l'utilisation de la poche 10.
Le compartiment 11 a une capacité de contenance maximale comprise entre un millilitre et un litre, avantageusement une capacité de contenance maximale comprise 5 entre 5 et 500 millilitres, avantageusement comprise entre 10 et 500 millilitres, et encore plus avantageusement comprise entre 20 et 200 millilitres, avantageusement 50 et 100 millilitres. Par exemple, la poche a une capacité de contenance maximale de 100 millilitres.
Dans le cas où la membrane 12 est transparente permettant ainsi d'examiner à

10 l'oeil la solution dans le compartiment 11, l'invention est d'autant plus intéressante que le volume du compartiment 11 est petit. En effet, de manière générale, plus le volume du compartiment 11 est petit, plus la surface de la membrane 12 est petite, et plus une éventuelle inscription portée sur la membrane 12 constitue une gêne.
La poche 10 comprend une soudure séparant la membrane 12 de l'appendice 13. Dans le cas où la poche est réalisée dans un matériau souple et où elle est remplie d'une solution, la soudure donne une flexibilité à l'appendice 13 relativement au compartiment 11. Cette flexibilité est utile notamment dans le cas où
plusieurs poches stockant une solution sont rangées dans une boîte de rangement.
L'inscription 15 étant portée sur une zone d'inscription 14 de l'appendice 13, il est possible d'identifier une poche sans la retirer de la boîte. Le travail du personnel soignant est ainsi facilité.
Dans un autre mode de réalisation non représenté, la poche comprend plusieurs compartiments de réception de solution. Une membrane délimite les compartiments, et de même que dans le mode de réalisation de la figure 1, un appendice est dans le prolongement (en saillie) de la membrane. Que ce soit dans ce mode de réalisation non représenté ou dans le précédent, plusieurs appendices peuvent être dans le prolongement de la membrane, les uns après les autres ou les uns à côtés des autres superposés les uns sur les autres. Cela permet de porter plusieurs inscriptions sur la poche. Cela permet par exemple de porter une inscription par compartiment lorsque la poche comprend plusieurs compartiments.
Dans le mode de réalisation où la poche comprend plusieurs compartiments, la poche peut être munie d'un mélangeur assurant un mélange du contenu des différents compartiments, le mélange s'écoulant alors par l'orifice. La poche peut également être munie d'un orifice par compartiment, un mélange étant alors assuré par un mélangeur à l'extérieur de la poche.
La nouvelle poche souple selon l'invention est fabriquée par tout procédé
classique de fabrication des poches souples. En général, on prépare le compartiment

11 par soudure selon un schéma prédéfini, en soudant une membrane repliée sur elle-

