CA3163176A1 - Modulateurs de cftr de type n2-arylmethyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one pour le traitement de la mucoviscidose - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des composés de Formule I : (I) ou leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un 5 dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR, en particulier la mucoviscidose.

Description

Description MODULATEURS DE CFTR DE TYPE

TRAITEMENT DE LA MUCOVISCIDOSE
Domaine technique [0001] La présente invention concerne de nouveaux composés de type N2-arylméthy1-4-haloalkyl-pyridazin-3-one de Formule I et leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR, en particulier la mucoviscidose.
Etat de la technique

[0002] La mucoviscidose est la maladie génétique héréditaire létale la plus fréquente dans la population caucasienne. En France, tous les trois jours, un enfant naît atteint de cette pathologie. Cette maladie est due à une mutation autosomique récessive sur le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) codant la protéine du même nom, un canal transmembranaire qui permet les échanges d'ions, notamment chlorure, bicarbonate et de petites molécules. Cette maladie atteint une multitude d'organes dont les poumons, le pancréas, le foie et les intestins. Les atteintes respiratoires et digestives sont les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients.

[0003] Une fois diagnostiquées (le test est désormais réalisé systématiquement dans le cadre des soins post-natals), les personnes atteintes de mucoviscidose sont suivies au sein de centres de soins spécialisés appelés CRCM (Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose). Actuellement le traitement qui leur est proposé est symptomatique : il vise à réduire les manifestations de la maladie et leurs complications. Il repose essentiellement sur la prise de mucolytiques et de fluidifiants bronchiques, associée à des séances régulières de kinésithérapie. Un traitement antibiotique préventif est prescrit pour limiter le risque d'infections respiratoires. Lorsque l'insuffisance respiratoire est terminale, une oxygénothérapie devient nécessaire. Afin de traiter les manifestations extra-pulmonaires, des traitements antiinflammatoires, des extraits pancréatiques, des vitamines et supplémentations caloriques sont également prescrits. Ce traitement symptomatique est cependant insatisfaisant en raison de sa lourdeur (près de 2h de soins quotidiens), de son coût (prise en charge thérapeutique, coût d'hospitalisation...) et des limites parfois évidentes de son efficacité.

[0004] Depuis la découverte du gène CFTR défectueux en 1989, les efforts de recherche se sont accentués permettant de réelles avancées dans la compréhension de cette maladie et ont ouverts plusieurs pistes de développement thérapeutique.

[0005] L'idée première ayant émergé a été de corriger les anomalies génétiques responsables de la maladie par thérapie génique. Cette approche utilise un vecteur viral modifié pour introduire puis remplacer au sein des cellules souches pulmonaires le gène muté par sa version normale. Les essais cliniques conduits jusqu'à présent ont été décevants car les vecteurs utilisés (adénovirus, lentivirus) sont apparus immunogènes et le succès du ciblage des cellules souches, aléatoire.

[0006] La seconde alternative (par thérapie pharmacologique) consiste à
corriger le fonctionnement de la protéine CFTR. Les mutations responsables des dysfonctions de l'activité canal chlorure de CFTR sont divisées en sept classes :
absence de synthèse d'expression génique (IA), protéique (IB), défaut d'adressage protéique à la membrane (II), absence de fonction à la membrane (III), réduction de la fonction à la membrane (IV), réduction de la quantité de protéine à
la membrane (V) et réduction de la stabilité à la membrane (VI). La mutation la plus répandue au sein de la population (F508del CFTR ¨ classe II) engendre un défaut de repliement de cette protéine CFTR sur elle-même, l'empêchant de s'intégrer à la membrane cellulaire. Mais d'autres versions de la protéine mutée dysfonctionnent bien qu'elles soient présentes dans la membrane (mutation G551D par exemple ¨ classe III). C'est dans ce cadre qu'a été initié récemment l'objectif de développer des molécules qui interagiraient avec la protéine CFTR
pour lui permettre de s'intégrer dans la membrane (correcteurs), ou pour améliorer son fonctionnement lorsqu'elle est présente mais inactive (potentialisateurs).

[0007] Ainsi, en 2012, le premier médicament potentialisateur, Kalydeco (Ivacaftor) développé par les laboratoires Vertex Pharmaceuticals, a reçu une autorisation européenne de mise sur le marché. Alors uniquement destiné aux patients porteurs de la mutation G551D (soit environ 4% des diagnostics), la commercialisation de ce médicament a été élargie à 7 autres mutations en juillet 2014, puis à 23 mutations complémentaires en mai 2017 par la FDA. Vertex a également développé l'association de deux molécules (l'une correctrice et l'autre potentialisatrice) Orkambi (association de Lumacaftor, un correcteur de CFTR, et d'Ivacaftor) permettant de traiter les sujets porteurs de la mutation la plus fréquente F508del (détectée chez environ 80% des patients sur au moins un allèle, 2500 malades en France).

[0008] Ces molécules innovent par rapport aux traitements disponibles précédemment car, au lieu de soigner les symptômes de la maladie, elles corrigent une partie des anomalies cellulaires liées à la mucoviscidose.
Cependant, ces traitements ont un prix très élevé (220 000 euros/an pour Kalydeco et 160 000 euros/an pour Orkambi ) et des effets secondaires lourds (diarrhées, vertiges).

[0009] La demande de brevet US 2014/274933 Al décrit des composés de type phtalazinone et leur utilisation dans le traitement de pathologies impliquant la protéine CFTR et notamment la mucoviscidose.

[0010] La demande de brevet WO 2016/066973 Al décrit des pyridazin-3-ones fluorées et leur utilisation en tant qu'inhibiteur de PDE4 pour le traitement de la composante inflammatoire des affections broncho-pulmonaires. Cependant, ces composés ne ciblent pas le canal CFTR.

[0011] II existe toutefois toujours un besoin de nouveaux composés permettant de restaurer l'activité du canal CFTR, notamment pour le traitement de la mucoviscidose.
Résumé de l'invention

[0012] Les inventeurs ont maintenant réussi à mettre au point de nouveaux composés permettant de restaurer l'activité du canal CFTR.

[0013] L'invention concerne donc des composés de Formule I, leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables ainsi que l'utilisation de ces composés, ou leurs solvates ou compositions pour le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR.

[0014] Dans un premier aspect, l'invention concerne des composés de Formule I
:

[0015] [Chem. 1]

R`I N
R3 (1) ou ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy et arylalkyle ;
R2 est H ou alkyle ;
R3 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle, alkoxy et haloalkoxy ;
R4 est H ou alkyle ;
RF est haloalkyle ; et 1 est une simple liaison ou une double liaison.

[0016] Selon un autre aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé selon l'invention ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable

[0017] Comme indiqué plus haut, l'invention concerne également l'utilisation des composés selon l'invention ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la restauration de l'activité du canal CFTR. Par conséquent, les composés de l'invention et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à
un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR. L'invention concerne donc 5 également les composés selon l'invention pour utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR, en particulier la mucoviscidose.

[0018] Enfin, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé selon l'invention ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un agent thérapeutique supplémentaire.

[0019] D'autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après.
Description détaillée de l'invention

[0020] Comme détaillé ci-dessus, l'invention concerne des composés de Formule I ainsi que leurs solvates pharmaceutiquement acceptables.

