CA3037655C - Systeme automatise de regulation de la glycemie d'un patient - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient, comportant : un capteur de glycémie (101); un dispositif d'injection d'insuline (103); et une unité de traitement et de contrôle (105) adaptée à prédire l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique et à commander le dispositif d'injection d'insuline (103) en tenant compte de cette prédiction, dans lequel : le modèle physiologique comporte un système d'équations différentielles décrivant l'évolution d'une pluralité de variables d'état en fonction du temps; et l'unité de traitement et de contrôle (105) est adaptée à mettre en œuvre une étape de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs initiales des variables d'état par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée par le capteur (101).

Description

1 SYSTEME AUI'OMATISE DE REGUIATION DE LA GLYCEMIE D'UN PATIENT La presente demande de brevet revendique la priorite de la demande de brevet francais FR16/58881.

Domaine La presente demande concerne le domaine des systemes automatises de regulation de glycemie, aussi appeles pancreas artificiels.

Expose de l'art anterieur Un pancreas artificiel est un systeme permettant de reguler automatiquement les apports en insuline d'un patient diabetique a partir de son historique de glycemie, de son historique de prise de repas, et de son historique d' injection d'insuline.

On s 'interesse ici plus particulierement aux systemes de regulation de type MPC (de l' anglais "Model-based Predictive Control"), aussi appeles systemes a commande predictive, dans lesquels la regulation de la dose d' insuline administree tient compte d' une prediction de 1 'evolution future de la glycemie du patient, realisee a partir d'un modele physiologique decrivant l'assimilation de l'insuline par corps du patient et son impact sur la glycemie du patient.

Date Re9ue/Date Received 2024-02-02 WO 2018/055283 Il serait 2 souhaitable de pouvoir PCT/FR2017/052511 ameliorer les performances des pancreas artificiels a commande predictive, et, plus particulierement, de pouvoir ameliorer la quali te de la prediction de la glycemie future du patient, de fa~on a pouvoir 5 controler avec une plus grande pertinence les apports en insuline et limiter les risques de placer le patient en situation d'hyperglycemie ou d'hypoglycemie.

Il serait par ailleurs souhaitable de pouvoir limiter les risques pour le patient lies a une eventuelle defaillance du 10 modele physiologique utilise pour predire la glycemie future du patient.

Resume Ainsi, un mode de realisation prevoit un systeme automatise de regulation de la glycemie d'un patient, comportant : 15 un capteur de glycemie; un dispositif d'injection d'insuline; et une unite de traitement et de controle adaptee a predire l'evolution future de la glycemie du patient a partir d'un modele physiologique et a commander le dispositif d'injection d'insuline 20 en tenant compte de cette prediction, dans lequel : le modele physiologique comporte un systeme d'equations differentielles decrivant l'evolution d'une pluralite de variables d'etat en fonction du temps; et 2 5 1 'unite de trai tement et de controle est adaptee a mettre en oeuvre une etape de calibration automatique du modele physiologique comprenant une etape d'estimation de valeurs initiales des variables d'etat par minimisation d 'une grandeur representative de l'erreur, pendant une periode d'observation 30 passee, entre la glycemie estimee a partir du modele physiologique et la glycemie mesuree par le capteur.

Selon un mode de realisation, la grandeur est representative de l'aire entre une premiere courbe g representative de l'evolution temporelle de la glycemie estimee a 35 partir du modele sur la periode d' observation, et une deuxieme 3 courbe g representative de l'evolution temporelle de la glycemie mesuree par le capteur sur la periode d'observation.

Selon un mode de realisation, la grandeur est definie comme suit: to+LlT m = 111T L lg(t) - g(t)l2 t=to ou t est une variable temps discretisee, to est l' instant de debut de la phase d' observation, et to+AT est l'instant de fin de la phase d'observation.

Selon un mode de realisation, le procede de calibration 10 comprend en outre une etape d'estimation de parametres du systeme d'equations differentielles par minimisation de ladite grandeur.

Selon un mode de realisation, le procede de calibration comprend une pluralite d'iterations successives des etapes a) et b) suivantes a) estimer les parametres du systeme d'equations differentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales des variables d'etat; et b) estimer les valeurs initiales des variables d'etat par minimisation de ladite grandeur en fixant les parametres du 20 systeme d'equation differentielles.

Selon un mode de realisation, a la premiere iteration de l'etape a), les valeurs initiales des variables d'etat sont determinees analytiquement en faisant l'hypothese que toutes les derivees du systeme d'equations differentielles sont nulles. 25 Selon un mode de realisation, pour simuler l'evolution de la glycemie du patient a partir du modele physiologique, l'unite de traitement et de controle tient compte de l'historique d'insuline injectee au patient par le dispositif d'injection et de l'historique de glucose ingere par le patient. 30 Selon un mode de realisation, le modele physiologique est le modele de Hovorka.

Un autre mode de realisation prevoit un procede de regulation automatisee de la glycemie d'un patient, comportant: 4 une etape de calcul, au moyen d'une unite de traitement et de controle, d' une prediction de l 'evolution future de la glycemie du patient a partir d'un modele physiologique comportant un systeme d'equations differentielles decrivant l'evolution 5 d'une pluralite de variables d'etat en fonction du temps; une etape de commande d'un dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prediction; et une etape de calibration automatique du modele physiologique comprenant une etape d'estimation de valeurs 10 initiales des variables d'etat par minimisation d'une grandeur representative de l'erreur, pendant une periode d'observation passee, entre la glycemie estimee a partir du modele physiologique et la glycemie mesuree sur le patient par un capteur de glycemie.

Selon un mode de realisation, le procede comporte en 15 outre une etape d'estimation de parametres du systeme d'equations differentielles par minimisation de ladite grandeur.