12 PCT/1B2010/053786 même ou deux films distincts. Un opercule est prévu lors de la soudure, de façon classique. La soudure peut se faire aussi de façon classique, par thermosoudure ou ultra-sons. L'appendice dans le prolongement (en saillie) peut être rapporté
par soudure sur une poche déjà existante, ou au contraire être obtenu directement lors de la fabrication. La membrane repliée sur elle-même peut être continuée pour former l'appendice ; il est aussi possible que les deux films soient soudés ensemble pour former l'appendice, ou encore qu'un seul des films soit prolongé pour former l'appendice. Selon un mode de réalisation, la poche comprend une soudure 21 entre séparant la membrane de l'appendice.
Par exemple, un procédé de fabrication d'une poche selon l'invention peut comprendre les étapes de :
(i) Formation simultanée de la membrane et de l'appendice, (ii) Formation du compartiment par soudure, (iii) Perforation de la poche de stockage et éventuellement formation de l'organe d'accrochage, (iv) Insertion d'orifices et scellage des orifices.
Le procédé de conditionnement de la poche comprend les étapes suivantes (après la dernière étape du procédé de fabrication de la poche):
(i) Remplissage de la poche de stockage avec une solution thérapeutique, (ii) Bouchage de la poche de stockage remplie par la solution thérapeutique par un organe d'obturation, (iii) Mirage de la poche de stockage remplie par la solution thérapeutique et fermée par l'organe d'obturation, (iv) Apposition d'inscriptions sur l'appendice, de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique, ainsi mirée, (v) Eventuellement suremballage de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique par l'enveloppe externe, (vi) Eventuellement apposition d'inscriptions sur l'enveloppe externe contenant la poche de stockage.
Le procédé peut comprendre une étape d'irradiation de la poche de stockage avant l'étape (i) de remplissage afin de stériliser la poche. De manière préférée, l'irradiation se fait par rayon bêta 25 kilograys. Le procédé peut comprendre une étape intermédiaire de pasteurisation et/ou d'incubation de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique, après l'étape (ii) de bouchage et avant l'étape (iii) de mirage de la poche de stockage. Avantageusement la méthode comprend une étape intermédiaire de pasteurisation et d'incubation entre les étapes (ii) et (iii).
Exemples Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
Dans les exemples, les poches testées sont conformes à la figure 1. Il s'agit de poches préalablement stérilisées par (3-irradiation, à 25 kGy. La membrane 12 est à
chaque fois transparente, comprend un orifice 16 munie d'un twist-off, et est une membrane multicouches, constituée de trois couches en polypropylène. La poche comprend par ailleurs une enveloppe externe constituée d'un film multicouche contenant une couche d'aluminium entourée de part et d'autre d'une couche de plastique. La couche d'aluminium a une épaisseur de 8 m. Les couches entourant la couche d'aluminium sont en polypropylène téréphtalate et en polypropylène et ont une épaisseur respectivement de 12 m et de 75 m. L'enveloppe externe (également appelée surpoche ci-après et dans les figures) est ainsi étanche et opaque.
L'enveloppe externe présente une largeur de sensiblement 160 mm et une longueur de sensiblement 270 mm. Le compartiment 11 a une capacité de contenance maximale sensiblement égale à 100 millilitres. Dans les deux cas également, on pré-imprime des informations sur des étiquettes, et pour chaque poche, l'on colle ensuite une étiquette sur la zone d'inscription (14) de l' appendice (13) dans le prolongement de la membrane (12), et l'on colle une autre étiquette sur l'enveloppe externe.
Exemple 1 : étude de la stabilité d'albumine à 20% stockée dans des poches de test 1. Matériel Dans cet essai, de l'albumine à 20% est conservée dans le compartiment des poches de test. Les poches sont regroupées en différents lots contrôlés indépendamment. Au sein d'un lot, le volume d'albumine est uniforme et est sensiblement égal à 50 ou à 100 ml suivant le lot (on parlera ci-après de lot en présentation 50 / 100 ml suivant la contenance des poches du lot en question).
Les poches sont placées dans des enceintes à température et à humidité
contrôlées suivant deux ensembles de conditions expérimentales (ECE) :
= ECE 1 : température de +25 C 2 C, humidité relative (HR) de 40% 5%, = ECE 2: température de +40 C 2 C, HR < 25%.
Les poches sont prélevées à des échéances programmées pour analyse. Ces analyses suivent l'ordre suivant :
a) avant conditionnement (Tavc), i.e. au stade MPVP (Matière Première Vrac Purifiée : albumine stabilisée préchauffée), b) après conditionnement (Tape), i.e. après la répartition en poche, c) après pasteurisation, incubation et conditionnement secondaire avec la surpoche (TO), et d) tous les mois pendant six mois.

