POLYPEPTIDES CYCLIQUES, LEUR PROCEDE D’OBTENTION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE L’invention a pour objet de nouveaux polypeptides cycliques, les compositions pharmaceutiques les comprenant, et leur utilisation comme medicaments, notamment leur utilisation dans Ie (raitement des maladies neurodegeneratives et la regeneration des cellules du systems nerveux central et pdriphdrique, et Ie procede d’obtention de ces polypeptides cycliques. Les polypeptides de l’invention ont une sequence d’acides amines ddrivant de Tun des domaines consensus conserves de la SCO-spondine appele repetition thrombospondine de type 1 ou TSR. Il est bien connu que difiKrents peptides synthetiques deduits de la structure de la thrombospondine ont des actions interessantes sur diffdrents types cellulaires, notamment ils inhibent les tumeurs chez les mammiferes, influencent la thrombolyse et 1'angiogencse et peuvent etre des modulateurs du complement ou bien assurer la promotion de l'attachement cellulaire [Sipes JM et al., J Cell Biol, 121, 469-77, 1993; Rusnati M et al. Pharmaceuticals 3, 1241-1278, 2010; Lopez-Dee Z et al.. Mediators of Inflammation, volume 2011, Article ID 296069, 10 pages, 2011]. Les caracteristiques generales de la SCO-spondine sont decrites notamment dans 1'article de Meiniel et al., Microsc Res Tech. 2, 484-95, 2001 et l'article de Gobron et al. Glia 32, 177-91,2000. L’application d’un polypeptide de sequence d’acides amines: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G, [SEQ ID NO: 58] correspondant a la sequence d’acides amines la plus representative d’un des motifs TSR de la SCO-spondine, entraine chez les cellules B 104 issues d’un neuroblastome de rat une differenciation cellulaire induisant une pousse neuritique et une agregation cellulaire [F. El-Bitar et al., Cell Tissue Res., vol. 304, p. 361- 369, 2001]. Ce polypeptide ne comporte pas de pont disulfure entre les deux Cysteines. Ce polypeptide ainsi que les polypeptides sous formes rdduites de formule SEQ ID NO : 70 et en particulier de formule SEQ ID NO : 57 sont decrits et revendiques dans les demandes de brevet international WO 1999/03890 (correspondant au brevet amdricain US 6 995 140) et WO2009027350 ou peuvent etre prepares a partir de la description de ces brevets et des methodes connucs de 1’homme de metier.CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 2 Cependant, la stability du polypeptide W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO: 58] diminue en solution aqueuse avec le temps. Il serait done ndeessaire que ce polypeptide soil prepare extemporanement lors des traitements, ce qui pourrait en compliquer Fadministration, limitant ainsi les possibilites d’effectuer des traitements par injection directe, ou par exemple 5 au moyen de pompes pour la delivrancc progressive du medicament aux patients, D'une maniere gdnerale, cette faible stability prdsenterait un certain inconvenient pour le developpement de concepts therapeutiques bases sur ce polypeptide. La demande de brevet WO 2008/090 285 decrit des analogues peptido-mimdtiques du 10 polypeptide W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO : 58]. Cette approche a toutefois deux inconv^nients: ces polypeptides contiennent des aeides aminds non-naturels susceptibles d’engendrer des phenomenes dTmmunogdnicitd, et une augmentation sensible de coats de production, les aeides aminds non naturels etant beaucoup plus couteux que les aeides amines naturels, ce qui diminue leur interet commercial. 15 L’un des buts de 1’invention est de foumir des composes peptidiques stables et solubles dans des solutions compatibles notamnient avec les administrations intrathecales tout en conservant ou ameliorant les proprictes des polypeptides de formule SEQ ID NO: 70 et en particulier les polypeptides de formule SEQ ID NO : 57, particulierement le polypeptide de 20 sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO : 58], Il est en ef&t particulierement important pour certaines indications cliniques recherchees de devclopper une forme plus soluble du polypeptide de sequence d’acides amines W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO : 58] decrit dans la demande de brevet 25 international WO 1999/03890, En effet, pour les injections intrathdcales (IT), le choix des solutions utilisees pour administrer le compose est ties limite. En pratique, il n’y a que trois solutions utilisdes, le liquide physiologique, le liquide cerebro-racliidien artificiel et les solutions de glucose 5%. 30 D’autres solutions connues de 1’homme du metier peuvent dtre utilisees si d’autres voies d’administration telles que les voies intraventriculairc, epidurale, intrarachidienne, intraparenchymateuse, intraveineuse, intraluminale, intravitreale, transphenoi’dale ou topique sont utilisees. Par ailleurs, des compositions pharmaceutiques pourront dtre produites sous une forme quelconque, notamment liquide, en particulier des preparations injectables sous5 10 15 20 25 CTk 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 3 forme de solutions, suspensions ou emulsions, des preparations pour perfusion, ou solide et comporter tout type de support, en particulier gels, biopolymeres ou biomateriaux ou tout dispositif medical, comine les implants ou les pompes implantables par exemple, permettant une liberation controlee ou bien un syst^me de vectorisation. Les solutions aqueuses peuvent Gre realisees en utilisant divers solvants compatibles avec la voie d’adnunistration, idealement un solvant isotonique comme le chlorate de sodium & 0,9% ou de glucose a 5%, mais le solvant pourra egalement etre 1’eau, une solution saline, des tampons phosphate, citrate ou aedtate ou tout autre. Eventuellement, la preparation pourra egalement contenir, en combinaison ou non, tout excipient, adjuvant ou additif tcls que le propylene glycol, glycerol, polyethylene glycol ou tout agent tensioactif, mouillant, viscosifiant, chelatantfisotonisant, antioxydant ou stabilisant. Les preparations sous forme de solution pourront etre administrees par injection bolus ou par perfusion. Dans le cas du polypeptide de sequence d’acides amines : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-CG, [SEQ ID NO : 58], la solubilite dans le liquide physiologique est basse, de 1’ordre de 1-2 mg/mL, et done rend plus difficile 1’obtention des doses cliniques maximum souhaitdes et qui sont de I’ordre de 10 mg/mL. La solubilite est particulidrement importante pour les injections IT car il y a une limitation du volume d’injection, limite qui est bien plus grande que celle pour les injections peripheriques, el une limitation dans les solvants et solutes utilisablcs par exemple. L’utilisation d’une solution de glucose 5% ameliorc la solubilite du polypeptide de sequence d’acides amines : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO: 58] en la portant aux environs de 10 mg/mL, cette solution restant une solution isotonique et compatible avec une injection IT. Toutefois, la presence de glucose en contact avec le polypeptide est connue pour former des bases de Schiff, venant de la reaction de la forme aldehyde du glucose avec les amines primaires des polypeptides selon le schema rcactionnel : aldehyde COOH R-CH-N-C-R’ 1 H OH] I (j!OOH R—CH—N =C-R' IH base de Schiff5 10 15 20 25 30 35 Cft 02999797 201B-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 4 Ces bases de Schiff pourraient thdoriquement compliquer la preparation et la mise en oeuvre des compositions pharmaceutiques. Cependant dans le cas des presents polypeptides ces bases sont reversibles in vivo. Il est done trds important de ddvelopper une forme plus soluble du polypeptide de sequence d’acides amines : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G, [SEQ ID NO: 58] dans un solvant autre que le glucose 5% et preferablement dans le liquide physioiogique ou le liquide cerebrorachidien artificiel. Un autre aspect de 1’invention est de fournir des composes peptidiques efficaces dans le traitement des maladies neuroddg^ntatives ou des traumatismes nerveux dans lesquels la regeneration des cellules nerveuses est necessaire ainsi que des compositions pharmaceutiques les comprenant. Un autre aspect de 1’invention est de fournir un procede d’obtention de ces composes peptidiques. La presente invention concerne un polypeptide comprenant la sequence d’acides amines suivante: W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 etX3 represented independamment les uns des autres, S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et les deux cysteines forment un pont