Selon un mode de realisation, l 'etape de calibration comprend une pluralite d'iterations successives des etapes a) et b) suivantes 20 a) estimer les parametres du systeme d'equations differentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales des variables d'etat; et b) estimer les valeurs initiales des variables d'etat par minimisation de ladite grandeur en fixant les parametres du 25 systeme d'equations differentielles.

Un autre mode de realisation prevoit un systeme automatise de regulation de la glycemie d'un patient, comportant : un capteur de glycemie; un dispositif d'injection d'insuline; et 30 une unite de traitement et de controle adaptee a predire l'evolution future de la glycemie du patient a partir d'un modele physiologique et a commander le dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prediction, dans lequel l 'unite de trai tement et de controle est 35 adaptee a: a) mettre en oeuvre une etape de calibration automatique du modele physiologique en tenant compte d'un historique de glycemie mesuree par le capteur au cours d'une periode d'observation passee; b) a l'issue de l'etape de calibration, determiner si le modele est satisfaisant ou non a partir d' au moins un indicateur numerique representatif de l'erreur entre la glycemie estimee a partir du modele et la glycemie reelle mesuree par le capteur; et c) si la quali te du modele n 'est pas satisfaisante, commander le dispositif d'injection d'insuline sans tenir compte de la prediction realisee a partir du modele.

Selon un mode de realisation, l' indicateur numerique comprend un indicateur m representatif de l'aire entre une 15 premiere courbe g representative de l'evolution temporelle de la glycemie estimee a partir du modele sur la periode d'observation, et une deuxieme courbe g representative de l'evolution temporelle de la glycemie mesuree par le capteur sur la periode d'observation.

Selon un mode de realisation, l'indicateur m est defini comme suit: to+tlT m = 11 1 T L lg(t) - g(t)l2 t=to ou t est une variable temps discretisee, to est l' instant de debut de la phase d' observation, et to+AT est 25 l'instant de fin de la phase d'observation.

Selon un mode de realisation, l 'indicateur numerique comprend un indicateur m1 representatif de la difference entre la glycemie estimee a partir du modele et la glycemie mesuree par le capteur a un instant donne. 3 0 Selon un mode de realisation, 1 'indicateur numerique comprend un indicateur m2 representatif de la difference entre la derivee de la glycemie estimee a partir du modele et la derivee de la glycemie mesuree par le capteur a un instant donne. 6 Selon un mode de realisation, a l'etape c), la commande du dispositif d'injection d'insuline est une commande predictive basee sur un modele physiologique simplifie.

Selon un mode de realisation, a l 'etape c), le 5 dispositif d'injection d'insuline est commande pour delivrer des doses d'insuline preprogrammees correspondant a un debit basal de reference prescrit au patient.

Selon un mode de realisation, le modele physiologique comporte un systeme d' equations differentielles decrivant 10 l' evolution d' une plurali te de variables d'etat en fonction du temps, et l'etape a) de calibration automatique du modele comprend une etape d'estimation de parametres du systeme d'equations differentielles par minimisation d'une grandeur representative de l' erreur, pendant une periode d' observation pas see, entre la 15 glycemie estimee a partir du modele physiologique et la glycemie mesuree par le capteur.

Selon un mode de realisation, l'etape a) de calibration automatique du modele comprend en outre une etape de determination de valeurs initiales des variables d'etat. 20 Un autre mode de realisation prevoit un procede de regulation automatisee de la glycemie d'un patient, comportant: une etape de calcul, au moyen d'une unite de traitement et de controle, d' une prediction de l 'evolution future de la glycemie du patient a partir d'un modele physiologique; et 25 une etape de commande d'un dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prediction, ce procede comportant en outre: a) une etape de calibration automatique du modele physiologique en tenant compte d'un historique de glycemie mesuree 30 par un capteur de glycemie au cours d'une periode d'observation passee; b) a l 'issue de l 'etape de calibration, une etape de determination de la qualite du modele physiologique a partir d'au moins un indicateur numerique representatif de l'erreur entre la 7 glycemie estimee a partir du modele et la glycemie reelle mesuree par le capteur; et c) si la qualite du modele est jugee insatisfaisante, une etape de commande du dispositif d'injection d'insuline sans 5 tenir compte de la prediction realisee a partir du modele.

Breve description des dessins Ces caracteristiques et avantages, ainsi que d'autres, seront exposes en detail dans la description suivante de modes de realisation particuliers faite a titre non limitatif en relation 10 avec les figures jointes parmi lesquelles : la figure 1 represente de £aeon schematique, sous forme de blocs, un exemple d'un mode de realisation d'un systeme automatise de regulation de la glycemie d'un patient; la figure 2 est une representation simplifiee d'un 15 modele physiologique utilise dans le systeme de la figure 1 pour predire l'evolution future de la glycemie du patient; la figure 3 est un diagramme representant plus en detail un exemple de realisation du modele physiologique de la figure 2; la figure 4 est un diagramme illustrant un exemple d'un 20 procede automatise de regulation de glycemie mis en oeuvre par le systeme de la figure 1; la figure 5 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de realisation d'un procede automatise de calibration mis en oeuvre par le systeme de la figure 1; et la figure 6 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de realisation d' un procede automatise de regulation de glycemie mis en oeuvre par le systeme de la figure 1.

Description detaillee De memes elements ont ete designes par de memes 3 0 references aux differentes figures.

Par souci de clarte, seuls les elements qui sont utiles a la comprehension des modes de realisation decri ts ont ete representes et sont detailles.

En particulier, le dispositif de mesure de glycemie et le dispositif d'injection d'insuline du systeme de regulation decrit n'ont pas 35 ete detailles, les modes de realisation decrit etant compatibles 8 avec tous ou la plupart des dispositifs de mesure de glycemie et d'injection d'insuline connus.