13 Les analyses peuvent être classées suivant trois catégories selon leur caractérisation : qualitative, microbiologique ou fonctionnelle. La caractérisation qualitative des poches s'attache à l'aspect de la solution (couleur, degré
d'opalescence), au pH, à l'osmolalité, à la concentration de polymères, d'agrégats, de produits de dégradation enzymatique, de sodium, à l'adsorption potentielle du stabilisant qu'est le caprylate de sodium, à l'étude de la migration du composant hautement toxique de la surpoche qu'est l'aluminium, à l'étude de l'activateur de prékallikréine, à l'observation de la présence d'eau entre la membrane et la surpoche, à la mesure du volume extractible et au suivi du poids de la poche afin de mettre en évidence une éventuelle perte d'eau au cours du stockage. La caractérisation microbiologique s'attache à la stérilité. La caractérisation fonctionnelle s'attache à la teneur en protéines totale (teneur en principe actif).
Le tableau I regroupe les différentes analyses et fournit pour chacune la méthode employée et le critère d'acceptation appliqué.
Analyse Méthode Critère d'acceptation Aspect de la solution Ph.Eur 2.2.2 Ph.Eur 2.2.1 Pratiquement incolore, -Couleur jaune (J, JB>JV3) -Degré d'opalescence Limpide pH Ph.Eur 2.2.3 6,7-7,3 Osmolalité (mosmol/kg) Ph.Eur 2.2.35 200-300 Protéines totales (g/1) Ph.Eur 2.5.33 méthode 5 190-210 Polymères et agrégats (%) Ph.Eur 2.2.29 <5 apry a e sodium mg g Ph.Eur 2.2.28 12,80 - 16,80 rotemes Sodium (mmoIll) Ph.Eur 2.2.22 114-126 Produits de dégradation % Ph.Eur 2.2.29 <5 Volume extractible Ph.Eur 2.9.17 > volume nominal Uf v eur de pre a reine Ph.Eur 2.6.15 <35 Stérilité Ph.Eur 2.6.1 Stérile Aluminium g/l) Ph.Eur 2.2.23 procédé I <200 -Suivi u poids 4e che e Mioche Pesée NA
avec su o rence resence eau entre a Observation visuelle NA
membrane et la su oche Tableau I : Analyse, méthode et critère d'application appliqués Les résultats obtenus pour chaque analyse sont comparés aux critères d'acceptation du produit à chaque échéance. Par ailleurs, l'évolution de la teneur en principe actif (protéines totales) est étudiée par régression linéaire conformément aux recommandations ICH QIA (à partir de 5 échéances). L'absence d'une régression linéaire (p > 0,05) met en évidence l'absence d'une évolution sur les résultats étudiés au cours du temps.

14 2. Résultats Lots ECE l Le tableau II présente les résultats pour un lot en présentation 50m1 soumis à
l'ensemble de conditions ECE 1, le lot étant représentatif.
Quels que soient le lot et la présentation (50m1 ou 100ml), les teneurs en protéines totales observées à chaque échéance sont conformes au critère d'acceptation.
L'analyse statistique des résultats met en évidence l'absence d'une évolution de la teneur en protéines totales en fonction du temps de conservation pour l'ensemble des lots, exception faite d'un lot en présentation 100 ml pour lequel une diminution de la teneur en protéines totales est observée au cours du temps (existence d'une régression linéaire , p < 0,05). Mais cette diminution est sans incidence sur la qualité
du produit, compte tenu de la conformité des résultats obtenus à chaque échéance.
Par ailleurs, quels que soient le lot et la présentation (50m1 ou 100ml) , les résultats obtenus à chaque échéance sont conformes aux critères d'acceptation, à
l'exception de la stérilité de l'un des lots en présentation 50 ml à
l'échéance 6 mois.
Cependant après enquête , l'absence de stérilité observée est avérée probablement liée à un défaut d'étanchéité de la poche. En effet, un essai de stérilité
réalisé sur une poche prélevée à une échéance proche de 9 mois a donné un résultat conforme.
Egalement, quels que soient le lot et la présentation (50m1 ou 100ml), aucune évolution n'est constatée après 6 mois sur le poids des poches (surpoches inclues) de référence, et aucune présence anormale d'eau entre la membrane et la surpoche n'a été constatée.
Lots ECE 2 Le tableau III présente les résultats pour un lot en présentation 100ml soumis à
l'ensemble de conditions ECE 2, le lot étant représentatif.
Quels que soient le lot et la présentation (50m1 ou 100ml), les teneurs en protéines totales observées à chaque échéance sont conformes au critère d'acceptation.
L'analyse statistique des résultats met en évidence l'absence d'une évolution de la teneur en protéines totales en fonction du temps de conservation pour l'ensemble des lots, exception faite d'un lot en présentation 50 ml et d'un lot en présentation 100 ml, pour lesquels une diminution de la teneur en protéines totales est observée au cours du temps (existence d'une régression linéaire, p < 0,05). Mais cette diminution est sans incidence sur la qualité du produit, compte tenu de la conformité des résultats obtenus à chaque échéance.
Par ailleurs, quels que soient le lot et la présentation (50m1 ou 100ml), les résultats obtenus à chaque échéance sont conformes aux critères d'acceptation, à