[0021] Des composés de Formule I et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables préférés sont ceux dans lesquels 1:11, R2, R3, R4 et RF sont définis de la manière suivante :
R' est cycloalkyle en C5 à C7, hétéroaryle en C5 à C6, ou aryle en C6 à C10, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en Cl à C6, alkoxy en Cl à C4 et arylalkyle en Cl à C4 ; de préférence 1:11 est cycloalkyle en C5 à C6, hétéroaryle en C5 à C6, ou aryle en C6, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en Cl à C6, alkoxy en Cl à C2 et arylalkyle en Cl à C2 ; de préférence encore R' est cyclohexyle, thiophényle, pyridinyle ou phényle, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en Cl à
C4, alkoxy en Cl à C2 et arylalkyle en Cl à C2 ; plus préférentiellement 1:11 est cyclohexyle, thiophényle, ou phényle, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi méthyle, méthoxy et phényléthyle ;

R2 est H ou alkyle en Cl à C6 ; de préférence R2 est H ou alkyle en Cl à C4 ;
de préférence encore R2 est H ou alkyle en Cl à C2 ; plus préférentiellement, R2 est H ou méthyle ; encore plus préférentiellement, R2 est H ;
R3 est cycloalkyle en C5 à C7, hétéroaryle en C4 à C6, ou aryle en C6 à C10, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en Cl à C6, alkoxy en Cl à C4 et haloalkoxy en Cl à C4 ; de préférence R3 est cycloalkyle en C5 à C6, hétéroaryle en C4, à C6, ou aryle en C6, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en Cl à C6, alkoxy en Cl à C2 et haloalkoxy en Cl à C2 ; de préférence encore, R3 est cyclohexyle, thiophényle, pyridinyle ou phényle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en Cl à C4, alkoxy en Cl à C2 et haloalkoxy en Cl à C2 ; plus préférentiellement R3 est cyclohexyle, pyridinyle ou phényle, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy ;
R4 est H ou alkyle en Cl à C6 ; de préférence R4 est H ou alkyle en Cl à C4 ;
de préférence encore R4 est H ou alkyle en Cl à C2 ; plus préférentiellement, R4 est H ou méthyle ; encore plus préférentiellement, R4 est H ;
RF est haloalkyle en Cl à C6 ; de préférence, RF est haloalkyle en Cl à C4; de préférence encore RF est haloalkyle en Cl à C2 ; plus préférentiellement, RF
est fluoroalkyle en Cl à C2 ; encore plus préférentiellement, RF est trifluorométhyle.

[0022] En fait et sans vouloir être lié par une quelconque théorie, les inventeurs pensent que la capacité des composés de l'invention à restaurer l'activité du canal CFTR est obtenue notamment grâce au groupement 1:11 situé en position benzylique par rapport au noyau pyridazinone ou dihydropyridazinone.

[0023] Dans un premier mode de réalisation, les composés de l'invention sont ceux de la Formule Il:

[0024] [Chem. 2]

R3 (Il) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11, R2, R3, R4 et RF sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.

[0025] Des composés préférés de la formule II sont ceux de la formule lia :

[0026] [Chem. 3]

F3c N
R3 (lia) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R', R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.

[0027] D'autres composés préférés de la formule II sont ceux de la formule Ilb :

[0028] [Chem. 4]

F3c N

R6 (11b) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule 1, et R5 et R6 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi alkoxy et haloalkoxy;
de préférence R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en Cl à C4 et haloalkoxy en Cl à C4; de préférence encore R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en Cl à C2 et haloalkoxy en Cl à C2 ; plus préférentiellement, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy.

[0029] D'autres composés préférés de la formule 11 sont ceux de la formule Ilc :

[0030] [Chem. 5]

F3c N Ri N
S (11c) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R' et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.

[0031] D'autres composés préférés de la formule 11 sont ceux de la formule Ild :

[0032] [Chem. 6]

N
N
I
(11d) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R' et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.

[0033] Dans un second mode de réalisation, les composés de l'invention sont ceux de la Formule III :

[0034] [Chem. 7]

R3 (III) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11, R2, R3, R4 et RF sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
5 [0035] Des composés préférés de la formule III sont ceux de la formule Illa :
[0036] [Chem. 8]

N
R3 (111a) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
10 [0037] D'autres composés préférés de la formule III sont ceux de la formule Illb :
[0038] [Chem. 9]

N

R6 (111b) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule 1, et R5 et R6 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi alkoxy et haloalkoxy;
de préférence R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en Cl à C4 et haloalkoxy en Cl à C4 ; de préférence encore R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en Cl à C2 et haloalkoxy en Cl à C2 ; plus préférentiellement, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy.
[0039] D'autres composés préférés de la formule III sont ceux de la formule 111c :
[0040] [Chem. 10]

F3c N Ri N
S(111c) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 1:11 et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
[0041] D'autres composés préférés de la formule III sont ceux de la formule Illd :
[0042] [Chem. 11]

F3c N
N
I
(111d) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R' et R2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
[0043] Des composés particulièrement préférés de l'invention sont ceux listés dans le Tableau 1 ci-dessous :
[0044] [Tableau 1]
Composé Structure Nom 1 Y lel 2-benzy1-6-(3,4-N
diméthoxyphényI)-4-el (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one OMe OMe 1 Y lel 6-(3,4-diméthoxyphenyI)-2-(4-1\1 méthylbenzyI)-4-I. (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one OMe OMe 1 Y lel 6-(3,4-diméthoxyphenyI)-2-(4-A\1 OMe méthoxybenzyI)-4-el (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one OMe OMe 1 Y la 6-(4-(difluorométhoxy)-3-Av OMe méthoxyphényI)-2-(4-4 méthoxybenzyI)-4-el OMe (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one o,CHF2 F3C1 lel A\I 2-benzy1-6-cyclohexy1-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one 1 YCI 2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-N
diméthoxyphényI)-4-lel (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one OMe OMe 1 Y 6-(3,4-diméthoxyphényI)-2-N s 7 (thiophén-3-ylméthyl)-4-el (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one OMe OMe 1 Y 6-(4-(difluorométhoxy)-3-N s méthoxyphényI)-2-(thiophén-3-8 ylméthyl)-4-el OMe (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one o,CHF2 1 Y 1.1 6-(4-(difluorométhoxy)-3-N méthoxyphényI)-2-(1-9 phényléthyl)-4-1.1 OMe (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one o,CH F2 1 ri 6-(3,4-diméthoxyphényI)-2-(4-N
phénéthylbenzyI)-4-ite (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-ne OMe o OMe I Y 6-(4-(difluorométhoxy)-3-N méthoxyphény1)-2-(4-11 phénéthylbenzy1)-4-l OMe el (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one o,CHF2 N
gOl i 2-benzy1-6-(3,4-N
diméthoxyphény1)-4-el (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one OMe OMe F3C m 01 Y 6-(3,4-diméthoxyphény1)-2-(4-N
méthylbenzy1)-4-ige (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one OMe OMe 2-benzy1-6-(pyridin-2-y1)-4-14 F3CNII =(trifluorométhyl) pyridazin-3(2H)-one F3C õ, SY 6-(4-(difluorométhoxy)-3-N
OMe méthoxyphény1)-2-(4-15 méthoxybenzy1)-4-lel (trifluorométhyl)-4,5-OMe dihydropyridazin-3(2H)-one o,CHF2 F3C m gs li 2-benzy1-6-cyclohexy1-4-16 N (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one F3C N goi i 6-(4-(difluorométhoxy)-3-N méthoxyphényI)-2-(4-17 méthylbenzyI)-4-lel (trifluorométhyl)-4,5-OMe dihydropyridazin-3(2H)-one o,CH F2 1 Y 1.1 6-(3,4-diméthoxyphényI)-2-(1-N
phényléthyl)-4-S (trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one OMe OMe F3CN la 1 2-benzy1-6-(pyridin-2-y1)-4-N
19 (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one I

F3c,,, Y fs 2-(4-méthylbenzyI)-6-(pyridin-2-20 N y1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one I

F3C) LN Y 2-(4-méthoxybenzyI)-6-(pyridin-N
21 OMe 2-y1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one I

N
gOl i N 2-benzy1-6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-4-el (trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one OMe o,CHF2 [0045] Les composés de Formule I peuvent être préparés selon des réactions connues de l'Homme du métier. Les schémas réactionnels décrits dans la partie Exemples illustrent des approches de synthèse possibles.
[0046] Dans un deuxième aspect, l'invention concerne l'utilisation des composés de l'invention ou leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la restauration de l'activité du canal CFTR.
[0047] Les composés de l'invention sont ainsi utiles dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections à un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR. L'invention concerne donc également les composés selon l'invention ou leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation en tant que médicament, notamment pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR.
[0048] Ces maladies ou affections comprennent la mucoviscidose et les complications qui y sont liées.
[0049] Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne les composés de formule I tels que décrits ci-dessus pour utilisation dans le traitement de la mucoviscidose.
[0050] La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des maladies et affections ci-dessus indiquées comprenant l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé
selon l'invention, ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le patient est un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain.
[0051] Selon un autre aspect, l'invention porte sur une méthode de restauration de l'activité du canal CFTR chez un patient, de préférence un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, en ayant besoin, ladite méthode comprenant l'administration à ce patient d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de sels ou ses solvates pharmaceutiquement acceptables.