De plus, la realisation materielle de l'unite de traitement et de controle du systeme de regulation decrit n'a pas ete detaillee, la realisation d'une telle unite de 5 traitement et de controle etant a la portee de l'homme du metier a partir des indications fonctionnelles decrites.

La figure 1 represente de fa~on schematique, sous forme de blocs, un exemple d'un mode de realisation d'un systeme automatise de regulation de la glycemie d'un patient. 10 Le systeme de la figure 1 comprend un capteur 101 (CG) adapte a mesurer la glycemie du patient.

En fonctionnement normal, le capteur 101 peut etre positionne a demeure sur ou dans le corps du patient, par exemple a hauteur de son abdomen.

Le capteur 101 est par exemple un capteur de type CGM (de l'anglais "Continuous 15 Glucose Monitoring" surveillance continue de glycemie), c'esta- dire un capteur adapte a mesurer en continu (par exemple au moins une fois par minute) la glycemie du patient.

Le capteur 101 est par exemple un capteur de glycemie en sous cutane.

Le systeme de la figure 1 comprend en outre un dispositif 20 d'injection d'insuline 103 (PMP), par exemple un dispositif d'injection en sous cutane.

Le dispositif 103 est par exemple un disposi tif d' injection automatique de type pompe a insuline, comportant un reservoir d' insuline relie a une aiguille d'injection implantee sous la peau du patient, la pompe pouvant 25 etre commandee electriquement pour injecter automatiquement des doses d'insuline determinees a des instants determines.

En fonctionnement normal, le dispositif d' injection 103 peut etre positionne a demeure dans ou sur le corps du patient, par exemple au niveau de son abdomen. 30 Le systeme de la figure 1 comprend en outre une unite de traitement et de controle 105 (CTRL) reliee d 'une part au capteur de glycemie 101, par exemple par liaison filaire ou par liaison radio (sans fil), et d'autre part au dispositif d' injection 103, par exemple par liaison filaire ou radio.

En 35 fonctionnement, l 'unite de traitement et de controle 105 est 9 adaptee a recevoir les donnees de glycemie du patient mesurees par le capteur 101, et a commander electriquement le dispositif 103 pour injecter au patient des doses d'insuline determinees a des instants determines.

Dans cet exemple, l'unite de traitement 5 et de controle 105 est en outre adaptee a recevoir, par l' intermediaire d' une interface utilisateur non detaillee, des donnees cho (t) representatives de l 'evolution, en fonction du temps, de la quantite de glucose ingeree par le patient.

L'unite de traitement et de controle 105 est adaptee a 10 determiner les doses d'insuline a injecter au patient en tenant compte notamment de l 'historique de glycemie mesuree par le capteur 101, de l'historique d'insuline injectee par le dispositif 103, et de l 'historique d' ingestion de glucose par le patient.

Pour cela, l'unite de traitement et de controle 105 comprend un 15 circuit de calcul numerique (non detaille), comprenant par exemple un microprocesseur. L'unite de traitement et de controle 105 est par exemple un dispositif mobile porte par le patient tout au long de la journee et/ou de la nuit, par exemple un dispositif de type smartphone configure pour mettre en oeuvre un procede de 20 regulation du type decrit ci-apres.

Dans le mode de realisation de la figure 1, l'unite de traitement et de controle 105 est adaptee a determiner la quantite d'insuline a administrer au patient en tenant compte d'une prediction de l 'evolution future de sa glycemie en fonction du 25 temps.

Plus particulierement, l'unite de traitement et de controle 105 est adaptee, a partir de l'historique d'insuline injectee et de l'historique de glucose ingere, et en se basant sur un modele physiologique decrivant l'assimilation de l'insuline par le corps du patient et son impact sur la glycemie, a determiner une courbe 30 representative de l'evolution attendue de la glycemie du patient en fonction du temps, sur une periode a venir, par exemple une periode de 1 a 10 heures.

En tenant compte de cette courbe, l'unite de traitement et de controle 105 determine les doses d'insuline a inj ecter au patient pendant la periode a venir, pour que la 35 glycemie reelle (par opposition a la glycemie estimee a partir du modele physiologique) du patient reste dans des limites acceptables, et en particulier pour limiter les risques d'hyperglycemie ou d'hypoglycemie.

Dans ce mode de fonctionnement, comme cela sera explique plus en detail ci-apres, les donnees de 5 glycemie reelle mesurees par le capteur 101 sont utilisees principalement a des fins de calibration du modele physiologique.

La figure 2 est une representation simplifiee d'un modele physiologique MPC utilise dans le systeme de la figure 1 pour predire l'evolution future de la glycemie du patient.

Sur la 10 figure 2, le mode le est represente sous la forme d' un bloc de traitement comportant: une entree el sur laquelle est appliquee un signal i(t) representatif de l 'evolution, en fonction du temps t, de la quantite d'insuline injectee au patient; 15 une entree e2 sur laquelle est appliquee un signal cho(t) representatif de l'evolution, en fonction du temps t, de la quantite de glucose ingeree par le patient; et une sorties fournissant un signal G(t) representatif de l'evolution, en fonction du temps t, de la glycemie du patient. 20 Le modele physiologique MPC est un modele compartimental comportant, outre les variables d' entree i (t) et cho (t) et la variable de sortie G (t), une plurali te de variables d' eta ts correspondant a des variables physiologiques du patient, evoluant en fonction du temps. L'evolution temporelle des variables d'etat 25 est regie par un systeme d'equations differentielles comportant une pluralite de parametres representes sur la figure 2 par un vecteur [PARAMJ applique sur une entree pl du bloc MPC.