l'exception de la stérilité de l'un des lots en présentation 100 ml à
l'échéance 6 mois.
Mais après enquête, l'absence de stérilité observée est avérée probablement liée à un défaut d'étanchéité de la poche. En effet, un essai de stérilité réalisé sur une poche prélevée à une échéance proche de 9 mois a donné un résultat conforme.
5 Egalement, si une perte d'eau devait se produire lors du stockage, elle serait confirmée par une augmentation des valeurs de pH, d'osmolalité et de teneur en sodium, ce qui n'est pas le cas.
Conclusion Les résultats obtenus permettent de conclure que l'albumine 20% stockée dans 10 les poches souples testées, en présentation 50m1 et 100ml , est stable - pendant 6 mois à une température de 25 C f 2 C, - pendant 6 mois à une température de 40 C f 2 C.

Exemple 2 : étude de la stabilité d'I.NgG (Immunoglobuline G normale) 5%
stockée

15 dans des poches de test 1. Matériel Les notations de l'exemple 1 sont reprises. Les compartiments des poches sont remplies, manuellement à l'aide d'une pompe péristaltique, avec 50 ml d'immunoglobuline G normale (IgNG) 5% fabriquée selon le procédé décrit dans les documents FR-2824568-A1 et FR-2895263-A1, recouverts de surpoches et stockées dans des conditions ECE 1 (i.e. 25 C 2 C RH = 40% 5%) ou ECE 2 (i.e. 40 C

2 C RH <25%). Parallèlement, des flacon en verre sont remplis avec la même quantité puis stockés dans les mêmes conditions pour référence.
Les analyses réalisées visent en premier lieu à vérifier la stabilité d'IgNG
5%
dans les poches et une éventuelle perte en eau au cours du stockage, résultant de la diffusion de l'eau à travers la membrane multicouche de la poche.
Les analyses sont effectuées à TO et après stockage 1 mois et 3 mois, à 25 C
et 40 C. Les méthodes utilisées sont celles préconisées par la Pharmacopée Européenne en ce qui concerne l'aspect de la solution (degré d'opalescence et couleur), le pH, l'osmolalité, la teneur en protéines totales (HPSEC, activité Anti-Hbs, AAC).
En outre, le dosage des fragments (<_ 3 %), l'évaluation de la présence de particules visibles et sub-visibles, et le dosage du tween 80 sont également réalisés.
L'aspect de la poche (souplesse de la membrane, transparence, étanchéité des soudures, présence d'eau entre membrane et surpoce) est également suivi.
En deuxième lieu, les interactions contenant/contenu sont évaluées.
Pour cela, les extractibles et les relargables sont dosés, selon la guideline on plastic immediate packaging materials (CPMP/QWP/4359/03).