[0052] Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention, leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés dans le cadre d'une polythérapie. Ainsi, sont inclus dans le cadre de la présente invention des modes de réalisation comprenant la co-administration de compositions ou de médicaments qui contiennent, en plus d'un composé de la présente invention, ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en tant qu'ingrédient actif, un ou des agents thérapeutiques supplémentaires et/ou ingrédients actifs. De tels régimes thérapeutiques multiples, souvent appelés polythérapie, peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de la mucoviscidose.
[0053] Ainsi, les méthodes de traitement et les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent utiliser les composés de l'invention ou leurs sels ou solvates pharmaceutiques acceptables sous forme de monothérapie, mais ces méthodes et compositions peuvent également être utilisés sous forme de polythérapie dans laquelle un ou plusieurs composés de l'invention ou leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables sont co-administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques supplémentaires comprennent, sans s'y limiter, l'Ivacaftor, le Lumacaftor et/ou le Tezacaftor, de préférence l'Ivacaftor. En particulier, les tels agents thérapeutiques supplémentaires sont choisis parmi l'Ivacaftor et le Lumacaftor.
[0054] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de Formule I ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus d'un composé de la présente invention, ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en tant qu'ingrédient actif, un ou des agents thérapeutiques supplémentaires et/ou des ingrédients actifs.

[0055] La composition pharmaceutique de la présente invention peut être choisie parmi les compositions pharmaceutiques pour administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale. Dans ces compositions, le principe actif de Formule I ci-dessus, ou son solvate pharmaceutiquement acceptable, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement et/ou la prévention des maladies ou affections ci-dessus indiquées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Dans un mode de réalisation préféré, il s'agit d'une composition pharmaceutique pour administration orale. De telles formes d'administration appropriées qui peuvent se présenter sous forme solide, semi-solide ou liquide en fonction du mode d'administration, sont généralement connues de l'homme du métier, référence étant faite à la dernière édition de l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences .
Définition S
[0056] Les définitions et explications ci-dessous concernent les termes et expressions telles qu'utilisés dans la présente demande, comprenant la description ainsi que les revendications.
[0057] Pour la description des composés de l'invention, les termes et expressions utilisées doivent, sauf indication contraire, être interprétés selon les définitions ci-après.
[0058] Le terme halo ou halogéno , seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne fluoro, chloro, bromo, ou iodo. Les groupements halo préférés sont chloro et fluoro, fluoro étant particulièrement préféré.

[0059] Le terme alkyl(e) , seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure de formule CnH2n+1 dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 1.
[0060] Le terme haloalkyl(e) ou halogénoalkyl(e) , seul ou en tant que 5 partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un groupement halo tel que défini ci-dessus. Les radicaux haloalkyle selon la présente invention peuvent être linéaires ou ramifiés, et comprennent, sans y être limités, des radicaux de formule CnF2n+1 dans lequel n est un nombre entier 10 supérieur ou égal à 1, de préférence un nombre entier compris entre 1 et 10. Des radicaux haloalkyle préférés comprennent le trifluorométhyle, le difluorométhyle, le fluorométhyle, le pentafluoroéthyle, l'heptafluoro-n-propyle, le nonafluoro-n-butyle, le 1,1,1-trifluoro-n-butyle, le 1,1,1-trifluoro-n-pentyle et le 1,1,1-trifluoro-n-hexyle, le trifluorométhyle et le difluorométhyle étant particulièrement préférés.
15 [0061] Le terme alcoxy , seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus lié à un atome d'oxygène.
Des radicaux alcoxy préférés comprennent le méthoxy, l'éthoxy, le propyloxy et le butyloxy, le méthoxy étant particulièrement préféré.
[0062] Le terme haloalcoxy ou halogénoalcoxy , seul ou en tant que partie 20 d'un autre groupement, désigne un radical haloalkyle tel que défini ci-dessus lié à
un atome d'oxygène. Des radicaux haloalcoxy préférés comprennent le fluorométhoxy, le difluorométhoxy, le trifluorométhoxy, le chlorométhoxy, le dichlorométhoxy, le trichlorométhoxy, le fluoroéthoxy, le difluoroéthoxy, le trifluoroéthoxy, le chloroéthoxy, le dichloroéthoxy et le trichloroéthoxy, le difluorométhoxy étant particulièrement préféré.
[0063] Le terme cycloalkyl(e) , seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure mono-, di- ou tri-cyclique saturé
ayant 3 à 12 atomes de carbone, notamment 5 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement 6 à 10 atomes de carbone. Des radicaux cycloalkyl appropriés comprennent, sans y être limités, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, norbornyle, adamantyle, notamment adamant-1-yle et adamant-2-yle, 1-décalinyle. Des groupements cycloalkyle préférés comprennent cyclopropyle, cyclohexyle, et cycloheptyle. Un groupement cycloalkyle particulièrement préféré est le cyclohexyle.
[0064] Le terme aryl(e) , seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (phényle) ou plusieurs cycles aromatiques condensés ensemble (par exemple naphtyle) contenant typiquement 5 à 12 atomes de préférence 6 à 10, dans lequel au moins un des cycles est aromatique. Un groupement aryle particulièrement préféré est le phényle.
[0065] Le terme hétéroaryl(e) , seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne, sans y être limités, des cycles aromatiques ou systèmes cycliques contenant un à deux cycles condensés entre eux, contenant typiquement 5 à 12 atomes, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, et dans lequel un plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisé. Des groupements hétéroaryle préférés mais non limitatifs sont le pyridinyle, le pyrrolyle, le furanyle, le thiophényle. Des groupements hétéroaryles particulièrement préférés sont le thiophényle et le pyridinyle.
[0066] Les composés de l'invention contenant un groupe fonctionnel basique peuvent être sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention contenant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques comprennent notamment leurs sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à
partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Des exemples de sels comprennent l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'ésylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'iodhydrate/iodure, l'iséthionate, le lactate, le malate, le maléate, le malonate, le mesylate, le méthylsulfate, le naphtylate, le 2-napsylate, le nicotinate, le nitrate, l'orotate, l'oxalate, le palmitate, le pamoate, le phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, le pyroglutamate, le saccharate, le stéarate, le succinate, le tannate, le tartrate, le tosylate, le trifluoroacétate et le xinofoate.
[0067] Des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formules I et de ses sous-formules peuvent par exemple être préparés comme suit:
(i) faire réagir le composé de formule I ou l'une quelconque de ses sous-formules avec l'acide désiré; ou (ii) convertir un sel du composé de formule I ou l'une de ses sous-formules en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne échangeuse d'ions appropriée.
[0068] Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
[0069] Les composés de Formule I peuvent exister sous forme de solvates, à
savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules de solvant, tel que par exemple de l'éthanol ou de l'eau. Lorsque le solvant est de l'eau, on utilise le terme hydrate .
[0070] Toutes les références à des composés de Formule I désignent également les solvates de ceux-ci.
[0071] Les composés de l'invention sont les composés de Formule I et leurs solvates tels que défini ci-dessus, y compris tous leurs polymorphes et formes cristallines, leurs prodrogues et les composés ou solvates portant un label isotopique.
[0072] Le terme patient désigne un animal à sang chaud, de préférence un humain, qui attend ou reçoit un traitement médical.
[0073] Le terme humain désigne des sujets des deux sexes et à tout stade de développement (c'est-à-dire néonatal, infantile, juvénile, adolescent et adulte).