disulfure. La presente invention concerne en particulier un polypeptide comprenant la sequence d’acides aminds suivante : W-S-Xl-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 et X3 representent independamment les uns des autres, S ou G, X4 represente R-S ou-V-S ou V-T ou R-T, et les deux cysteines forment un pont disulfure, ledit polypeptide etant pratiquement depourvu des formes reduitc ou dimerique ou oligomerique dudit polypeptide ainsi que des derivesCA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 5 dudit polypeptide dans lesqucls les groupements thiols sont sous forme de sulfoxide ou de sulfone. Dans la sequence SEQ ID NO: 59 ci-dessus, X4 represente R-S oil V-S ou V-T ou R- 5 T. Dans un mode 6galement prefere de 1’invention, X4 pent 6galenient representer R-S ou VSouV-T. L’invention a done egalement pour objet un polypeptide tel que ddcrit ci-dessus comprenant la sequence d’acides amines suivante : 10 1 W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO .1) dans laquelle : XI, X2 etX3 out la signification indiquee pr^c^demment et X4 represent© R-S ou V-S ou V-T, et 15 les deux cysteines forment un pont disulfure. Au sens de la presente invention, on entend par « acides amines » ou « aminoacides » aussi bien les acides amines naturels que les acides amines non naturels. Par « acides amines naturels », on entend les acides amines sous forme L que 1'on pent 20 trouver dans les proteines naturelies, e'est-a-dire I’alanine, l’arginine, l’asparagine, l’acide aspartique, la cysteine, la glutamine, l’acide glutamique, la glycine, 1’histidine, 1’isoleucine, la leucine, la lysine, la ' mdthionine, la phenylalanine, la proline, la serine, la threonine, le tryptophane, la tyrosine et la valine. Par « acide amind non natural », on entend les acides amines pr^eddents sous leur 25 forme D, ainsi que les formes homo de certains acides amines commc l’arginine, la lysine, la phenylalanine et la serine ou les formes nor de la leucine ou de la valine. Cette definition comprend dgalement d’autres acides amines tels que l’acide alphaaminobutyrique, 1’agmatine, l’acide alpha-aminoisobutyrique, la sarcosine, la statine, 1’omithine, la ddsaminotyrosine. 30 La nomenclature utilisee pour ddcrire les sequences peptidiques est la nomenclature internationale utilisant le code d tine lettre et ou I'extremite amino-terminale est presentee a gauche et I'extremite carboxy-terminale est prdsentde 4 droite. Les tirets « - » rdprdsentent des liaisons peptidiques communes liant les acides amines des sequences.5 10 15 20 25 30 35 WO 2017/051135 Cft 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 6 Au sens de la present© invention, on entend par polypeptide tout polymere d’acides amines relids entre eux par des liaisons pcptidiques, quelle que soit sa longueur. Ainsi, au sens de la presente invention, le term© polypeptide englobe egalement les peptides et les proteines. L’invention conceme un polypeptide comprenant la sequence d’acides amines suivante: W-S-Xl-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : Xi, X2 et X3 represcntent independamment les tins des autres, S ou G, X4 represent© R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et les deux cysteines torment un pont disulfure. Le produit SEQ ID NO : 59 a done pour structure: W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G s—— s Que1’on pent egalement representer, avec la nomenclature internationale utilisant le code & trois lettres, selon la formule : Trp-Ser-X1-Trp-X2-X3-Cys-Ser-X4-Cys-Gly I I s s Ou selon la formule : W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-GWO 2017/051135 Cft 02999797 2028-03-23 PCT/FR2016/052422 7 Dans ce mode de realisation, I’invention concerns les polypeptides comprenant les sequences d’acides amines suivantes: 5gi03imi।CQ1CO1Qi03iJOi03lCiia SEQ ID NO 2 4 W-S-S-W-S-G-C-S-R-S-C-G SEQ ID NO 5 W-S-S-W-G-S C-S-R-S- C-G SEQ ID NO 6 W-S-S -W-G G-C-S-R-S-C-G SEQ ID NO 7 W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G SEQ ID NO • 2 W-S-G-W-S -G-C-S-R-S-C-G SEQ ID NO • 9 W-S-G-W-G-S-C-S-R-S-C-G SEQ ID NO 10 W-S-G-W-G-G-C-S-R-S-OG SEQ ID NO 11 i SI t I £ico w1uIto1> COiUi0 SEQ ID NO 12 W-S-S-W-S-G-C-S-V-S-C-G SEQ ID NO • 13 wo c? W-.fi o ouzo r1 n SEQ ID NO Z4 W-S-S-W-G-G-C-S-V-S-C-G SEQ ID NO 15 W-S-G-W-S-S C-S-V-S-C-G SEQ ID NO • 16 W-S-G-W-S -G-C-S-V-S-C-G SEQ ID NO • 17 W-S-G-W-G-S-C-S-V-S-C-G SEQ ID NO 18 W-S-G-W-G-G-C-S-V-S-C-G SEQ ID NO • 19 W-S-S-W-S-S-C-S-V-T-C-G SEQ ID NO 20 W-S-S W-S-G-C-S-V-T- C-G SEQ ID NO • 21 W-S-S-W-G-S-C-S’-V-T-C-G SEQ ID NO • 22 W-S-S-W-G-G-C-S-V-T-C-G SEQ ID NO 23 W-S-G-W-S-S-C-S-V-T-C-G SEQ ID NO • 24 W-S-G-W-S-G-C-S-V-T-C-G SEQ ID NO 25 W-S-G-W-G-S-C-S-V-T- C-G SEQ ID NO • 26 W-S-G-W- G-G-C-S -V-T-C-G SEQ ID NO • 27 W-S-S-W-S-S-C-S-R-T-C-G SEQ ID NO - 60 W-S-S-W-S-G-C- S-R-T-C-G SEQ ID NO 2 61 W-S-S -W G- S-C--S-R T C-G SEQ ID NO : 62 W-S-S-W -G-G-C- S-R-T-C-G SEQ ID NO 5 635 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 <a 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 8 W-S-G-W-S-S-C-S-R-T-C-G SEQ ID NO 64 W-S-G-W-S-G-C-S-R-T-C-G SEQ ID NO 65 W-S-G-W-G S-C-S-R-T-C-G SEQ ID NO 66 W-S-G-W-G-G-C-S-R-T-C-G SEQ ID NO 67 dans lesquelles les deux cysteines representces dans ces sequences ferment entre elies un pont disulfure. Selon un mode de realisation avantageux, 1’invention concerne un polypeptide tel que defini ci-dessus comprenant la sequence d’acides amines suivante : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle les deux cystdines fomient un pont disulfure. Le produit SEQ ID NO : 2 a done pour structure: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G I I s—— s Que l’on pent egalement representer, avec la nomenclature Internationale utilisant le code a trois lettres, selon la formule : Trp-Ser-Gly-Trp-Ser-Ser-Cys-Ser-Arg-Ser-Cys-Gly I I S — —S Ou selon la formule: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G De maniere surprenante, les inventeurs out trouve que la formation d’un pont disulfure entre les deux cysteines prdsentes dans le polypeptide de sequence d’acides aminds W-S-GW-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO : 2], permettait non seulement de conserver I’efficacitd du5 10 15 20 25 30 35 WO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 9 polypeptide pour induire une augmentation de la pousse neuritique et une augmentation des contacts synaptiques, mais aussi d’obtenir un polypeptide prdsentant une meilleure stability et une meilleure solubilite dans des solutions compatibles avec les administrations notamment intrathecales. Cette invention est d’autant plus surprenante que, dans la proteine SCO-spondine de laquelle est issu cette sequence peptidique, les deux cysteines presentes dans la sequence WS-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G [SEQ ID NO : 2], ci-dessus ne forment pas un pent disulfure entre elles mais sont au contraire engagees dans des ponts disulfure avec d’autres cysteines presentes dans la proteine. Selon un mode de realisation particulier, 1’invention conceme un polypeptide tel que defini ci-dessus, consistant en la sequence d’acides amines suivante: X7-W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G-X8 (SEQ ID NO : 68) dans laquelle : XI,X2 et X3 represents independannnent les uns des autres S ou G, X4 represents -R-S ou -V-S ou -V-T- ou -R-T-, les deux cysteines forment un pont disulfure, X7 represents un atome d’hydrogene ou une chaine d’acides amines ayant de 0 a 4 acides aminds, et X8 represente un atome, d’hydrogene ou une chaine d’acides amines ayant de 0 a 5 acides amines. Selon un autre mode de realisation particulier, 1’invention concerne un polypeptide tel que defini ci-dessus, consistant en la sequence d’acides amines suivante: X5-W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G-X6 (SEQ ID NO : 69) dans laquelle : XI, X2 et X3 represente independamment les uns des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, les deux cysteines forment un pont disulfure, X5 represente un atome d’hydrogene ou P ou A-P ou L-A-P ou V-L-A-P, et X6 represente un atome d’hydrogene ou L ou L-G ou L-G-L ou L-G-L-I ou L-G-L-I-F.CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 10 Dans les sequences SEQ ID NO : 68 et SEQ ID NO : 69 ci-dessus, X4 represcnte R-S on V-S on V-T ou R-T. Dans un mode egalement prefere de 1’invention, X4 pent egalement representer R-S ou V-S ou V-T. Les sequences correspondantes etant les sequences SEQ ID NO: 8 et SEQ ID 5 NO:3. Dans ce mode de realisation, 1’invention conceme, en particulier, le polypeptide de sequence : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) ainsi