La reponse du modele physiologique est en outre conditionnee par les etats ini ti aux ou valeurs ini tiales affectes aux representes sur la figure 2 par un vecteur une entree p2 du bloc MPC. variables d I etat, [INITJ applique sur La figure 3 est un diagramme representant plus en detail un exemple (non limitatif) du modele physiologique MPC utilise dans le systeme de la figure 1 pour predire l'evolution future de 35 la glycemie du patient.

Cet exemple de modele, connu sous le nom 11 de modele de Hovorka, est decrit plus en detail dans l'article intitule "Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes" de Roman Hovorka et al. (Physiol Meas. 2004;25:905-920), et dans l'article intitule 5 "Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during rVGTT", de Roman Hovorka et al. (Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E992-El007, 2002).

Le modele physiologique de la figure 3 comprend un premier sous-modele bi-compartimental 301 decrivant l'effet d'une 10 prise alimentaire de glucose sur le taux d'apparition du glucose dans le plasma sanguin.

Le sous-modele 301 prend pour entree la quantite de glucose ingeree cho(t), par exemple en mmol/min, et fourni a sa sortie un taux UG d' absorption du glucose dans le plasma sanguin, par exemple en mmol/min.

Le sous-modele 301 15 comprend deux variables d'etat D1 et D2 correspondant respectivement a des masses de glucose, par exemple en mmol, dans des premier et deuxieme compartiments.

Le modele de la figure 3 comprend en outre un deuxieme sous-modele bi-compartimental 303 decrivant l'absorption, dans le 2 0 plasma sanguin, de l 'insuline administree au patient.

Le sousmodele 303 prend pour entree la quantite d'insuline i(t) injectee au patient, par exemple en mU/min, et fourni a sa sortie un taux Ur d'absorption de l'insuline dans le plasma sanguin, par exemple en mU/min.

Le sous-modele 303 comprend deux variables d'etat S1 25 et S2 correspondant respectivement a des masses d'insuline, par exemple en mmol, dans des premier et deuxieme compartiments.

Le modele de la figure 3 comprend de plus un troisieme sous-modele 305 decrivant la regulation du glucose par le corps du patient.

Le sous-modele 305 prend pour entrees les taux 30 d'absorption UG du glucose et Ur de l'insuline, et fourni a sa sortie la glycemie G(t), c'est-a-dire la concentration en glucose dans le plasma sanguin, par exemple en mmol/1.

Le sous-modele 305 comprend six variables d'etat Q1, Q2, x3, x1, x2, r.

Les variables Ql et Q2 correspondent respectivement a des masses de glucose, 35 par exemple en mmol, dans des premier et deuxieme compartiments. 12 Les variables x1, x2, x3 sont des variables sans unite representant chacune des actions de l'insuline sur la cinetique du glucose.

La variable I correspond a l 'insulinemie, c 'est-a.dire la concentration en insuline dans le plasma sanguin, par 5 exemple en mU/1.

Le modele de Hovorka est regi par le systeme d'equations suivant: dQ1 [ F81 l dt = - Ve. G(t) + X1(t) • Q1(t) + k12Q2(t) - FR+ EGP0 • [1- x 3 (t)] + Uc(t) dQ2 dt = X1(t) • Q1(t) - [k12 + Xz(t)] • Qz(t) dx1 dt = -kb1 • X1 (t) + ka1 • l(t) dx2 dt = -kb2 • x2(t) + ka2 • l(t) dx3 dt = -kb3 • X3(t) + ka3 • l(t) dS1 dt = i(t) - ka • S1 (t) dS2 dt = ka • S1(t) - ka • S2(t) di = ka • S2 (t) _ k . l(t) dt l'1 e dD1 = cho(t) - D1 (t) dt tmax dD2 D1 (t) D2(t) ----- dt tmax tmax D2 (t) Uc=-- tmax Avec F01 • G(t) Fgi = 0.85 · (G(t) + 1.0) WO 2018/055283 13 9) • VG si G > 9 sinon PCT/FR2017/052511 Dans ce systeme d'equations, les grandeurs VG, Fo1, k12, FR, EGPo, kb1, ka1, kb2, ka2, kb3, ka3, ka, Vr, ke et tmax sont des parametres. VG correspond au volume de distribution du 5 glucose, par exemple en litre, Fo1 correspond a un taux de transfert du glucose non insulino-dependant, par exemple en mmol/min, k12 correspond a une constante de taux de transfert entre les deux compartiments du sous modele 305, par exemple en min-1 , ka1, ka2, ka3 correspondent a des constantes de taux de 10 desactivation de l'insuline, par exemple en min-1 , FR correspond a une excretion urinaire du glucose, par exemple en mmol/min, EGPo correspond a une production endogene du glucose, par exemple en min-1 , kb1, kb2 et kb3 correspondent a des constantes de taux d'activation de l'insuline, par exemple en min-1 , ka correspond a 15 une constante de taux d'absorption de l'insuline injectee en souscutane, par exemple en min-1 , v1 correspond au volume de distribution de l'insuline, par exemple en litre, ke correspond a un taux d' elimination de l' insuline du plasma, par exemple en min-1 , et tmax correspond a un temps passe jusqu'au pie 20 d'absorption du glucose ingere par le patient, par exemple en min.

Ces quinze parametres correspondent au vecteur [ PAR.AM] de la representation de la figure 2.

Le vecteur [INIT] comprend quanta lui dix valeurs correspondant aux valeurs initiales (a un instant to de debut d'une phase de simulation du comportement du patient 25 a partir du modele) affectees aux dix variables d'etat D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x1 et I du modele.

Parmi les parametres du vecteur [PAR.AM], certains peuvent etre consideres comme constants pour un patient donne.