Dans un mode de réalisation, il s'agit d'un adolescent ou d'un adulte, de préférence d'un adulte.
[0074] Les termes traiter et traitement doivent être entendus dans leur signification générale et comprennent ainsi l'amélioration et l'abrogation d'un état pathologique.
[0075] Les termes prévenir et prévention désignent le fait d'éviter ou de retarder l'apparition d'une maladie ou affection et des symptômes liés, ainsi excluant un patient de développer une maladie ou affection ou réduisant le risque d'un patient de développer une maladie ou affection.
[0076] Le terme dose thérapeutiquement efficace ou dose efficace désigne la dose de principe actif (composé de Formule I) qui est suffisant pour atteindre le résultat thérapeutique ou prophylactique désiré chez le patient auquel il est administré.
[0077] Le terme pharmaceutiquement acceptable désigne qu'un composé ou un composant n'est pas nocif pour le patient et que dans le cadre d'une composition pharmaceutique il est compatible avec les autres composants.
[0078] La présente invention sera mieux comprise en référence aux exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de certains modes de réalisation de l'invention et ne limitent en aucun cas la portée de l'invention. Les figures servent à illustrer les résultats expérimentaux.
Brève description des dessins Fig. 1 [0079] [Fig. 1] montre le screening in vitro de la restauration de l'activité
du canal CFTR des composés 1 et 4 selon l'invention en comparaison avec celle de l'Ivacaftor, du Lumacaftor et de l'Orkambi.
Fig. 2 [0080] [Fig. 2] montre le screening in vitro de la restauration de l'activité
du canal CFTR des composés 1 à 6 selon l'invention.

Fig. 3 [0081] [Fig. 3] montre le screening in vitro de la restauration de l'activité
du canal CFTR des composés 7 à 11 et 13 selon l'invention.
Fig. 4 [0082] [Fig. 4] montre l'évaluation in vitro de la restauration de l'activité
du canal CFTR des composés selon l'invention.
Fig. 5 [0083] [Fig. 5] montre l'évaluation in vitro de la restauration de l'activité
du canal CFTR des composés 1 et 4 selon l'invention en association avec l'Ivacaftor et le Lumacaftor en comparaison avec l'Orkambi.
Exemples SYNTHESE CHIMIQUE
[0084] Toutes les températures sont exprimées en C et toutes les réactions ont été effectuées à température ambiante (TA), sauf indication contraire.
[0085] Le suivi des réactions a été réalisé par chromatographie sur couche mince (CCM) réalisée sur des feuilles d'aluminium prêtes à l'emploi et recouvertes d'un gel de silice et d'un indicateur de fluorescence UV254 (Kieselgel 60 F254 Merck de 0,2 mm d'épaisseur). La visualisation de tâches est obtenue par la lumière UV
(254 ou 366 nm). Les révélateurs utilisés sont de l'iode ; pour les amines ou une solution de ninhydrine (0,3 g de ninhydrine et 3 mL d'acide acétique dans 100 mL
de butan-1-ol ou 0,2 g de ninhydrine dans 100 mL d'éthanol).
[0086] Les chromatographies préparatives sur colonne ont été réalisées par la technique chromatographique sur gel de silice. Les chromatographies sur colonne de silice dites normale sont réalisées avec un gel de silice 60 ACC Chromagel S.D.S. de granulométrie 70 à 200 pm. Les chromatographies sur colonne de silice flash sont réalisées avec un gel de silice de granulométrie de 40 à
63 pm de la marque Kieselgel 60 Merck .

[0087] Les analyses RMN ont été réalisées sur un spectromètre BRUKER 199 DPX 300 à aimant supraconducteur de 7,05 T (1H résonne à 300 MHz et 13C à
75 MHz. Les spectres sont enregistrés en solution soit dans le chloroforme deutéré (CDCI3), avec le tétraméthylsilane (TMS) comme référence interne, soit 5 dans le méthanol deutéré (CD30D) ou encore dans le diméthylsulfoxyde deutéré

(DMSO-d6). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm, suivis pour les spectres de proton de la multiplicité, où s, d, t, q, dd, td et m désignent respectivement les singlets, doublets, triplets, quadruplets, doublets de doublets, triplets de doublets et multiplets (ou massifs peu résolus). Les multiplicités sont 10 suivies le cas échéant de la valeur des constantes de couplages notées J et exprimées en Hertz (Hz).
[0088] Les spectres de masse basse (SM) et haute résolution (HREIMS) en impact électronique (1E) à -70eV sont enregistrés sur un appareil WATERS
MICROMASS OCT CA 170. Les spectres de masse par ionisation électrospray 15 (ESI), en mode positif (ESI+) ou en mode négatif (ESI-) sont enregistrés sur un appareil MSQ de marque THERMOFINNIGAN couplé à un détecteur quadripolaire.
[0089] Les solvants, les réactifs et les matières de départ ont été achetés auprès de fournisseurs de produits chimiques bien connus tels que Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem et Polymer et, 20 sauf indication contraire, ont été utilisés sans purifications additionnelles.
[0090] Les abréviations suivantes ont été utilisées :
AcOH : acide acétique, AE : acétate d'éthyle, CCM : chromatographie sur couche mince, 25 Eq. ou equiv. : équivalent, EP : éther de pétrole, Et0H : éthanol, Me0H : méthanol, MS : spectrométrie de masse, RMN : résonnance magnétique nucléaire, TA : température ambiante, TBAB : bromure de tétrabutylammonium, TFA : acide trifluoroacétique, THF : tetrahydrofurane.
[0091] [Schéma 1]
\¨oK
RF /SEt R3 RF SEt RF 0 NH2NH2 RF /0 F SEt R4¨ SEt R4 < SEt NH

[b] [c] [d]

iii iv /
j- \J¨( R NH
<
¨N R1 [f] [e]

I iv k Cr -R1 RF //0 RF p - \
¨(R5 i< R2 N¨( ¨Ni R1 ¨N, R1 II II
Réactifs et conditions. (i) THF, 0-25 C, 10 h ; (ii) TFA, eau, reflux ; (iii) AcOH, reflux ou Et0H, TA ; (iv) CuC12, CH3CN, reflux, 4 h ; (v) K2CO3, TBAB, CH3CN, reflux, 4h.
[0092] L'approche générale part d'un composé de type dithiocétal de cétène fluoré
de formule [a] avec RF correspondant à CF3.
[0093] Le composé [a] est mis à réagir avec un énolate de potassium, dans le tétrahydrofurane (THF) en tant que solvant, à une température comprise entre 0 et 25 C pendant une durée de l'ordre de 10 h. On obtient ainsi l'intermédiaire [b]