que les polypeptides de sequences d’acides amines suivantes: p_W„S-G-W-S-S-C~S-R-S-C-G SEQ ID NO • 28 A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G SEQ TO NO • 29 L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G SEQ ID NO « 30 V-L-A-P-W-S-G-W^S-S-C-S-R-S C-G SEQ ID NO 2 31 W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L SEQ ID NO 5 32 W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G SEQ ID NO • 33 W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L SEQ ID NO • • 34: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L-I SEQ ID NO 35 W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L-I-F SEQ ID NO 36 P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L SEQ ID NO 5 37 p-W-S“G-W-S-S-C-S-R-S-C-G“L-G SEQ ID NO : 38 P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L G-L SEQ ID NO 39 P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L-I SEQ ID NO - 40 P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L-I-F r SEQ ID NO • 41 a-p-w-s-g-w-s-s-c-s-r-s-c-g-l. SEQ ID NO 42 A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G SEQ ID NO * 43 A-P-W- S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L SEQ ID NO 44 A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L-I SEQ ID NO • 45 A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L-I-F SEQ ID NO • 46 L A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L SEQ ID NO 475 10 15 20 25 Cft 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 11 L- A -P-W-S-G-W-S-S C -S-R-S-C-G-L-G SEQ ID NO 48 L-A-P-W-S -G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L SEQ ID NO • 49 L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-L- I SEQ ID NO • 50 L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S -C- G-L-G-L-I-F SEQ ID NO 8 51 V-L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C~G-L SEQ ID NO J 52 V-L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G SEQ ID NO 53 V-L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G- L SEQ ID NO • 54 V-L-A-P-W -S-G-W-S-S- C S-R-S-C-G- L G-L-I SEQ ID NO • 55 V-L-A-P-W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-L-G-D-I ~F SEQ ID NO J 56 Sequences dans lesquelles les deux cysteines torment un pout disulfure. Selon un mode de realisation encore plus avantageux, 1’invention concerne un polypeptide tel que defini ci-dessus, consistant en la sequence d’acides amines suivante : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO: 2) dans laquellc les deux cystdines forment un pont disulfure. Selon un mode de realisation avantageux, 1’invention concerne un polypeptide tel que precddemment defini, consistant en la sequence d’acides amines suivante : W-S-Xl-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 et X3 representc inddpendamment les uns des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et Ies deux cysteines forment un pont disulfure, ledit polypeptide etant pratiquement ddpourvu des formes reduite, dimerique ou oligomcrique dudit polypeptide ainsi que des derives dudit polypeptide dans lesquels les groupements thiols sont sous forme de sulfoxide ou de sulfone. L’expression « pratiquement depourvu » signific que le polypeptide selon le mode de realisation prdferentiel indique ci-dessus, comprend des quantites tres reduites des impuretds5 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 Cft 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 12 que les inventeurs de la presente demande ont identifiees. Ces impuretes comprennent la structure reduite dans laquelle les deux groupements thiol des deux cysteines sont sous forme libre, des dimdres (ou polymeres) ainsi que des formes oxydees dans lesquelles les groupements thiols sont sous forme de sulfoxide ou de sulfone. L’obtention de cette forme pratiquement pure est realisee de preference en mettant en oeuvre le proeddd decrit ci-apres. Dans ces conditions, la puretd du preduit obtenu est de 1’ordre de 80% au minimum. Cette purete peut atteindre 85, 90 ou meme 95%. Selon un autre mode de realisation avantageux, 1’invention concerne done un polypeptide consistant’en la sequence d’acides aminds suivante : W-S-Xl-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 etX3 reprdsente inddpendamment les tins des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et les deux cystdines forment un pont disulfure, ledit polypeptide presentant une purete superieure a 80%, de preference 85%, plus preferentiellement 90%, plus prefdrentiellement encore egale ou superieure a 95%. Selon un mode de realisation plus particulier, 1’invention concerne un polypeptide consistant en la sequence d’acides amines suivante : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle les deux cystdines forment unpont disulfure, ledit polypeptide dtant pratiquement ddpourvu des formes reduite ou dimerique ou oligomerique dudit polypeptide ainsi que des derives dudit polypeptide dans lesquels les groupements thiols sont sous forme de sulfoxide ou de sulfone. ! Des precedes de purification classiques, par exemple par chromatographic peuvent etre utilises pour purifier les produits comportant un pont disulfure recherches. Par exemple, la synthdse du compose correspondant a la sequence SEQ ID NO : 2 effectude par les methodes connues de I’homme du metier en absence d’albumine, produit un5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 13 melange d’environ 60 produits, parmi lesquels se trouve le produit recherche avec une purete de 44.51% ddterminee par HPLC. Plusieurs HPLC succcssives effcctuees en utilisant un gradient 0.1% TFA/eau/acetonitrile suivies par un melange des fractions identiques (pooling) pennettent d’isoler le compost correspondant a la sequence SEQ ID NO : 2 avec une purete finale de 99%. Selon un mode de realisation encore plus particulier, I’invention conceme done un polypeptide tel que defin i ci-dessus, consistant en la sequence d’acides amines suivante : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle les deux cysteines ferment un pont disulfure, ledit polypeptide presentant une purete superieure a 80%, de preference 85%, plus preferenticllcment 90%, plus preferentiellcment encore 6gale ou superieure a 95%. Selon un autre aspect, I’invention concerne un proc6dd d’obtention du polypeptide de sequence d’acides amines SEQ ID NO : 59: W-S-XI-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 et X3 represente independamment les uns des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et les deux cysteines forment un pont disulfure, comprenant une etape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO: 70 : W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 70), dans laquelle : XI, X2 et X3 represente inddpendamment les uns des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, ledit polypeptide de sequence SEQ ID NO: 70 etant en solution, de preference en solution aqueuse. Le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ne possede pas de pont disulfure.5 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 14 Dans ce mode de realisation de I’invention, la formation d’un pont disulfure entre deux cystdinesde la sequence d’acides amines est rdalisee par oxydation des cystdines. Dans la sequence SEQ ID NO: 70 ci-dessus, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou RT. Dans un mode egalement prcfere de 1’invention, on pent egalement mettre en oeuvre le procdde ci-dessus a partir du produit ayant la sequence SEQ ID NO: 57 dans laquelle X4 represente R-S ou V-S ou V-T, Selon un autre aspect, 1’invention concerne un precede d’obtention du polypeptide de sequence d’acides amines SEQ ID NO : 2: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle : les deux cysteines forment un pont disulfure, comprenant une dtape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) Les inventeurs' de la presente demande ont decouvert une methode inventive et inattendue de formation d’un pont disulfure. Cette mdthode consiste a utiliser l’albumine comme catalyseur oxydant afin de diminuer ou d’eviter la formation d’impuretes et aussi afin d’accelerer la cinctique de reaction, un rdsultat toujours favorable pour la production industiielle de peptides. La presence d’albumine dans la reaction permet notamment d’accelerer 1’oxydation du produit de depart. Dans une reaction d’oxydation, il est souvent souhaitable d’accelerer de manicre douce la reaction afin d’dviter la creation de produit non desirables venant d’une oxydation non contrbiee. Des resultats foumis dans la partie expdrimentale montrent que la reaction en presence d’albumine permet un meilleur controle des produits formes (plus particulierement du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2) et done une meilleure purete. Plus particulidrement, 1’invention concerne un proeddd d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 1 ou un polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 tels que definis cidessus, caracterise en ce que l’albumine et le polypeptide de sequence SEQ ID NO: 70 ou le5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 15 polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 sont presents dans un ratio albumine:polypeptide de 1:1 & 1:100, de preference de 1:1 a 1:10 et plus preferenticllement 1:1. Selon un autre mode de realisation particulier, Finvention concerne un procede d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 ou du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 tels que prdeddemment definis, caractdiisd en ce que 1’etape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO: 70 ou le polypeptide de sequence SEQ ID NO: 58 est realisee & Fair ambiant. Selon un autre mode de realisation particulier, Finvention concerne dgalement un proedde d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 1 tel que prdeddemment ddfini, caractdrise en ce que Fetape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 57 est rdalisee a Fair ambiant. Selon un mode de realisation avantageux, Finvention concerne un procede d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 ou du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 tel que prdeddemment defini, caractdrisc en ce que Fetape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ou dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 est realisee sans detacher le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ou le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 de la rdsine utilisee pour la synthase peptidique de ces polypeptides et en ce que le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 ou le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 est ensuite obtenu en sdparant le polypeptide de lardsine apres 1’etape de formation du pont disulfure. On peut dgalement obtenir dans les memes conditions le polypeptide de sdquence SEQ ID NO : 1 apartir du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 57. Le precede de preparation du polypeptide de sdquence SEQ ID NO : 58 est base sur la synthese peptidique eh phase solide utilisant des acides amines proteges par N-a-Fmoc comme synthons pour la construction du polypeptide. Le residu glycyle en position C-terminale est couple a la resine MBIIA comme element du linker Fmoc-Gly-MPPA-OH. Les autres residus d’acide amine sont incorpords par une succession de cycles de deprotection du groupe Fmoc et de couplage d’acides amines pour produire le polypeptide protege lid a la rdsine. Aprds l’assemblage en phase solide du polypeptide, une reaction de clivage du polypeptide de la resine et une ddprotection dudit polypeptide sont effectuees simultandment en une dtapc avec un mdlangc acide trifluoroacetique (TFA) / eau pour produire le polypeptide brut, qui est preeipitd a Faide d’un melange MTBE/hexanb, puis filtre et seche.5 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 16 Avant la purification, le polypeptide brut de sequence SEQ ID NO: 58 est dissous dans un melange acetonitrile/eau/acide acctiqne (AcOH). La purification est realisee par une chromatographic en phase inverse preparative en utilisant d’abord un eluent d’acide trifluoroac^tique (TFA) puis un eluant d’acetate. Le polypeptide purifid obtenu (sous forme de sei d’acetate) et en solution est dilue avec de 1’eau et concentre. Apres addition de 5% d’acetonitrile, la solution obtenue est filtree et lyophilisee pour dormer le polypeptide de sequence SEQ ID NO:: 58 sous sa forme de substance mddicamenteuse. Cette methode ptesente plusieurs avantages. Les travaux effectues directement sur resine sont mieux controles done plus propres. Ils produisent moins d’impuretes et evitent plusieurs etapes intermediates (dont la purification complexe des polypeptides de sequences SEQ ID NO: 70, ou SEQ ID NO : 58 ou encore SEQ ID NO : 57). Les conditions experimentales optimisdes en termes de concentration, solvants et temps d’incubation peuvent etre determinees par Fhomme de metier. L’invention concerne aussi un polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 tel qu’obtenu par le proc6d6 ptec^demment d6fini. L’invention concerne egalcment un polypeptide de sequence SEQ ID NO : 1 tel qu’obtenu par le proc&ld precedemment defini. L’invention concerne aussi un polypeptide de sequence SEQ ID NO: 2 tel qu’obtenu par le proc&te pteeddemment ddfini. Selon un autre aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif un polypeptide tel que prdeedemment decrit et eventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Les composes peptidiques selon l’invention peuvent etre utilises dans une composition pharmaceutique ou pour la realisation d'un medicament. Dans ces compositions ou medicaments, le principe actif pent etre incorpore dans des compositions se presentant sous des formes diverses, a savoir sous forme de solutions, en gendral aqueuses, ou sous forme lyophilisee, ou sous forme de gel ou d'hydrogel, ou sous forme d'emulsion ou bien toute autre forme pharmaceutiquement et physiologiquement acceptable. Les doses a utiliser peuvent alter de 1 pg/kg & 1000 pg/kg et les voies d’administration utilisables peuvent ^tre choisies parmi les voies intrarachidienne, intrathecale, intraventriculaire, dpidurale, intraparenchymateuse, intravitfoate, transphdnoidale ou topique.5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 17 D’autres voies d’administration connues de 1’homme du mdtier peuvent dgalement etre utilisees telles que les voies sous-cutanee, intraveineuse, intraluminale, ou intranasale. Lorsque 1’une ou plusieurs de ces voies d’administration sont utilisees, les doses a utiliser peuvent alter de 1 pg/kg a 50 mg/kg. Ces medicaments ou compositions sont notamment destines au traitement des maladies neurodegeneratives ct / ou a la regeneration des cellules du systeme nerveux central (cerveau, moelle dpintere) ou des nerfs pdriplteriques apres traumatismes. Leur utilisation dans la regeneration des cellules du systeme nerveux peut se faire soit par administration dirccte a un patient, soit de maniere extracoiporelle. Ces medicaments ou compositions peuvent notamment dire utilises dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, la sclerose en plaque, la maladie de Parkinson, ou toute autre pathologic neurodegenerative, ou les pathologies de type accidentci ou traumatique tels que lesions de la moelle epiniere, les traumatismes craniens ou les accidents vasculaires cdrdbraux. Ces medicaments ou compositions peuvent egalement etre utilises dans le traitement des lesions des nerfs auditifs, optiques, olfactifc ou de tout nerf cranien ou peripherique qu’elles soient d’origine traumatique, accidentelle ou degenerative. Selon un autre aspect, Finvention concerne un polypeptide tel que pr^deminent decrit, pour son utilisation dans le traitement des pathologies neurodegeneratives ou des traumatismes dans lesqucls la regeneration du systeme nerveux central est recherchee. Le polypeptide selon la presente invention peut etre utilisd pour le traitement de lesions traumatiques ou non du systeme nerveux peripMrique. Selon un autre mode de realisation avantageux, 1’invention concerne un polypeptide tel que precedemment decrit pour son utilisation dans le traitement de pathologies de type accidentel, traumatique ou degeneratif, notamment la maladie d’Alzheimer, la sclerose en plaque, la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires ebrebraux, la Idsion medullairc, les traumatismes craniens ou les lesions des nerfs optiques, olfactifs, auditifs ou de tout nerf cranien ou peripherique. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : La Figure 1 repnisente 1’observation au microscope optique d’une goutte d’une solution du polypeptide de sequence SEQ ID NO t 58 (A, grossissement x 25 ; B,5 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 18 grossissement x 100) et du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 (C, grossissement x 25) A une concentration de 29,4 mg/ml dans du NaCl 0,9%. Figure 2 : La Figure 2 represente Ies chromatogrammes superposes de la reaction de cyclisation du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 en polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 en presence d’albumine humaine realises i1’initiation de la reaction (TOmin) et apr^s 60 min de reaction de cyclisation (T60 min). Figure 3 : La Figure 3 represente 1’observation au microscope optique a contraste de phase (grossissement x 400) de 1’effet du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 sur les cellules Bl04 apres 48h. Les cellules son! cultivdes pendant 2 jours dans un milieu sans serum et en absence (A) ou presence (B) du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO: 2 d 1 mg/mL. Figure 4 : La Figure 4 represente 1’observation au microscope optique A contraste de phase (grossissement x 400) de 1’effet du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO: 2 sur les cellules Bl04 apres 72h. Les cellules sont cultivees pendant 3 jours dans un milieu sans serum et en absence (A) ou en presence (B) de polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO: 2 & 500 pg/mL. Figure 5 : La Figure 5 represente la quantification de 1’effet du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 sur le nombre de cellules. Le nombre moyen de cellules B104 est analyst apres 1, 2 ou 3 jours de culture. Les valours sont les moyennes ± SEM (n=3) Les cellules sont cultivees dans un milieu sans scrum seul (control) ou en milieu sans serum contenant le polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 aux concentrations de 1 mg/mL ou 500 pg/mL. Le terme SEM, pour standard « error of the mean », signifie Terreur-type de la moyenne. Figure 6 : La Figure 6 represente la quantification de 1’effet du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 sur le nombre de neurites. Le nombre moyen de sprouting (bourgeonnements) par cellules Bl 04 est analyse apres 1, 2 ou 3 jours de culture. Les valeurs sont Ies moyennes ± SEM (n=3). Les cellules sont cultivees dans un milieu sans serum seul (control) ou en milieu sans serum contenant du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO: 2 aux concentrations de 1 mg/mL ou 500 pg/mL.5 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 19 Figure 7: La Figure 7 represente la quantification de Teffet du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 sur la longueur des neurites. La longueur moyenne des neurites par cellules Bl04 est analyses apres 1, 2 ou 3 jours de culture. Les valcurs sont les moyennes ± SEM (n=3). Les cellules sont cultivees dans un milieu sans sdrum seul (control) ou en milieu sans serum contenant du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO: 2 aux concentrations de 1 mg/mL ou 500 pg/mL. Figure 8: La Figure 8 represente le rdsultat de 1’evaluation des performances locomotrices etudidcs au moyen de 1’echelle de Basso, Beattie, Bresnahan (BBB) (Basso DM et al. J Neurotrauma, 12, 1-21, 1995, Basso DM etal. Exp Neurol, 139, 244-256, 1996), Les valeurs sont les moyennes ± SEM. Les scores BBB s’echelonnent de 0 (pas de mouvement des pattes posterieures) & 21 (marche normale avec coordination et placement parallele des pattes). Figure 9 : La Figure 9 represente le pourcentage des rats pour les lesquels le score BBB est supdrieur ou egal A 14. Figure 10 : La Figure 10 represente le pourcentage des rats pour les lesquels le score BBB est compris entre supdrieur ou egal a 8 et inferieur a l 4, Figure 11 : La Figure 11 represente le rdsultat de 1’evaluation des activites reflexes d’ecartement des orteils. Les scores considdres sont: 0 - aucune activity rcflexe, 1 = considdrablement plus'faible que la normale, 2 = legerement plus faible que la normale, 3 = normale. Figure 12 : La Figure 12 represente le resultat de 1’evaluation du placement des pattes posterieures, Les scores consideres sont: 0 = aucune activite rdflexc, 1 = considerablement plus faible que la normale, 2 = Mgerement plus faible que la normale, 3 = normale. Figure 13 : La Figure 13 reprdsente le pourcentage des rats pour les lesquels le score du placement des pattes posterieures est egal A 3 (normal). Figure 14 : La Figure 14 repr&ente la moyenne du jour auquel les rats ont recoiivre le controle vesical. Les valeurs sont les moyennes ± SEM.5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 20 EXEMPLES : Exempie 1 : Methodes de Synthese du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-SC-G dans laquelle les 2 cysteines sont liees par un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) : 1) Oxydation du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) en presence d’albumine humaine Pour realiser cette synthese, nous avons mis en presence le polypeptide de sequence W-S-GW-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) avec differentes quantites d’albumine de telle sorte que les ratios polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58:albuminc humaine (HSA) soient de l’ordre de 1:100, de 1:10 et de 1:1. En partant du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO:58) mis en presence d’un ratio 1:1 de HSA et incube pendant 1 a 3 heures 4 temperature ambiante sous agitation a Pair, nous avons observe par HPLC la formation d’un pic correspondant au polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans laquelle les 2 cysteines sont Iides par un pont disulfure (SEQ ID NO : 2). Apres elimination de 1’albumine par precipitation, le produit est ensuite purifie et analyst par HPLC. L’utilisation de ratio different d’albumine et de polypeptide correspondant a la sequence SEQ ID NO : 58 permet d’influencer la vitesse de cyclisation et le rendement final de la cyclisation tout en sachant qu’une quantity plus faible d’albumine est plus facile 4 dliminer. 2) Autre methode de preparation du polypeptide correspondant 4 la sequence SEQ ID NO : 2 dvitant la separation et purification prdalable du polypeptide lindaire (polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58) Le polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) est synthdtise sur resine d’unemanure similaire a la methode classique indiquee dans la demande de brevet international WO 1999/03890 mais sans le cliver ou le detacher de la resine. Cela permet d’eviter deux dtapes couteuses en temps et argent et qui consistent a isoler puis 4 purifier le polypeptide avant de le remettre en solution pour foxyder en produit desire correspondant a la sequence SEQ ID NO : 2. L’oxydation en presence d’albumine se fait directement avec le polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) lid a la rdsine. La purification est similaire a celle decrite dans1’exemple ci-dessus mais 1’etape de separation de 1’albumine est plus facile car elle se fait par simple lavage, le polypeptide dtant encore attachd5 10 15 20 25 30 WO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 21 ft la resine. Une fois que 1’albumin© a ete eliminee, alors le polypeptide pent etre detach© de la resine par des methodes classiques. Exeinple 2 : Effet de l’albumine sur la cyclisation du polypeptide de sequence W-S-GW-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) c’est ft dire sa transformation en polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans laquelle Ies 2 cysteines sont liees par un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) Nous avons dtudid le cbmportement du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO: 58) en absence et en presence d’albumine liumaine (HSA) et la formation resultante du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans laquelle les 2 cysteines sont Iides par tin pont disulfure (SEQ ID NO : 2) . Le precede est le suivant : Une solution contcnant du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) a 50 pg/mL a ete preparee dans du PBS et glucose ft 5% en presence on absence de HSA ft 2.5 mg/mL. Le ratio polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO: 58) : HSA est de1’ordre de 1:1 et done equimolaire. Les solutions ont etc melangdes et le melange injecte directement par HPLC en phase inverse suivant une methode utilisant une colonne Phenomenex Jupiter de 300 A et des solvants dilution constitues d’eau HPLC avec 0,1% d’acide trifluoroaedtique et acetonitrile avcc 0.1% d’acide trifluoroaedtique permettant de separer les pics de HSA, de polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) et de polypeptide de sequence W-S-G-W-SS-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2). Cette operation a dte rdpetee ft T=0 min et ft T=60 min. Les profits chromatographiques ont permis d’etablir les observations suivantes : En 60 minutes, en absence d’albumine (HSA) et done par oxydation ft Pair, le pic de polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cystines forment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) augmente de 9.1% par rapport au pic de depart du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58.5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 