Il s'agit par exemple des parametres k12, ka1, ka2, ka3, ka, ke, Vr, 30 VG et tmax · D' autres parametres, appeles ci-apres parametres temps-dependants, sont en revanche susceptibles d'evoluer dans le temps, par exemples les parametres kb1, kb2, kb3, EGPo, Fo1 et FR.

Du fai t de cette variabili te de certains parametres du systeme, il est en pratique necessaire de re-etalonner OU reCA 03037655 2019-03-19 14 calibrer regulierement le modele en cours d' utilisation, par exemple toutes les 1 a 20 minutes, pour s'assurer que les predictions du modele restent pertinentes.

Cette mise a jour du modele, aussi appelee personnalisation du modele, doi t pouvoir 5 etre realisee de fa~on automatique par le systeme de la figure 1, c'est-a-dire sans qu'il soit necessaire de mesurer physiquement les parametres temps-dependants du systeme sur le patient puis de les transmettre a l'unite de traitement et de controle 105.

La figure 4 est un diagramme illustrant un exemple d'un 10 procede automatise de regulation de glycemie mis en oeuvre par le systeme de la figure 1.

Ce procede comprend une etape 401 de re-calibration ou mise a jour du modele, pouvant par exemple etre repetees a intervalles reguliers, par exemple toutes les 1 a 20 minutes.

Lors 15 de cette etape, l'unite de traitement et de controle 105 met en oeuvre un procede de re-estimation des parametres temps-dependants du modele en tenant compte des donnees d'insuline effectivement injectee par le dispositif 103 et des donnees de glycemie reelle mesuree par le capteur 101 pendant une periode d' observation 20 passee, par exemple une periode de 1 a 10 heures precedent l'etape de calibration.

Plus particulierement, lors de l'etape de calibration, l'unite de traitement et de controle 105 simule le comportement du patient sur la periode d' observation passee a partir du modele physiologique (en tenant compte des eventuelles 2 5 ingestions de glucose et injections d' insuline pendant cette periode), et compare la courbe de glycemie estimee par le modele a la courbe de glycemie reelle mesuree par le capteur pendant cette meme periode. L'unite de traitement et de controle 105 recherche alors, pour les parametres temps-dependants du modele, 30 un jeu de valeurs conduisant a minimiser une grandeur representative de l 'erreur entre la courbe de glycemie estimee par le modele et la courbe de glycemie reelle pendant la periode d'observation. A titre d'exemple, l'unite de traitement et de controle recherche un jeu de parametres conduisant a minimiser un 35 indicateur m representatif de l'aire entre la courbe de glycemie estimee par le modele et la courbe de glycemie reelle pendant la periode d'observation, par exemple defini comme suit: to+LlT m = 111T L lg(t) - g(t)l2 t=to out est la variable temps discretisee, to correspond a 5 l'instant de debut de la phase d'observation passe, to+AT correspond a l 'instant de fin de la phase d' observation passee (correspondant par exemple a l' instant de debut de l 'etape de calibration du modele), g est la courbe d'evolution temporelle de la glycemie reelle mesuree par le capteur 101 pendant la periode 10 [tO, to+AT], et g est la courbe de glycemie estimee a partir du modele pendant la periode [to, to+AT]. L'algorithme de recherche de parametres detaille dans optimaux utilise lors de cette etape n 'est pas la presente demande, les modes de realisation decri ts etant compatibles avec les algori thmes usuels utilises dans des domaines varies pour resoudre des problemes d'optimisation de parametres par minimisation d'une fonction de cout.

Le procede de la figure 4 comprend en outre, apres l'etape 401, une etape 403 de prediction, par l'unite de traitement et de controle 105, de l'evolution temporelle de la glycemie du patient sur une periode a venir, a partir du modele physiologique mis a jour a l'etape 401 et en tenant compte de l'historique d'insuline injectee au patient et de l'historique de glucose ingere par le patient. 25 Le procede de la figure 4 comprend de plus, apres l 'etape 403, une etape 405 de determination, par l'unite de traitement et de controle 105, en tenant compte de la courbe de glycemie future predite a l'etape 403, des doses d'insuline a injecter au patient pendant une periode a venir. A l'issue de cette etape, l'unite de 3 0 trai tement et de controle 105 peut programmer le disposi tif d'injection 103 pour administrer les doses determinees pendant la periode a venir. 16 Les etapes 403 de prediction de la glycemie et 405 et determination des doses futures d'insuline a administrer peuvent par exemple etre rei terees a chaque mise a j our du modele physiologique (c' est-a-dire apres chaque iteration de l 'etape 5 401), a chaque nouvelle ingestion de glucose signalee par le patient, et/ou a chaque nouvelle administration d'une dose d'insuline par le dispositif d'injection 103.

Un probleme qui se pose dans le fonctionnement decrit ci-dessus est que, lors de la mise a jour du modele physiologique 10 a l'etape 401, l'unite de traitement et de controle 105 doit definir un vecteur [INIT] d'etats initiaux (etats a to) des variables d'etat du modele, pour pouvoir simuler le comportement du patient a partir du modele.

Ces etats initiaux sont necessaires non seulement pour pouvoir predire l 'evolution future de la 15 glycemie du patient (etape 403), mais aussi pendant l 'etape de mise a jour du modele elle-meme (etape 401), pour pouvoir simuler l'evolution de la glycemie du patient pendant la periode d' observation passee, de fac;on a pouvoir comparer la glycemie simulee a la glycemie mesuree. 20 Pour definir les etats initiaux des variables d'etat du modele, une premiere possibilite consiste a faire l'hypothese que, dans la periode precedant la periode d'observation [tO, to+~T] sur laquelle est basee la calibration du modele, le patient se trouvait dans un etat stationnaire, avec un debit d' insuline 25 injectee constant, et une prise alimentaire de glucose nulle.