représenté sur la figure et correspondant à un composé de type dithiocétal perfluoré.
[0094] Cet intermédiaire de formule [b] est ensuite soumis à une réaction d'hydrolyse acide en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) et d'eau dans un chauffage à reflux. Cette réaction d'hydrolyse acide permet l'obtention d'un second intermédiaire de type thioester de formule [c].
[0095] Le composé intermédiaire [c] peut alors être soumis à une réaction de condensation avec de l'hydrazine (NH2NH2). La réaction est effectuée en présence d'acide acétique glacial, dans un dispositif de chauffage à reflux, pendant une durée de l'ordre de 4 à 5h. Après refroidissement, le solvant est avantageusement évaporé sous vide. Le composé [d] selon l'invention est alors purifié par colonne chromatographique. Selon un mode de réalisation préférentiel, la purification dudit composé [d] est effectuée par chromatographie sur gel de silice, avantageusement en présence d'un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle.
[0096] Le composé [d] est mélangé, sous atmosphère d'argon dans l'acétonitrile, avec du chlorure cuivrique. Ce mélange est porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique pour permettre d'obtenir les composés [e].
[0097] Le composé [e] est mélangé, sous atmosphère d'argon dans l'acétonitrile, avec du carbonate de potassium (K2CO3) et du bromure de tétrabutylammonium (TBAB). Après 2h les halogénures de benzyles sont additionnés au milieu réactionnel. Ce mélange est porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique pour permettre d'obtenir les composés selon l'invention.
[0098] De façon complémentaire certains composés selon l'invention peuvent être obtenus après addition directe de benzylhydrazine fonctionnalisée sur l'intermédiaire [c]. Les produits intermédiaires [f] obtenus étant alors oxydés en présence de chlorure cuivrique dans l'acétonitrile. Le mélange est porté à
reflux pendant 4h. Après refroidissement le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique pour permettre d'obtenir les composés selon l'invention.

[0099] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b]
- On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0 C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de l'acétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF), ceci constitue le mélange 1 ;
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithiocétal de perfluorocétène de formule [a], ceci constitue le mélange 2(i) ;
- On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h ;
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l'eau ;
- On extrait la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l'éther ;
- On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de magnésium ;
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite ;
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, les composés [b].
[0100] 1-(3,4-d i méthoxyphényI)-4,4-bis(éthylth io)-3-(trifl uorométhyl)but-3-én-1-one [b1]
Le composé [b1] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diy1)bis(éthylsulfane) [a] (500 mg, 2,13 mmol, 1 éq), de la 1-(3,4-diméthoxyphényl)éthanone (471 mg, 2,56 mmol, 1,2 éq) et de l'hydrure de potassium (683 mg, 4,26 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d'un liquide jaune. Rendement : 70% (587 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.22 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.81-2.91 (m, 4H, CH3CH2S), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.40 (s, 2H, CH2), 6.92 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.56 (d, 4JH,H=
1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.63 (dd, 3JH,H= 8.4, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr).

[0101] 1-(4-difluorométhoxy)-3-méthoxyphényI)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [b2]
Le composé [b2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diy1)bis(éthylsulfane) [a] (187 mg, 0,8 mmol, 1 éq), de la 1-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)éthanone (208 mg, 0,96 mmol, 1,2 éq) et de l'hydrure de potassium (257 mg, 1,6 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 98/2) sous la forme de cristaux incolores. Rendement : 85% (291 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.26 (t, 3JH,H= 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.81-2.91 (m, 4H, CH3CH2S), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.41 (s, 2H, CH2), 6.65 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 7.25 (d, 3JH,H= 7.2 Hz, 1H, CHAr), 7.58 (dd, 3JH,H= 8.4, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.64 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr).
[0102] 1-cyclohexy1-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [b3]
Le composé [b3] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diy1)bis(éthylsulfane) [a] (700 mg, 3,0 mmol, 1 éq), de la 1-cyclohexyléthanone (519 !IL, 3,6 mmol, 1,2 éq) et de l'hydrure de potassium (962 mg, 6,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 99.5/0.5) sous la forme d'un liquide jaune pâle. Rendement : 74% (760 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.21 (t, 3JH,H= 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.29 (t, 3JH,H= 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34-1.46 (m, 6H, 3 x CH2cyciohexyl), 1.65-1.92 (m, 4H, 2 x CH2cyclohexyl), 2.38-2.48 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.83 (q, 3JH,H = 7.5 Hz, 4H, 2 x CH3CH2S), 3.87 (s, 2H, CH2).
[0103] 4,4-bis(éthylthio)-1-(pyridin-2-yI)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [b4]
Le composé [b4] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [b] à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diy1)bis(éthylsulfane) [a] (469 mg, 2,0 mmol, 1 éq), de la 1-(pyridin-2-y1)éthanone (291 mg, 2,4 mmol, 1,2 éq) et de l'hydrure de potassium (642 mg, 4,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) sous la forme d'un liquide jaune. Rendement : 70% (561 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.21 (t, 3JH,H= 7.2 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.34 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.80-2.91 (m, 4H, CH3CH2S), 4.70 (s, 2H, CH2), 7.48-7.53 (m, 1H, CHAr), 7.85 (dt, 3JH,H= 8.1, 4JH,H= 1.8 Hz, 1H, CHAr), 8.06 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, 5 CHAr), 8.71 (d, 4JH,H= 4.5 Hz, 1H, CHAr).
[0104] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c]
- On mélange ledit composé [b] avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétique (TFA), ceci constitue le mélange 3(ii) ;
10 - Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l'ordre de 10h ;
- Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO3;
- On extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène ;
15 - On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange 3;
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, les composés [c].
[0105] 4-(3',4'-diméthoxyphény1)-2-trifluorométhy1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl]
20 Le composé [cl] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 1-(3,4-diméthoxyphényI)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [bl] (594 mg, 1,5 mmol, 1 éq), de TFA (1,04 mL, 13,6 mmol, 9 éq) et d'eau (0,082 mL, 4,53 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE :
90/10) 25 sous la forme d'une huile jaune. Rendement : 89% (470 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.28 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.85-3.10 (m, 2H, n,H= -H . -.-, 3JH,H=
CH3CH2S), 3.31 (dd, 2 ,i -I ./
3.0 Hz, 1H, CHAHBCO), 3.85 (dd, 2JH,H=
15.0, 3JH,H= 12.0 Hz, 1H, CHAHBCO), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.0-4.2 (m, 1H, CHCF3), 6.90 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.51 (d, 4JH,H= 3.0 Hz, 1H, 30 CHAr), 7.61 (dd, 3JH,H= 8.3, 4JH,H= 3.0 Hz, 1H, CHAr).