16 L'étude des extractibles est réalisée avec quatre matrices d'extraction (EPPI, NaOH, HC1 et éthanol), à 100 C, pendant 5h. Seuls les antioxydants sont recherchés.
Cette étude étant réalisée sur des poches non irradiées, une étude sur poches y radiées à 50 kGy est également menée. L'EPPI est utilisée comme milieu d'extraction dans cette étude.
Les substances relarguées à partir des poches d'IgNG stockées pendant 3 mois à 25 C et 40 C sont dosées, au vu des résultats de l'étude des extractibles.
Les analyses sont de nature semi-quantitative, ce qui signifie que les dosages n'ont pas été validés au préalable. Pour les techniques nécessitant une extraction (dans le dichlorométhane) des composés organiques potentiellement relargués (GC/MS et PTVGC/MS), le rendement d'extraction peut ne pas être total et les valeurs sous-estimées. D'autre part, par cette analyse semi-quantitative, le facteur de réponse des espèces détectées est supposé égal à celui de l'étalon interne, ce qui n'est pas toujours exact.
2. Résultats Stabilité
Les tableaux IV et V présentent les résultats de l'étude de stabilité des poches dans les conditions respectivement ECE 1 et ECE2, avec à chaque fois le résultat des références (flacons de verre).
De manière générale, les résultats montrent qu'IgNG n'est pas déstabilisée dans les poches après 3 mois à 25 C et 40 C, comparativement à un stockage en flacon en verre. L'augmentation du taux de polymères et de fragments à 40 C est comparable dans les poches et les flacons en verre. L'activité anti-HBS diminue dans les mêmes proportions dans les poches et les flacons en verre. On n'observe pas d'évolution nette de l'AAC, les différents résultats étant liés à la variabilité du test.
Dans cette étude, l'usage d'une surpoche tout aluminium s'est révélé efficace pour éviter les pertes d'eau. La concentration en Ig et l'osmolalité n'augmentent pas après 3 mois de stockage en poche avec surpoche.
Extractibles En ce qui concerne l'étude des extractibles pour les poches non irradiées, les principales entités détectées sont Irganox 1076, Irganox 1010, Irganox 1330, Irgafos 168 et Irgafos 168 oxydé, à des concentrations inférieures à la limite de 1 ppm fixée par la Pharmacopée Européenne, pour les extractions en milieu aqueux et à de très faibles concentrations pour l'extraction dans l'éthanol. Dans le cas des poches y radiées, des composés volatiles par HS-GC/MS et semi-volatiles par GC/MS, classiquement connus comme produits de dégradation ou solvants des polymères ont été identifiés.
Relargables

17 Les tableaux VI et VII ci-dessous fournissent l'évolution de la teneur en composés volatiles détectés dans des poches remplies d'IgNG 5%, après stockage pendant trois mois, à 25 C et à 40 C respectivement. Les valeurs sont exprimées en ppb.
Temps (mois) 0 1 3 Isobutylène 12 7 9 Cylcohexane 43 24 17 Acétate d'éthyle 0 170 180 Tableau VI : Evolution de la teneur en composés volatiles, à 25 C
Temps (mois) 0 1 3 Isobutylène 12 8 12 Cylcohexane 43 17 14 Acétate d'éthyle 0 210 190 Acétone 0 0 5 Terbutanol 0 0 6 Tableau VII : Evolution de la teneur en composés volatiles, à 40 C

Pour la majorité des composés, les valeurs détectées sont de l'ordre du ppb et proches de la limite de détection de la méthode (5 ppb); les différences entre les échéances ne sont pas significatives. Il s'agit de produits de dégradation des polymères, identifiés dans l'étude des extractibles et de solvants des polymères utilisés lors de la production des poches. Seule l'évolution de la teneur en acétate d'éthyle est significative. Alors que ce solvant n'est pas détecté
initialement, il est libéré après 1 mois de stockage, à des concentrations qui restent faibles.
Les tableaux VIII et IX ci-dessous fournissent l'évolution de la teneur en composés volatiles détectés dans des poches remplies d'IgNG 5%, après stockage pendant trois mois, à 25 C et à 40 C respectivement. Les valeurs sont exprimées en ppb.

Temps (mois) 0 1 3 2,4-di-ter-Butylphenol 25 240 200 Tableau VIII : Evolution de la teneur en composés serai-volatiles, à 25 C

Temps (mois) 0 1 3

18 2,4-di-ter-Butylphenol, 25 130 110 Benzyl alcohol, 0 0 11 Ethylhexanoic acid, 0 14 15 Unknown, 0 0 18 Bislactone, 0 44 110 Terbutyl-oxaspirodecadienedione, 0 20 40 (ter-butyl-hydroxyphenyl) propionic acid, 0 19 34 Tableau IX : Evolution de la teneur en composés serai-volatiles, à 40 C