Sous cette hypothese, toutes les derivees du systeme d'equations differentielles peuvent etre considerees comme nulles a l'instant initial to.

Les valeurs a to des variables d'etat du systeme peuvent alors etre calculees analytiquement.

Un inconvenient de 30 cette solution est que la sortie du modele (la glycemie estimee) n'est pas contrainte.

En particulier, la glycemie estimee a l'instant to peut etre differente de la glycemie reelle mesuree a l'instant to.

Dans ce cas, l'algorithme mis en oeuvre a l'etape 401 de recherche des parametres temps-dependants du modele par 17 minimisation de l'erreur entre la glycemie simulee et la glycemie mesuree peut avoir du mal a converger.

Pour ameliorer l' initialisation, une deuxieme possibilite consiste a faire les memes hypotheses que 5 precedemment, mais en contraignant la variable Q1 (to) de sorte que la glycemie estimee a l'instant to soit egale a la glycemie reelle mesuree par le capteur.

Ceci permet d'ameliorer la pertinence de l'initialisation a l'instant to.

Toutefois, a l'instant to, la derivee de la glycemie estimee et la derivee de 10 la glycemie reelle peuvent diverger.

En consequence, l'algorithme de recherche des parametres temps-dependants du systeme peut la encore avoir encore du mal a converger.

En pratique, les deux methodes susmentionnees de determination des eta ts ini tiaux du modele physiologique sont 15 souvent insatisfaisantes, ce qui rend difficile la recherche d'un jeu de valeurs pertinent pour les parametres temps-dependants du modele.

Une consequence est que les previsions de l 'evolution future de la glycemie du patient a partir du modele peuvent-etre erronees, et conduire a une mauvaise regulation de la glycemie 20 par le systeme.

Pour pallier ce probleme, selon un aspect d'un mode de realisation, on prevoit, lors de la phase de calibration ou de mise a jour du modele (etape 401), de considerer les etats initiaux [INIT] du modele comme des variables aleatoires, et d'effectuer, 25 comme cela est fait pour estimer les parametres temps-dependants du modele, une recherche d' un j eu optimal de valeurs d' eta ts initiaux par minimisation d'une grandeur representative de l'erreur entre la courbe de glycemie estimee a partir du modele et la courbe de glycemie reelle pendant la periode d'observation 30 sur laquelle est basee la calibration.

Si le nombre cumule des parametres temps-dependants et des variables d' eta ts du modele physiologique est suffisamment faible, les valeurs optimales des parametres temps-dependants et des etats initiaux des variables d'etat peuvent etre determinees 35 simultanement, lors d'une meme etape d'optimisation du modele par 18 minimisation de l'erreur entre la glycemie estimee et la glycemie reelle sur la periode d'observation passee.

En pratique, dans le modele de Hovorka, ainsi que dans la plupart des modeles physiologiques decrivant l'assimilation de 5 l' insuline et du glucose par le corps et leur impact sur la glycemie, le nombre cumule des parametres temps-dependants et des variables d'etats est relativement important, ce qui peut conduire a une instabili te numerique lors de la phase de recherche des valeurs optimales.

Autrement dit, certaines valeurs peuvent etre 10 difficiles voire impossibles a estimer en une seule recherche, le nombre d'inconnues etant trop important.

Dans ce cas, le probleme peut etre decompose en deux sous-problemes, correspondant respectivement a l'estimation des parametres temps-dependants du modele et a l'estimation des etats initiaux du modele, comme cela 15 va maintenant etre decrit en relation avec la figure 5.

La figure 5 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de realisation d'un procede automatise de calibration ou de mise a jour du systeme de la figure 1, correspondant a un exemple demise en oeuvre de l'etape 401 de la figure 4.

Ce procede comprend une etape 501 au cours de laquelle le vecteur de parametres [PARAM] (reduit ici aux seuls parametres temps-dependants du modele) est initialise a un premier jeu de valeurs Pl.

Le jeu Pl correspond par exemple aux valeurs prises par les parametres [PARAM] avant le debut de la phase demise a 25 jour du modele. A titre de variante, le jeu de valeurs Pl est un jeu de reference predetermine correspondant par exemple aux valeurs moyennes prises par les parametres [PARAM] sur une periode de reference.

Lors de l'etape 501, le vecteur d'etats initiaux [INIT] des variables d'etat est en outre initialise a un premier 30 jeu de valeur Il.

Le jeu de valeurs Il est par exemple determine analytiquement comme decrit ci-dessus, en faisant l'hypothese d'un etat stationnaire du patient dans la periode precedant la phase de calibration, et en faisant coincider la glycemie estimee a l'instant to et la glycemie reelle mesuree ace meme instant. 19 Lors d'une etape 503 posterieure a l'etape 501, l'unite de traitement et de controle 105 recherche, en fixant le jeu d'etats initiaux [INIT] a son etat courant, un jeu de valeurs des parametres temps-dependants du modele conduisant a minimiser une 5 grandeur representative de l'erreur entre la courbe de glycemie estimee a partir du modele et la courbe de glycemie reelle pendant la periode d'observation, par exemple l'indicateur m definit cidessus.

A l'issue de cette etape, le vecteur [PARAM] est mis a jour avec les nouvelles valeurs estimees. 10 Lors d'une etape 505 posterieure a l'etape 503, l'unite de traitement et de controle 105 recherche, en fixant le jeu de parametres [PARAM] a son etat courant, un jeu de valeurs d'etats initiaux des variables d'etat conduisant a minimiser une grandeur representative de l'erreur entre la courbe de glycemie estimee a 15 partir du modele et la courbe de glycemie reelle pendant la periode d'observation, par exemple l'indicateur m definit ci-dessus, ou tout autre indicateur representatif de l 'erreur entre les deux courbes, par exemple un indicateur base sur la norme Ll. A l'issue de cette etape, le vecteur [ INIT] est mis a j our avec les nouvelles 20 valeurs estimees.