[0106] 4-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c2]
Le composé [c2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 1-(4-difluorométhoxy)-3-méthoxyphényI)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one [b2] (290 mg, 0,67 mmol, 1 éq), de TFA (0,467 mL, 6,06 mmol, 9 éq) et d'eau (0,036 mL, 2,01 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) sous la forme d'un liquide orange. Rendement : 78% (200 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.29 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.87-3.07 (m, 2H, CH3CH2S), 3.32 (dd, 2JH,H= 18.0 Hz, 3JH,H= 3.0 Hz, 1H, CHAHBCO), 3.88 (dd, 2JH,H
= 18.0 Hz, 3JH,H= 10.2 Hz, 1H, CHAHBCO), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.02-4.15 (m, 1H, CHCF3), 6.65 (t, 2JH,H= 74.3 Hz, 1H, CHCF2), 7.24 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAr), 7.56-7.59 (m, 2H, 2 x CHAr).
[0107] 4-cyclohexy1-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c3]
Le composé [c3] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 1-cyclohexy1-4,4-bis(ethylthio)-(trifluoromethyl)but-3-en-1-one [b3] (750 mg, 2,20 mmol, 1 éq), de TFA (1,527 mL, 19,8 mmol, 9 éq) et d'eau (0,119 mL, 6,60 mmol, 3 éq) sous la forme d'un liquide brun. Rendement :95% (618 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.27 (t, 3JH,H= 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 1.23-1.42 (m, 4H, 2 x CH2cyclohexyl), 1.66-1.94 (m, 6H, 3 x CH2cycionexyl), 2.33-2.42 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.82 (dd, 2JH,H= 18.3 Hz, 3JH,H= 3.3 Hz, 1H, CHAHBCO), 2.95 (dq, 2JH,H= 7.5 Hz, 3JH,H= 3.3 Hz, 2H, CH3CH2S), 3.32 (dd, 2JH,H= 18.3 Hz, 3JH,H= 10.2 Hz, 1H, CHAHBCO), 3.83-3.96 (m, 1H, CHCF3).
[0108] 4-oxo-4-(pyridin-2-y1)-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c4]
Le composé [c4] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [c] à partir de la 4,4-bis(ethylthio)-1-(pyridin-2-yI)-3-(trifluoromethyl)but-3-en-1-one [b4] (550 mg, 1,64 mmol, 1 éq), de TFA (1,137 mL, 14,80 mmol, 9 éq) et d'eau (0,088 mL, 4,92 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d'une laque jaune. Rendement : 26% (120 mg).
1H NMR (CDCI3): 5 1.28 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2S), 2.91-3.04 (m, 2H, CH3CH2S), 3.69 (dd, 2JH,H= 18.6 Hz, 3JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAHBCO), 4.02-4.20 (m, 2H, CHAHBCO, CHCF3), 7.52 (ddd, 3JH,H= 7.5 Hz, 3JH,H= 4.8 Hz, 4JH,H= 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.86 (dt, 3JH,H= 7.8 Hz, 4JH,H= 1.8 Hz, 1H, CHAr), 8.03 (td, 3JH,H= 8.1 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHAr), 8.71 (d, 3JH,H= 4.5 Hz, 1H, CHAr).
[0109] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [d]
- On mélange ledit composé [c] avec de l'acide acétique glacial et de l'hydrazine monohydrate ; ceci constitue le mélange 4(iii) ;
- Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 1h ;
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient les produits [d] purs ou sous forme de mélange ;
- Au besoin, on réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement les composés [d].
[0110] 6-(3',4'-Diméthoxyphény1)-4-trifluorométhy1-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [dl]
Le composé [dl] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [d] à partir du 4-(3',4'-diméthoxyphény1)-2-trifluorométhy1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl] (500 mg, 1,4 mmol, 1 éq) et de l'hydrazine (35 % dans l'eau) (1,616 mL, 17,8 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (CH2C12/Me0H :
99/1) sous la forme d'un solide blanc. Rendement: 76% (320 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 3.09-3.43 (m, 3H, CH2CHCF3), 3.93 (brs, 6H, 2 x OCH3), 6.88 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.40 (brs, 1H, CHAr), 8.91 (brs, 1H, NH).
[0111] 4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [d2]
Le composé [d2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [d] à partir du 4-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényI)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c2] (100 mg, 0,25 mmol, 1 éq) et de l'hydrazine (35 % dans l'eau) (0,282 mL, 3,13 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d'un solide beige. Rendement : 100% (086 mg).
RMN 1H (CD30D): 53.17 (dd, 2JH,H= 17.7 Hz, 3JH,H= 9.9 Hz, 1H, CHAHBCHCF3), 3.37 (dd, 2JH,H= 17.4 Hz, 3JH,H= 7.5 Hz, 1H, CHAHBCHCF3), 3.61-3.76 (m, 1H, CHCF3), 6.90 (t, 2JH,F= 73.8 Hz, 1H, OCHF2), 7.18 (d, 3JH,H= 9.0 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.84 (d, 3JH,H= 9.0 Hz, 2H, 2 x CHAr).
[0112] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [e]
- On mélange, sous atmosphère d'argon, le composé [d] dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange 5(iv) ;
- Le mélange 5 est porté à reflux, de préférence pendant la durée de l'ordre de 4h;
- Après refroidissement, on évapore et purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir les produits [e] sous forme d'un solide.
[0113] 6-(3',4'-Diméthoxyphény1)-4-trifluorométhyl-pyridazin-3(211)-one [el]
Le composé [el] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [e] à partir de la 6-(3',4'-diméthoxyphényI)-4-trifluorométhy1-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [dl] (300 mg, 1,0 mmol, 1 éq) et du chlorure de cuivre(II) (269 mg, 2,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (CH2C12/Me0H : 98/2) sous la forme d'un solide jaune intense. Rendement : 85% (256 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.29 (d, 3JH,H= 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.46 (brs, 1H, CHAr), 8.06 (m, 1H, CHpyr), 11.9 (brs, 1H, NH).
[0114] 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-4-(trifluorométhyl) pyridazin-3(2H)-one [e2]
Le composé [e2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [e] à partir de la 6-(4-(difluorométhoxy)phény1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [d2] (16 mg, 0,05 mmol, 1 éq) et du chlorure de cuivre(II) (13 mg, 0,10 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme de cristaux beiges. Rendement :81% (13 mg).
RMN 1H (CD30D): O 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.80 (t, 2JH,F= 75.0 Hz, 1H, OCHF2), 7.25 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.49 (dd, 2JH,H= 8.4 Hz, 3JH,H= 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.65 (d, 4i/H,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 8.36 (d, 5JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHpyr).
[0115] Mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse Ifl - On mélange ledit composé [c] avec de l'acide acétique glacial et de la benzylhydrazine fonctionnalisée; ceci constitue le mélange 4(iii) ;
- Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 1h ;
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient les produits [f] purs.
[0116] 2-benzy1-6-(3,4-d imethoxyphény1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [fi]
Le composé [fi] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3',4'-diméthoxyphény1)-2-trifluorométhy1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (718 mg, 3,68 mmol, 12,5 éq) et obtenu par purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d'un solide beige. Rendement : 47% (54 mg).
RMN 1H (CDCI3): 53.05-3.23 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.27-3.41 (m, 1H, CHCF3), 3.91 (s, 6H, 2 x OCH3), 5.01 (d, 2JH,H= 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 5.08 (d, 2JH,H= 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 6.86 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H=
2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.26-7.42 (m, 6H, 6 x CHAr).
[0117] 6-(3,4-climéthoxyphény1)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [f2]
Le composé [f2] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3',4'-diméthoxyphényI)-2-trifluorométhy1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la 4-méthylbenzylhydrazine dihydrochlorée (626 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE :
80/20) sous la forme d'un solide blanc. Rendement : 32% (40 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 2.33 (s, 3H, CH3), 3.05-3.25 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.25-3.40 (m, 1H, CHCF3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.97 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1H, 5 NCHAHB), 5.04 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1H, NCHAHB), 6.87 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.13 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.18 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.31 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.38 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr).
[0118] 6-(3,4-diméthoxyphény1)-2-(4-méthoxybenzy1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-di hyd ropyridazi n-3(211)-one [f3]
10 Le composé [f3] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3',4'-diméthoxyphény1)-2-trifluorométhy1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la 4-méthoxylbenzylhydrazine (789 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous 15 la forme d'un solide jaune. Rendement : 51 /o (62 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 3.04-3.22 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.24-3.39 (m, 1H, CHCF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.94 (d, 2JH,H=
14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 5.02 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 6.83-6.88 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.18 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.33-7.39 (m, 3H, 3 x 20 CHAr).
[0119] 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(4-méthoxybenzy1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [f4]
Le composé [f4] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(4-(difluorométhoxy)-3-25 méthoxyphényI)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c2] (100 mg, 0,26 mmol, 1 éq) et de la 4-méthoxylbenzylhydrazine (703 mg, 3,24 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d'un solide beige. Rendement : 62% (0,074 g).
RMN 1H (CDCI3): O 3.07-3.41 (m, 3H, CH2CHCF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, 30 OCH3), 4.95 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 5.03 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1H, CHF2), 6.86 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.19 (s, 2H, 2 x CHAr), 7.35 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1H, CHAr).
[0120] 2-benzy1-6-cyclohexy1-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one [f5]
Le composé [f5] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-cyclohexy1-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c3] (150 mg, 0,50 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (1257 mg, 6.25 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d'une huile beige. Rendement : 83% (141 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.26-1.34 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 1.68-1.82 (m, 5H, 5 X
CHcyclohexyl), 2.22-2.30 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.66 (s, 1H, CHAHBCHCF3), 2.68 (s, 1H, CHAHBCHCF3), 3.13-3.27 (m, 1H, CHCF3), 4.88 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 4.95 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 7.24-7.35 (m, 5H, 5 x CHph).
[0121] 2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphény1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihyd ropyridazi n-3(211)-one [f6]
Le composé [f6] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-(3',4'-diméthoxyphény1)-2-trifluorométhy1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle [cl] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la cyclohexylméthylhydrazine hydrochlorée (597 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE :
90/10) sous la forme d'une huile jaune. Rendement : 25% (29 mg).
1H NMR (CDCI3): 50.85-0.95 (m, 2H, CH2cyclohexyl), 1.14-1.24 (m, 2H, CH2cyclohexyl), 1.46-1.88 (m, 7H, CHcyclohexyl, 3 X CH2cyclohexyl), 3.07-3.23 (m, 2H, CH2), 3.25-3.40 (m, 1H, CH-CF3), 3.67 (dd, 2JH,H= 13.2 Hz, 3JH,H= 6.9 Hz, 1H, NCH2), 3.80 (dd, 2JH,H= 13.2 Hz, 3JH,H= 7.2 Hz, 1H, NCH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.90 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.22 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.40 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr).
[0122] 2-benzy1-6-(pyridin-2-y1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one [f7]
Le composé [f7] est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse [f] à partir du 4-oxo-4-(pyridin-2-yI)-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle [c4] (73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (74 mg, 0,38 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d'une laque orange. Rendement : 100% (83 mg).
1H NMR (CD30D): 63.41 (dd, 2JH,H = 18.0 Hz, 3JH,H= 9.6 Hz, 1H, CHAHBCH-CF3), 3.64 (dd, 2JH,H = 18.0 Hz, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAHBCH-CF3), 3.72-3.87 (m, 1H, CH2CH-CF3), 5.04 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 5.11 (d, 2JH,H = 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 7.24-7.49 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.92 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHAr), 8.11 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.63 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1H, CHAr).
[0123] Exemple 1 : 2-benzy1-6-(3,4-diméthoxyphény1)-4-(trifluorométhyl)pyri-dazin-3(211)-one Le précurseur [f1] correspondant (20 mg, 0,05 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (35 mg, 0,25 mmol, 5 éq, en trois ajouts), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 1 sous forme d'un solide jaune. Rendement :70% (10 mg).
RMN 1H (CDCI3) : O 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.27 (dd, 3JH,H = 8.1 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1H, CHAr), 7.31-7.39 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.52 (dd, 3JH,H = 7.8 Hz, 4JH,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.52 (m, 1H, CHAr), 7.93 (s, 1H, CHpyr).
[0124] Exemple 2: 6-(3,4-diméthoxyphényI)-2-(4-méthylbenzy1)-4-(trifluoro-méthyl)pyridazin-3(211)-one Le précurseur [f2] correspondant (25 mg, 0,062 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (34 mg, 0,24 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 85/15) pour obtenir le composé 2 sous forme d'un solide jaune. Rendement : 64% (20 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 2.33 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.39 (s, 2H, NCH2), 6.93 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.16 (d, 3JH,H= 8.1 Hz, 2H, 2 X CHAr), 7.27 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.35 (d, 4JH,H=
2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.42 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, CHAr), 7.92 (d, 1H, 4JH,H= 1.2 Hz, CHpyr).
[0125] Exemple 3: 6-(3,4-diméthoxyphény1)-2-(4-méthoxybenzy1)-4-(trifluoro-méthyl)pyridazin-3(211)-one Le précurseur [f3] correspondant (30 mg, 0,070 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (38 mg, 0,28 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 3 sous la forme d'une huile jaune. Rendement : 24% (7 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.37 (s, 1H, NCH2), 6.87 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 6.94 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr),7.27 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.35 (d, 4JH,H=
2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.48 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.91 (s, 1H, CHpyr).
[0126] Exemple 4: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-methoxyphény1)-2-(4-méthoxy-benzy1)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one Le précurseur [f4] correspondant (38 mg, 0,070 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (19 mg, 0,14 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté à
reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 4 sous la forme d'une laque jaune.
Rendement :91% (30 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.38 (s, 2H, NCH2), 6.61 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 6.87 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 1.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.26-7.27 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.40 (d, 4JH,H= 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.47 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.91 (s, 1H, CHpyr).