22 - Dans des conditions identiques, mats en presence d’albumine, a T= 60 min, le pic de polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment tin pont disulftire (SEQ ID NO: 2) augmente de 38% par rapport au pic de depart du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58. Ce rdsultat montre un effet accelerateur de l’albumine sur la cyclisation du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 qui conduit a la formation du polypeptide de sequence W-S-G-WS-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2). - En absence d’albumine, en 60 minutes, 25% du pic du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 se transforme en polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-RS-C-G dans lequel les deux cysteines forment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) - En presence d’albumine et dans les m6mes conditions, en 60 minutes, 54% du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 se transforme en polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) Ce resultat montre qu’en presence d’albumine, une plus grande quantity de produit conespondanti la SEQ ID NO : 2 se forme en comparaison avec 1’oxydation par Fair, ce qui correspond A une specificity et une puretd superieures en faveur de l’albumine. Discussion : Les deux experiences ?dcerites dans cet exemple montre le role important de l’albumine pour produirc du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) & partir du polypeptide de sequence WS-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) en comparaison d’une oxydation A Fair. La reaction est en effet au minimum 2 fois plus rapide, prdferablement 5 fois plus rapide, et plus prdf&ablemeni 10 fois plus rapide en fonction de ratios peptide/albumin© & Fair. Dans 1’exemple indique ci-dessus, on observe la formation de 9.1% sans albumine centre 38 % avec albumine, done la reaction est ici environ 4 fois plus rapide et elle est aussi effective avec une meilleure specificity (25% sans albumine contre 54% avec albumine) ce qui correspond a une plus grande purete. En effet, en 60 minutes, 25% de transformation du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) en absence d’albumine correspond a la formation possible de 75% d’impuretes et en presence5 10 15 20 25 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 23 d’albumine, 54% de transformation du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) correspond a la formation de seulement 46% d’impuretds. Exemple 3 : Effet des ratios du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) par rapport a 1’albumine sur l*efflcacit6 de la cyclisation du polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) en polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans laquelle les 2 cysteines sont Ikes par un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) L’exemple 2 a montre comment un ratio Squimolaire (ratio molaire identique) d’albumine et de polypeptide permettait d’obtenir tine quantite superieure de polypeptide correspondant a la sequence SEQ ID NO : 2 a partir du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 et avec une purete superieure. L’exemple ci-dessous decrit comment des ratios differents d’albumine et de polypeptide influencent la vitesse de formation du pont disulfure 4et la purete du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2. Trois quantites de polypeptide de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) sont incubees environ 1 heure a 37°C dans un meme volume de liquid© cephalorachidien de rat dans lequel se trouve une quantity physiologique constante d’albumine et la vitesse de formation du polypeptide cyclique de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment un pont disulfure (SEQ ID NO: 2) est observe© par HPLC. L’etude cherche a dernontrer 1’influencc du ratio polypeptide:albumine sur la vitesse de cyclisation du polypeptide lineaire de sequence SEQ ID NO : 58 mesurde par le Tmax. Le Tmax, correspondant au temps ou la quantity la plus grande de polypeptide cyclique de sequence W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines forment un popt disulfure (SEQ ID NO : 2) est formde, est rapporte dans la Table 1. Les ratios correspondent aux differentes doses de polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 ajoutees sont indiquds dans la Table 1. t5 10 15 20 CH 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 24 Table 1: Effet des ratios polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 : albumine stir le Tmax de la reaction de cyclisation du polypeptide de sequence SEQ ID NO: 58 ea polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 Cyclisation en presence d’albumine Masse de polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 ajoutee (mg) 6,00 60 600 Ratio polypeptide:albumine 2:1 20:1 200:1 Tmax (min) 10 30 120 Conclusion : Un effet de catalyseur pour l’albumine est observe, tel qu’exemplifid par Ies ratios prdsentes dans la table 1 qui demontrent 1’implication de l’albumine dans I’accdleration de la cyclisation. En effet une trts legere difference dans la quantity d’albumine mise en presence du polypeptide (telle que representee par les ratios 20:1 et 200:1) pennet d’acceldrer la cyclisation etpar consequent reduire son Tmax de 120 a 30 minutes. Pour conclure, il y a une correlation entre le ratio de polypeptide de sequence W-S-G-W-S-SC-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) par rapport a l’albumine et la cindtique de cyclisation. En effet, plus petit est le ratio polypeptide : albumine, et plus rapide est la reaction. En d’autres termes, plus le ratio entre le polypeptide et l’albumine se rapproche de 1:1 et plus la reaction est rapide. Finalement, une petite quantity d’albumine est suffisante pour accelerer la reaction de cyclisation et la formation de disulfure (effet catalyseur). Allernativement, la cyclisation et production de disulfure en presence d’albumine pent se faire en absence complete d’air ou en presence d’une quantite trds faible d’air, et done d’oxygens, ce qui peut permettre d’eviter la formation de produits contaminants venant de reactions d’oxydation non controlees.GA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 25 Exemple 4: Etude de la solubility du polypeptide cyclique de sequence W-S-G-W-S-S-CS-R-S-C-G dans lequel les deux cysteines ferment un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) en solution aqueuse de NaCl 5 Deux pesees de 0,5 mg sont ryalisyes dans un microtube d’1.5 mL pour le polypeptide W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58) et le polypeptide : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO: 2). 10 Dans chaque tube sont ajoutds 17 microlitres d’une solution de NaCl 0,9% prdcMemment prdparee afin de rdaliser une solution peptidique a 29,4 mg/mL. Les tubes sont alors agites au vortex pendant quclques secondes et une goutte de chaque solution de polypeptide obtenue est placee sur une lame eh verre pour observation au microscope optique. Dans ces conditions, seul le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 apparait soluble sans aucune particule ou 15 agregat visible (Figure 1). Le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 presente un nombre important de particules. La limite de solubility du polypeptide de sequence SEQ ID NO: 58 dans une solution aqueuse de NaCl a 0,9% est determineea environ 2 mg/mL au microscope et par examen visuel. La solubility du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 dans NaCl 0,9% est estimce etre 20 superieure a 29 mg/mL par examen visuel. La limite de solubility du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 dans une solution de NaCl 0,9% est done au moins 15 fois superieure a celle du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 dans la meme solution. 25 Exemple 5 : Meilleure stability du polypeptide W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G dans laqnelle les 2 cysteines sont liees par un pont disulfure (SEQ ID NO : 2) centre le W-SG-W-S-S-C-S-R-S-CG (SEQ ID NO : 58) en presence d’enzymes Une digestion enzymatique a dtd realises mettant en oeuvre de la neprylysine incubee avec la 30 forme purifiee du polypeptide d’interet soit sous sa forme lineaire (SEQ ID NO: 58) soit sous sa forme cyclique (SEQ ID NO : 2). Les parametres temps (t=0 et t=30 minutes) ont ete explores avec une enzyme dilute au dixifeme dans 1’eau, Un echantillon dit «tymoin » sansWO 2017/051135 CA 02999797 2018-03-23 PCT/FR2016/052422 26 enzyme et mend en parallele a etc realise pour etablir une reference analytique lots de chaque parametre explore. Les polypeptides sont dilues dans de 1’eau desoxygenee afin de maintenir la stabilite des deux formes au cours du temps. Les digestions ont cte analysdes par la technique de spectrometrie 5 de masse LC/MS/MS. Les rdsultats (aires sous la courbe et pourcentage de digestion) sont prdsentds dans la Table 2. Le pourcentage de digestion correspond, pour un polypeptide donne, au pourcentage de Taira sous la courbe en presence d’enzyme par rapport a l’aire sous la courbe du temoin pour cc meme polypeptide. 