Dans cet exemple, les etapes 503 et 505 sont reiterees un nombre N predetermine de fois, ou Nest un entier superieur a 1.

Les valeurs des parametres temps-dependants et des etats initiaux du modele mis a jour correspondent alors aux valeurs des 25 vecteurs [PARAM] et [INIT] a l 'issue de la Nieme iteration des etapes 503 et 505. A titre de variante le nombre d'iterations des etapes 503 et 505 peut ne pas etre predetermine, et etre ajuste en tenant compte de l'evolution de l'indicateur m d'erreur entre la glycemie estimee a partir du modele et la glycemie reelle sur 30 la periode d'observation.

Les algorithmes de recherche de valeurs optimales utilises lors des etapes 503 et 505 ne sont pas detailles dans la presente demande, les modes de realisation decrits etant compatibles avec les algorithmes usuels utilises dans des domaines varies pour resoudre des problemes d'optimisation de parametres par minimisation d'une fonction de cout.

Un avantage du mode de fonctionnement decrit ci-dessus, dans lequel les valeurs initiales des variables d'etat du modele 5 physiologique sont determinees par minimisation d' une grandeur representative de l'erreur entre les donnees de glycemie mesuree et la glycemie estimee pendant une periode d'observation passee, est qu'il permet d'ameliorer la qualite de la prediction de la glycemie future du patient, et ainsi de controler avec une plus 10 grande pertinence les apports en insuline.

Un objet d'un autre mode de realisation est de permettre de limiter les risques pour le patient lies a une eventuelle defaillance du modele physiologique utilise pour predire la glycemie future du patient. 15 Pour cela, selon un aspect d'un mode de realisation, le dispositif de controle et de traitement 105 du systeme de regulation est adapte, apres chaque mise a jour ou re-calibration du modele physiologique (etape 401), a estimer la qualite du modele physiologique mis a j our au moyen d' un ou plusieurs 2 0 indicateurs numeriques de quali te, et, si la quali te du mode le est jugee insatisfaisante, a cesser d 'utiliser le modele pour reguler la glycemie du patient.

La figure 6 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de realisation d'un procede automatise de regulation de 25 glycemie mis en oeuvre par le systeme de la figure 1.

Ce procede comprend les memes etapes 401, 403 et 405 que dans l'exemple la figure 4.

Toutefois, le procede de la figure 6 comprend en outre, apres chaque etape 401 demise a jour du modele physiologique exploite par le systeme de regulation et avant la 30 mise en oeuvre des etapes suivantes 403 de prediction de la glycemie future du patient a partir du modele et 405 de controle de la delivrance d'insuline a partir de la prediction de glycemie, une etape 601 de verification de la qualite du modele mis a jour.

Lors de l'etape 601, l'unite de traitement et de 35 controle 105 determine un ou plusieurs indicateurs numeriques de 21 la qualite du modele mis a jour a l'etape 401. A titre d'exemple, l'unite de traitement et de controle calcule un indicateur numerique de qualite representatif de l'aire entre la courbe de glycemie estimee a partir du modele et la courbe de glycemie 5 reelle mesuree par le capteur 101 pendant une periode d'observation passee.

Cet indicateur correspond par exemple a la grandeur m definie ci-dessus.

A la place, ou en complement, d'un indicateur representatif de la surface entre les courbes de glycemie estimee 10 et de glycemie reelle pendant une periode d'observation passee, l'unite de traitement et de controle 105 peut calculer l'un et/ou l'autre des indicateurs de qualite m1 et m2 suivants m1(tcourant> g(tcourant>-g(tcourant> g' (tcourant> -g' (tcourant>, 15 ou tcourant designe un instant present demise en oeuvre de l'etape 601 de verification de la qualite du modele, g correspond a la fonction d'evolution temporelle de la glycemie reelle mesuree par le capteur 101, g correspond a la fonction d'evolution temporelle de la glycemie simulee a partir du mode le, g' correspond a la 2 0 deri vee de la fonction d' evolution temporelle de la glycemie reelle, et g' correspond a la derivee de la fonction d'evolution temporelle de la glycemie simulee.

A titre d'exemple, la qualite du modele peut etre consideree comme satisfaisante par l 'unite de traitement et de 25 controle 105 lorsque les valeurs m, m1 et m2 sont inferieures a des seuils predefinis.

Plus generalement, tout autre critere de qualite ou toute autre combinaison de criteres de qualite peuvent etre utilises a l'etape 601 pour determiner si le modele physiologique re-calibre a l'etape 401 peut etre considere comme 30 fiable.

Si le modele physiologique est considere comme fiable a l 'etape 601 (O), les etapes 403 et 405 peuvent etre mises en oeuvre de fac;:on similaire a ce qui a ete decri t precedemment, c'est-a-dire que l'unite de traitement et de controle 105 continue 35 de se baser sur les predictions realisees par le modele 22 physiologique pour reguler l'administration de l'insuline au patient.

Si le modele physiologique est juge insuffisamment fiable a l'etape 601 (N), l'unite de traitement et de controle 5 105 cesse d'utiliser ce modele pour reguler l'administration de l'insuline au patient, et met en oeuvre une methode de regulation de substitution lors d'une etape 603.

A titre d'exemple, lors de l'etape 603, l'unite de trai tement et de controle 105 utilise un modele physiologique 10 simplifie, par exemple un mode le compartimental comportant un nombre de variables d'etat et un nombre de parametres reduit par rapport au modele initial, pour predire l'evolution de la glycemie du patient et reguler en consequence l'injection d'insuline.