Là aussi, pour la majorité des composés détectés, les valeurs ne sont pas significatives et proches de la limite de détection (10 ppb). Deux composés ont des teneurs significatives après un mois de stockage: le 2,4-di-terbutylphénol (CAS 96-76-4), un produit de dégradation des antioxydants, très couramment retrouvé
dans les poches plastiques. Il est irritant mais pas connus pour être cancérigène. Le bislactone (CAS 6607-34-7) est un relargable pour lequel on ne dispose pas de données de toxicité. Le terbutylphénol avait été identifié dans les extractibles alors que le bislactone, n'apparait toujours qu'après une longue exposition.
En ce qui concerne les composés non-volatiles par PTV-GC/MS et LC/UV
(antioxydants), les 5 antioxydants identifiés dans l'étude des extractibles ont été
recherchés. Leur présence au-delà de limite de détection n'a pas été mise en évidence.
Conclusion Les résultats de l'étude de stabilité montrent qu'IgNG n'est pas déstabilisée dans les poches Inerta 101 après 3 mois à 25 C et 40 C, comparativement à un stockage en flacon en verre.
L'étude des relargables montre la bonne inertie chimique de la poche Inerta 101. Seuls, un solvant des polymères, l'acétate d'éthyle et un produit de dégradation d'un antioxydant classiquement retrouvé dans les poches plastiques, le terbutylphénol, ont été détectés à des teneurs très faibles (de l'ordre du ppb).
L'utilisation de la surpoche en aluminium est efficace pour bloquer la diffusion de l'eau à travers la membrane.

19 TABLEAU II

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Claims (12)

1. Poche (10) de stockage de solution thérapeutique comprenant :
- au moins un compartiment (11) de réception de solution délimité par une membrane (12), et - au moins un appendice (13) dans le prolongement de la membrane (12) et comportant une zone d'inscription (14).

2. Poche selon la revendication 1 dans laquelle la membrane est transparente.

3. Poche selon l'une des revendications 1 à 2, dans laquelle la membrane comprend un ou plusieurs orifices (16).

4. Poche selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle la membrane est une membrane multicouches.

5. Poche selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 comprenant en outre une enveloppe externe étanche et/ou opaque.

6. Poche selon la revendication 5, dans laquelle l'enveloppe externe est constituée d'un film multicouche contenant une couche d'aluminium entourée de part et d'autre d'une couche de plastique.

7. Poche selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle le compartiment a une capacité de contenance maximale comprise entre un millilitre et un litre, avantageusement comprise entre 5 et 500 millilitres, avantageusement comprise entre 10 et 500 millilitres, plus avantageusement comprise entre 20 et 200 millilitres, et encore plus avantageusement comprise entre 50 et 100 millilitres.

8. Ensemble comprenant :
- une poche (10) selon l'une des revendications précédentes, et - de l'albumine dans le compartiment (11) de la poche (10).

9. Ensemble comprenant :
- une poche (10) selon l'une des revendications précédentes, et - une immunoglobuline, de préférence de l'immunoglobuline G normale (IGNG), dans le compartiment (11) de la poche (10).

10. Procédé de fabrication d'une poche de stockage de solution thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 comprenant les étapes de:

(i) formation simultanée de la membrane et de l'appendice, (ii) formation du compartiment par soudure, (iii) perforation de la poche de stockage et éventuellement formation de l'organe d'accrochage, (iv) insertion d'orifices, et scellage des orifices.

11. Procédé de fabrication de l'ensemble selon la revendication 8 ou 9 comprenant les étapes suivantes :
(i) remplissage de la poche de stockage avec une solution thérapeutique, (ii) bouchage de la poche de stockage remplie par la solution thérapeutique par un organe d'obturation, (iii) mirage de la poche de stockage remplie par la solution thérapeutique et fermée par l'organe d'obturation, (iv) apposition d'inscriptions sur l'appendice de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique, ainsi mirée, (v) éventuellement suremballage de la poche de stockage contenant la solution thérapeutique par une enveloppe externe, et (vi) éventuellement apposition d'inscriptions sur l'enveloppe externe contenant la poche de stockage.

12. Procédé selon la revendication 11 comprenant en outre une étape d'irradiation de la poche de stockage avant l'étape (i) de remplissage.