10 Table 2: Aires sous la courbe mesuree apres analyse de la digestion des polypeptides par la neprylisine par LC/MS/MS et pourcentage de digestion pour le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 et le polypeptide de sequence SEQ ID NO: 2. Polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 Polypeptide de sequence SEQ ID NO: 2 T=0 min Aire sous la courbe du temoin (absence d’enzyme) 788400 3008000 Aire sous la courbe en presence d’enzyme ' 797200 3220000 Pourcentage de digestion aucune aucune 1=30 min Aire sous la courbe du tdmoin (absence d’enzyme) 802800 3722000 Aire sous la courbe en presence d’enzyme 576500 3401000 Pourcentage de digestion 28% 8,5% 15 Conclusion : A t=0, les deux polypeptides semblent stables en presence de ndprilysine. A t—30 min, le peptide cyclique (SEQ ID NO: 2) est plus stable que le polypeptide lineaire (SEQ ID NO : 58) (28% de digestion contre 8,5%). 20 Exemplc 6 : Separation des deux pics correspondant aux polypeptides de sequences SEQ ID NO : 2 et SEQ ID NO : 58 montrant la difference de conformation Une synthase de polypeptide de sequence SEQ ID NO: 2 a partir de polypeptide de SEQ ID NO: 58 en presence d’albumine humaine est effectucc. Deux analyses par HPLC des 25 composes presents sont faites au cours de la reaction de synthese: la premiere a T= 0 minute.5 10 15 20 25 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 27 et la deuxieme d T = 60 minutes. Les chromatogrammes obtenus sont presents superposes en Figure 2. Les conditions analytiques pratiquees pour la separation des composes sont les suivantes: Colonne: XBridge® C18, 2.1 x 100 mm, 3.5 pm • Phase mobile: A: acetonitrile avec 0.1% de TFA (Acide trifluoro acetique) B: eau distille contenant 0.1% de TFA • Vitesse d’elution: 0.500 mL/min • Gradient: Time (min) A% B% 0 10 90 11 25 75 21 1 90 La Figure 2 montrent que les pics correspondant aux polypeptides de sequences SEQ ID NO : 2 (cyclique) et SEQ ID NO : 58 (lineaire, non cyclique) peuvent etre facilement separes. Example 7 : Pharmacologic in vitro Des cellules de neuroblastome de la lignee Bl04 sont mises en culture en flasque de 75 cm2 A 37°C sous 5% de CO? dans le milieu Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM) supplements avec de la glutamine a 2 mM, de la penicilline G a 50 U/mL, du sulfate de streptomycine a 50 pg/mT. et 10% de sdrum foetal bovin (FBS). Les cellules sont ensemencdes dans des plaques de 48 puits recouvertes d’une matrice de poly-D-lysine a 10 pg/mL pour obtenir une densite cellulaire finale de 5 000 cellules/puits. Quatrc heures apres 1’ensemenccment, le milieu de culture est remplace par du milieu sans FBS A raison de 200 pL/puits contenant ou non du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 a une concentration de 1000, 500, 375 ou 150 pg/mL. Le milieu de culture n’est plus change pendant toute la duree de 1’experimentation. L’absence de sdrum va alors induire une5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 28 initiation de la differentiation des Bl04 avec apparitions d’extensions neuritiques plus ou moins importantes. Pour quantifier les efifets du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 sur les cultures, les cellules sont observees apres 1, 2 et 3 jours de culture dans des champs sdlectionnds au hasard sous microscope a contraste de phase en utilisant un objectif quadrille (1*1 cm, divise en carrbs 10x10) et & grossissement x 400. Chaque puits est compte en triplicat pour chaque experimentation et 3 champs par puits sont examines. Les parametres analyses sont le nombre de cellules, le nombre de neurites (extension cellulaire au moins aussi grande que le diametre du corps de la cellule) par cellules et la longueur moyenne des 10 plus longs neurites. • Dans ces conditions, on observe que: Le peptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 a un effet sur le nombre de cellules Bl04: En condition standard, c’est-a-dire en absence du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2, la croissance des cellules Bl04 augmente pendant 48h avant que le nombre de cellules ne commence A decroitre du a l’absence de serum et d’un appauvrissement du milieu de culture. Cependant, en presence du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO: 2, le nombre de cellules est augments des 24h avec 5 fois plus de cellules compard a la condition contrdle. Des exemples de croissance de cellules Bl04 sont prdsent.es en Figures 2, 3, 4 et 5. * Le polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 a un effet sur la morphologic des cellules Bl04: Alors que les cellules Bl04 ont une morphologic de type fibroblastique lorsqu’elles sont cultivees en presence de serum, elles s’engagent dans une differenciation de type neuronal lorsqu’elles sont cultivees en absence de serum, A 24h, en culture sans serum et quelle que soit la presence ou l’absence de facteurs de differenciation, les cellules B104 montrent des extensions mono ou bipolaires ainsi que des bourgeonnements (sprouting, petites extensions moins grandes que Ie diametre du corps cellulaire) et des neurites (extensions cellulaires au moins aussi grandes que le diametre du corps de la cellule), morphologic typique de ces conditions (Schubert D et al.. Nature. 249(454), 224-227 1974). Le polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2, quelle que soit sa concentration, n’a aucun effet sur le nombre de sprouting. Cependant, la presence du5 10 15 20 25 30 CA 02999797 2018-03-23 WO 2017/051135 PCT/FR2016/052422 29 polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 augments le nombre de ncurites par cellules (Figure 6) et lews longueurs (Figure 7). Apres 3 jours de culture, les Bl04 traitdes ont developpe des extensions neuritiques importantes et qui ont erfl au fur et a mesure du temps de culture. Cet effet sur la longueur des neurites apparait dose-dependant. Exemple 8 : Pharmacologic In vivo- Evaluation sur un module de lesion medullaire Le module de contusion est reconnu et utilisd pour mimer la Idsion medullaire observee chezl’homme (Young W., Prog Brain Res., 137, 231-55, 2002). Ce modele est utilisd pour ©valuer I’cfficacitc de principes actifs sur le recouvrement fonctionnel. Les experimentations sont rdalisees sur des rats adultes femelles Sprague-Dawley d’environ 250 g. La procedure chirurgicale se fait sous anesthesie gendrale avec 5% isoflurane (dans 70 % N2O et 30 % O2; ddbit 300 ml/min). Apres laminectomie au niveau des vert^bres thoraciques T9 et T10, la lesion medullaire est obtenue par utilisation d’un dispositif a commande dlectromagnetique (syst^mc PinPoint, Hatteras Inc., USA) permettant d’obtenir une contusion calibre (profondeur 2 mm, diamelre de 1’impacteur 2 mm, propulsd a la vitesse de 1,5 m/s pour 85 ms) (d’aprds Bilgen M. Neurorehab and Neuralre. 