[0127] Exemple 5: 2-benzy1-6-cyclohexy1-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one Le précurseur [f5] correspondant (88 mg, 0,26 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (70 mg, 0,52 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté à
reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) pour obtenir le composé 5 sous la forme d'une huile incolore.
Rendement : 53% (50 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 1.18-1.35 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 1.65-1.84 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.46-2.54 (m, 1H, CHcyclohexyl), 5.23 (s, 2H, NCH2), 7.18-7.29 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.34 (d, 5JH,H= 0.9 Hz, 1H, CHpyr), 7.38-7.41 (m, 2H, 2 x CHAr).
[0128] Exemple 6: 2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphény1)-4-(trifluoro-méthyl)pyridazin-3(211)-one Le précurseur [f6] correspondant (15 mg, 0,038 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (20 mg, 0,150 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 6 sous la forme d'une laque jaune. Rendement : 61 /o (90 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 1.04-1.33 (m, 6H, 3 x CH2cycionexyl), 1.70-1.74 (m, 4H, 2 x CH2cyclohexyl), 1.98-2.10 (m, 1H, CHcyclohexyl), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.14 (d, 2JH,H= 7.2 Hz, 2H, NCH2), 6.95 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.29 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.36 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.94 (s, 1H, CHpyr).
[0129] Exemple 7: 6-(3,4-d I méthoxyphény1)-2-(thlophén-3-y1 méthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one La pyridazinone N2-H [el] (50 mg, 0,17 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l'acétonitrile avec du K2CO3 (59 mg, 0,43 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le chlorure de 3-méthylthiophène (25 mg, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 C pendant une durée de l'ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est 5 purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 7 sous la forme de cristaux jaunes. Rendement : 70% (47 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.23-7.25 (m, 1H, CHAr), 7.29 (dd, 3JH,H=
5.1 Hz, 4JH,H= 2.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.34 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.44 (dd, 3JH,H=
10 2.7 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHAr), 7.93 (s, 1H, CHpyr).
[0130] Exemple 8: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(thlophén-3-ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one La pyridazinone N2-H [e2] (50 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l'acétonitrile avec du K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 15 mmol, 0,05 éq), et le chlorure de 3-méthylthiophène (23 mg, 0,17 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 C pendant une durée de l'ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est 20 purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 8 sous la forme de cristaux beiges. Rendement : 78% (50 mg).
RMN 1H (CDCI3): 54.00 (s, 3H, OCH3), 5.48 (s, 2H, NCH2), 6.64 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 7.23 (dd, 3JH,H= 4.8 Hz, 4JH,H= 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.27 (d, 3JH,H=
2.4 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.30 (dd, 3JH,H= 4.8 Hz, 4JH,H= 3.3 Hz, 1H, CHAr), 7.40 (d, 3JH,H
25 = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.44 (dd, 3JH,H= 3.0 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHAr), 7.92 (s, 1H, CHpyr).
[0131] Exemple 9: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(1-phényl-éthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one La pyridazinone N2-H [e2] (100 mg, 0,30 mmol, 1 éq) est mise en solution dans 30 l'acétonitrile avec du K2CO3, du Bu4NBr, et le 1-chloro-1-phényléthane (90 1.11_, 0,66 mmol, 2,1 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 C pendant une durée de l'ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par trituration dans l'éther diéthylique pour obtenir le composé 9 sous la forme d'un solide beige.
Rendement : 50% (64 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): 51.77 d, 3JH,H= 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.27 (q, 3JH,H= 6.9 Hz, 1H, NCHCH3), 7.15 (t, 2JH,F= 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 7.25-7.62 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.57 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.62 (d, 4JH,H
= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 8.48 (s, 1H, CHpyr).
[0132] Exemple 10: 6-(3,4-diméthoxyphény1)-2-(4-phénéthylbenzy1)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one La pyridazinone N2-H [el] (50 mg, 0,17 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l'acétonitrile avec du K2CO3 (59 mg, 0,43 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le 4-(chlorométhyl)-1,2-diphényléthane (42 mg, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 C pendant une durée de l'ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 85/15) pour obtenir le composé 10 sous la forme d'une laque jaune vif. Rendement : 65% (55 mg).
RMN 1H (CDCI3) 5 2.90 (s, 4H, 2 x CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.16-7.21 (m, 5H, 5 x CHAr), 7.24-7.29 (m, 5H, 5 x CHAr), 7.35 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.45 (d, 3JH,H= 6.0 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.93 (s, 1H, CHpyr).
[0133] Exemple 11: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(4-phénéthyl-benzy1)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one La pyridazinone N2-H [e2] (50 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l'acétonitrile avec du K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le 4-(chlorométhyl)-1,2-diphényléthane (38 mg, 0,16 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 C pendant une durée de l'ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 11 sous la forme de cristaux blancs. Rendement : 86% (69 mg).
RMN 1H (CDCI3) 5 2.89 (s, 4H, 2 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.61 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1H, OCHF2), 7.15-7.30 (m, 9H, 9 x CHAr), 7.41-7.45 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.92 (d, 5JH,H= 0.9 Hz, 1H, CHpyr).
[0134] Exemple 12: 2-benzy1-6-(3,4-diméthoxyphény1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one Le précurseur [cl] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la benzylhydrazine; ceci constitue le mélange 4(i11).
Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 12 sous la forme d'un solide beige. Rendement : 47% (54 mg).
RMN 1H (CDCI3): 53.05-3.23 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.27-3.41 (m, 1H, CHCF3), 3.91 (s, 6H, 2 x OCH3), 5.01 (d, 2JH,H= 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 5.08 (d, 2JH,H= 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 6.86 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H=
2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.26-7.42 (m, 6H, 6 x CHAr).
[0135] Exemple 13: 6-(3,4-diméthoxyphény1)-2-(4-méthylbenzy1)-4-(trifluoro-méthyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one Le précurseur [cl] (100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (626 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE
:
80/20) pour obtenir le composé 13 sous la forme d'un solide blanc. Rendement :