A titre de variante, lors de l 'etape 603, l 'unite de 15 trai tement et de controle 105 cesse de mettre en oeuvre une commande predictive, c'est-a-dire qu'elle cesse d'utiliser un modele physiologique pour predire la glycemie future du patient et reguler en consequence l' injection d' insuline.

Dans ce cas, l'unite de traitement et de controle 105 commande par exemple le 20 dispositif d'injection d'insuline 103 pour administrer des doses preprogrammees d'insuline, correspondant par exemple a un debit basal de reference prescrit au patient.

Une telle methode de substitution peut par exemple etre utilisee pendant une periode de temps predeterminee. A l'issue de 25 cette periode, les etapes 401 de calibration du modele physiologique principal et 601 d' estimation de la qualite du modele physiologique principal peuvent etre reiterees, pour, si la qualite du modele physiologique principal est jugee satisfaisante, reactiver l'utilisation de ce modele pour reguler 30 l'administration de l'insuline au patient.

On notera que le procede de la figure 6 ne se limite pas au mode de realisation decrit en relation avec les figures 4 et 5, dans lequel la calibration du modele physiologique comprend une etape de determination des valeurs ini ti ales des variables 35 d'etat du modele par minimisation d'une grandeur representative 23 de l'erreur entre les donnees de glycemie mesuree et la glycemie estimee pendant une periode d'observation, mais peut etre utilise quelle que soit la methode choisie de determination des valeurs initiales des variables d'etat du modele. 5 Des modes de realisation particuliers ont ete decrits.

Diverses variantes et modifications apparaitront a l 'homme de l' art.

En particulier, les modes de realisation decri ts ne se limi tent pas a l 'exemple particulier de modele physiologique detaille dans la presente description, a savoir le modele de 10 Hovorka, mais sont compatible avec tout modele physiologique decrivant l'assimilation de l'insuline par le corps d'un patient et son effet sur la glycemie du patient, par exemple le modele dit de Cobelli, decrit dans l'article intitule "A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data", de 15 Chiara Dalla Man et al. (IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL. 53, NO. 12, DECEMBER 2006).

Claims (11)

1. 24 REVENDICATIONS 1. Système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient, comportant : un capteur de glycémie ; un dispositif d'injection d'insuline ; et une unité de traitement et de contrôle adaptée à prédire l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle physiologique et à commander le dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prédiction, dans lequel: le d'équations modèle physiologique comporte différentielles décrivant un système l'évolution d'une pluralité de variables d'état (D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x3, I) en fonction du temps ; et l'unité de traitement et de contrôle est adaptée à mettre en oeuvre une étape de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée par le capteur, en considérant lesdites valeurs initiales ([INIT]) comme des variables aléatoires.
2. 2. Système selon la revendication 1, dans lequel ladite grandeur est représentative de l'aire entre une première courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie estimée à partir du modèle sur la période d'observation, et une deuxième courbe g représentative de l'évolution temporelle de la glycémie mesurée par le capteur sur la période d'observation.
3. 3. Système selon la revendication 2, dans lequel ladite grandeur est définie comme suit : ∆ 𝑚 1 ∆𝑇 |𝑔𝑡 𝑔𝑡 | 25 où t est une variable temps discrétisée, t0 est l'instant de début de la phase d'observation, et t0+T est l'instant de fin de la phase d'observation.
4. 4. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le procédé de calibration comprend en outre une étape d'estimation de paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur.
5. 5. Système selon la revendication 4, dans lequel le procédé de calibration comprend une pluralité d'itérations successives des étapes a) et b) suivantes: a) estimer les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état; et b) estimer les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation de ladite grandeur en fixant les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles.
6. 6. Système selon la revendication 5, dans lequel, à la première itération de l'étape a), les valeurs initiales (INIT]) des variables d'état sont déterminées analytiquement en faisant l'hypothèse que toutes les dérivées du système d'équations différentielles sont nulles.
7. 7. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel, pour simuler l'évolution de la glycémie du patient à partir du modèle physiologique, l'unité de traitement et de contrôle tient compte de l'historique d'insuline (i(t)) injectée au patient par le dispositif d'injection et de l'historique de glucose (cho(t)) ingéré par le patient.
8. 8. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le modèle physiologique est le modèle de Hovorka.
9. 9. Procédé de régulation automatisée de la glycémie d'un patient, comportant: une étape de calcul, au moyen d'une unité de traitement et de contrôle, d'une prédiction de l'évolution future de la glycémie du patient à partir d'un modèle 26 physiologique comportant un système d'équations différentielles décrivant l'évolution d'une pluralité de variables d'état (D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x3, I) en fonction du temps; une étape de génération, par l’unité de traitement et de contrôle, d’un signal destiné à commander un dispositif d'injection d'insuline en tenant compte de cette prédiction; et une étape de calibration automatique du modèle physiologique comprenant une étape d'estimation de valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation d'une grandeur représentative de l'erreur, pendant une période d'observation passée, entre la glycémie estimée à partir du modèle physiologique et la glycémie mesurée sur le patient par un capteur de glycémie, en considérant lesdites valeurs initiales ([INIT]) comme des variables aléatoires.
10. 10. Procédé selon la revendication 9, comportant en outre une étape d'estimation de paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur.
11. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, dans lequel l'étape de calibration comprend une pluralité d'itérations successives des étapes a) et b) suivantes: a) estimer les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles par minimisation de ladite grandeur en fixant les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état; et b) estimer les valeurs initiales ([INIT]) des variables d'état par minimisation de ladite grandeur en fixant les paramètres ([PARAM]) du système d'équations différentielles.