19(3), 2005). Dans les quinze minutes suivant le traumatisme, 3 pL du polypeptide cyclique de sequence SEQ ID NO : 2 A une concentration de 7 pg/mL ou le vdhicule est injects au moyen d’une seringue Hamilton (10 pi, muddle 1701) et d’un systeme de micro-perfusion (Harvard Apparatus) permettant 1’injection dans 1'espace intra-rachidien. Apres injection, 1’aiguille est laiss& en place 5 min. Dbs que 1’aiguille est retiree un adhesif cellulaire est applique sur le point d’injection pour cohnater la dure mere et eviter toute flute de fluide biologique. Apres suture cutanee, les rats sont heberges individucllement dans des cages standard a la temperature de 22°C ± 1°C sous eclairage controle (12h/jour), eau et alimentation ad libitum. Une seconde injection1est realisde 2 jours plus tard. Les tests comportementaux sont realises sur chaque animal observe individuellement, en aveugle. Les performances locomotrices sont etudiees au moyen de 1’dchelle de Basso, Beattie, Bresnahan (BBB) (Basso DM et al. J Neurotrauma, 12, 1-21, 1995, Basso DM et al. Exp Neurol, 139, 244-256, 1996).5 10 15 20 25 30 Date Re^ue/Date Received 2024-02-15 30 Chaque animal est evalue avant le traumatisme puis unefois par semaine. Parallelement, chaque animal est pese avant le traumatisme puis une fois par semaine. Dans 1’echelle d’evaluation de la locomotion: score BBB, les donnees statistiques sont exprimees par leurs moyennes ± SEM. Les scores BBB s’echelonnent de 0 (pas de mouvement des pattes posterieures) a 21 (marche normale avec coordination et placement parallele des pattes). Les scores de 0 a 7 indiquent le retour de mouvements isoles des trois articulations des pattes posterieures (cheville, genoux, hanche), de 8 a 13 indiquent le retour du placement des pattes posterieures et de la coordination avec les pattes anterieures, de 14 a 21 indiquent le retour de 1’ecartement des orteils, de la position des pattes et de la queue, et de la stabilite du tronc. L’evaluation des scores BBB est realisee avant lesion, puis aux jours 1, 7, 14, 21 et 28 posttraitement par deux observateurs independants (Figures 8, 9, 10). Les activites reflexes d’ecartement des orteils (Figure 11) et du placement des pattes posterieures (Figures 12 et 13) sont analysees aux jours 1, 7, 14, 21 et 28 post-traitement. Les scores consideres sont: 0 = aucune activite reflexe, 1 = considerablement plus faible que la normale, 2 = legerement plus faible que la normale, 3 = normale. Le jour du retour du controle vesical est egalement un parametre mesure (Figure 14). *** Selon certains aspects, une ou plusieurs des realisations suivantes sont decrites : 1. Polypeptide comprenant la sequence d’acides amines suivante : W-S-Xl-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 et X3 representent independamment les uns des autres, S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et les deux cysteines forment un pont disulfure. 2. Le polypeptide selon la realisation 1, consistant en la sequence d’acides amines suivante: W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 1) dans laquelle :5 10 15 20 25 30 Date Re^ue/Date Received 2024-02-15 31 XI, X2 et X3 ont la signification indiquee a la realisation 1 et X4 represente R-S ou V-S ou V-T, et les deux cysteines forment un pont disulfure. 3. Le polypeptide selon la realisation 1, consistant en la sequence d’acides amines suivante: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle les deux cysteines forment un pont disulfure. 4. Le polypeptide selon la realisation 1, consistant en la sequence d’acides amines suivante: X5-W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G-X6 (SEQ ID NO : 69) dans laquelle : XI, X2 et X3 represente independamment les uns des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, les deux cysteines forment un pont disulfure, X5 represente un atome d’hydrogene ou P ou A-P ou L-A-P ou V-L-A-P, et X6 represente un atome d’hydrogene ou L ou L-G ou L-G-L ou L-G-L-I ou L-G-L-I-F. 5. Le polypeptide selon la realisation 1, consistant en la sequence d’acides amines suivante : W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2, X3 et X4 ont la signification indiquee a la realisation 1 et les deux cysteines forment un pont disulfure, ledit polypeptide presentant une purete superieure a 80%, 85%, 90%, ou 95%. 6. Le polypeptide selon la realisation 3, consistant en la sequence d’acides amines suivante : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle les deux cysteines forment un pont disulfure,5 10 15 20 25 30 Date Re^ue/Date Received 2024-02-15 32 ledit polypeptide presentant tine purete superieure a 80%, 85%, 90%, ou 95%. 7. Procede d’obtention du polypeptide de sequence d’acides amines SEQ ID NO: 59: W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 59) dans laquelle : XI, X2 et X3 represente independamment les uns des autres S ou G, X4 represente R-S ou V-S ou V-T ou R-T, et les deux cysteines forment un pont disulfure, comprenant une etape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70: W-S-X1-W-X2-X3-C-S-X4-C-G (SEQ ID NO : 70), XI, X2, X3 et X4 ayant la signification indiquee a la realisation 1, ledit polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 etant en solution. 8. Procede d’obtention du polypeptide de sequence d’acides amines SEQ ID NO: 2: W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 2) dans laquelle : les deux cysteines forment un pont disulfure, comprenant une etape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 : W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G (SEQ ID NO : 58). 9. Procede d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 selon la realisation 7 ou du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 selon la realisation 8, dans lequel l’albumine et le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ou l’albumine et le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 sont presents dans un ratio molaire de 1:1 a 1:100.5 10 15 20 25 Date Re^ue/Date Received 2024-02-15 33 10. Le procede selon la realisation 9, dans lequel le ratio molaire est de 1 :1 a 1 :10. 11. Le procede selon la realisation 9, dans lequel le ratio molaire est de 1 :1. 12. Procede d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 selon 1’une des realisations 7 ou 9 ou du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 selon 1’une des realisations 8 ou 9, dans lequel 1’etape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ou dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 est realisee a Fair ambiant. 13. Procede d’obtention du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 selon 1’une des realisations 7 ou 9 ou du polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 selon 1’une des realisations 8 ou 9, dans lequel 1’etape de formation d’un pont disulfure en presence d’albumine dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ou dans le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 est realisee sans detacher le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 70 ou le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 58 de la resine utilisee pour la synthese peptidique de ces polypeptides et en ce que le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 59 ou le polypeptide de sequence SEQ ID NO : 2 est ensuite obtenu en separant le polypeptide de la resine apres 1’etape de formation du pont disulfure. 14. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif le polypeptide tel que decrit a 1’une quelconque des realisations 1 a 6 et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15. Polypeptide selon 1’une quelconque des realisations 1 a 6, pour son utilisation dans le traitement des pathologies neurodegeneratives ou des traumatismes dans lesquels la regeneration du systeme nerveux central est recherchee.5 10 15 20 25 Date Re^ue/Date Received 2024-02-15 34 16. Polypeptide selon I’une quelconque des realisations 1 a 6, pour son utilisation dans le traitement de pathologies de type accidentel, traumatique ou degeneratif. 17. Le polypeptide selon la realisation 16, pour son utilisation dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, la sclerose en plaque, la maladie de Parkinson, les traumatismes craniens ou les lesions des nerfs optiques, olfactifs, auditifs ou de tout nerf cranien ou peripherique. 18. Utilisation du polypeptide defini selon I’une quelconque des realisations 1 a 6 pour le traitement des pathologies neurodegeneratives ou des traumatismes dans lesquels la regeneration du systeme nerveux central est recherchee. 19. Utilisation du polypeptide defini selon I’une quelconque des realisations 1 a 6 pour le traitement de pathologies de type accidentel, traumatique ou degeneratif. 20. Utilisation du polypeptide defini selon I’une quelconque des realisations 1 a 6 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, la sclerose en plaque, la maladie de Parkinson, les traumatismescraniens ou les lesions des nerfs optiques, olfactifs, auditifs ou de toutnerf cranien ou peripherique. 21. Utilisation du polypeptide defini selon I’une quelconque des realisations 1 a 6 pour la fabrication d’un medicament pour le traitement des pathologies neurodegeneratives ou des traumatismes dans lesquels la regeneration du systeme nerveux central est recherchee. 22. Utilisation du polypeptide defini selon I’une quelconque des realisations 1 a 6 pour la fabrication d’un medicament pour le traitement de pathologies de type accidentel, traumatique ou degeneratif.35 23. Utilisation du polypeptide defini selon 1’une quelconque des realisations 1 a 6 pour la fabrication d’un medicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, la sclerose en plaque, la maladie de Parkinson, les traumatismes craniens ou les lesions des nerfs optiques, olfactifs, auditifs ou de tout nerf cranien ou peripherique. Date Re^ue/Date Received 2024-02-15