100% (40 mg).

RMN 1H (CDCI3): 5 2.33 (s, 3H, CH3), 3.05-3.25 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.25-3.40 (m, 1H, CHCF3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.97 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1H, NCHAHB), 5.04 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1H, NCHAHB), 6.87 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.13 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.18 (dd, 3JH,H= 8.4 Hz, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.31 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.38 (d, 4JH,H= 2.1 Hz, 1H, CHAr).
[0136] Exemple 14: 2-benzy1-6-(pyridin-2-y1)-4-(trifluorométhyl)pyrida zin-3(211)-one (14) Le précurseur [f7] correspondant (30 mg, 0,90 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d'argon, dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (242 mg, 1,80 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange 5(1v). Le mélange est porté
à reflux pendant une durée de l'ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 14 sous forme de laque transparente.
Rendement : 20% (5 mg).
RMN 1H (CDCI3) : 65.46 (s, 2H, NCH2), 7.32-7.39 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.52-7.54 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.83 (t, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.13 (bs, 1H, CHAr), 8.65 (bs, 1H, CHAr), 8.72 (s, 1H, CHAr).
[0137] Exemple 15: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(4-méthoxybenzy1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one Le précurseur [c2] (100 mg, 0,26 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la 4-méthoxybenzylhydrazine (703 mg, 3,24 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE
:
80/20) pour obtenir le composé 15 sous la forme d'un solide beige. Rendement :

62% (70 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 3.07-3.41 (m, 3H, CHCH2CF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.95 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 5.03 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1H, CHF2), 6.86 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.19 (s, 2H, 2 x CHAr), 7.35 (d, 3JH,H= 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1H, CHAr).

[0138] Exemple 16: 2-benzy1-6-cyclohexy1-4-(trifl uorométhyl)-4,5-di hyd ro-pyridazin-3(211)-one Le précurseur [c3] (150 mg, 0,50 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la benzylhydrazine, ceci constitue le mélange 4(111).
Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 16 sous la forme d'une huile beige. Rendement : 43% (50 mg).
RMN 1H (CDCI3): 5 1.26-1.34 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 1.68-1.82 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.22-2.30 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.66 (s, 1H, CHAHBCHCF3), 2.68 (s, 1H, CHAHBCHCF3), 3.13-3.27 (m, 1H, CHCF3), 4.88 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 4.95 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 7.24-7.35 (m, 5H, 5 x CHph).
[0139] Exemple 17: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(4-méthylbenzy1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(211)-one Le précurseur [c2] (77 mg, 0,20 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (340 mg, 2,50 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de lh. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 17 sous la forme d'un solide beige. Rendement : 65% (57 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 2.33(s, 3H, CH3), 3.07-3.25 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.28-3.39 (m, 1H, CHCF3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.97 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 5.05 (d, 2JH,H = 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1H, CHF2), 7.12-7.18 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.29 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1H, CHAr).
[0140] Exemple 18: 6-(3,4-(diméthoxyphény1)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(211)-one La pyridazinone N2-H [el] (50 mg, 0,16 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l'acétonitrile avec du K2CO3 (57 mg, 0,42 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,007 mmol, 0,05 éq), et le 1-chloro-1-phényléthane (25 1.11_, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange 6(v). Ce mélange est chauffé à 60 C pendant une durée de l'ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 18 sous la forme d'une laque jaune. Rendement : 57% (38 mg).
5 RMN 1H (CDCI3): 51.86 (d, 3JH,H= 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.46 (q, 3JH,H= 7.2 Hz, 1H, NCHCH3), 6.94 (d, 3JH,H= 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.26-7.38 (m, 5H, 5 x CHAr), 7.51-7.55 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.90 (d, 4JH,H= 0.9 Hz, 1H, CHAr).
[0141] Exemple 19: 2-benzy1-6-(pyridin-2-y1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydro 10 pyridazin-3(2H)-one Le précurseur [c4] (73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la benzylhydrazine (74 mg, 0.38 mmol, 1,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de lh. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est 15 purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 19 sous la forme d'une laque orangée. Rendement : 80% (66 mg).
RMN 1H (CD30D): 63.41 (dd, 2JH,H= 18.0 Hz, 3JH,H= 9.6 Hz, 1H, CHAHBCHCF3), 3.64 (dd, 2JH,H = 18.0 Hz, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAHBCHCF3), 3.72-3.87 (m, 1H, 20 CH2CH-CF3), 5.04 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 5.11 (d, 2JH,H= 14.6 Hz, 1H, NCHAHB), 7.24-7.49 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.92 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHAr), 8.11 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.63 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1H, CHAr).
[0142] Exemple 20: 2-(4-méthyl benzyI)-6-(pyricl I n-2-yI)-4-(trifl uorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2F1)-one 25 Le précurseur [c4] (44 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (31 mg, 0.25 mmol, 1,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de lh. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour 30 obtenir le composé 20 sous la forme d'un solide blanc. Rendement : 71 /o (37 mg).
RMN 1H (CDCI3): 6 2.33 (s, 3H, CH3), 3.33-3.41 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.56-3.68 (m, 1H, CH-CF3), 5.07 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1H, NCHAHB), 5.05 (d, 2JH,H= 14.3 Hz, 1H, NCHAHB), 7.14 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.28-7.31 (m, 1H, CHAr), 7.31 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.73 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.2 Hz, 1H, CHAr), 8.06 (d, 3JH,H= 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.59 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1H, CHAr).
[0143] Exemple 21: 2-(4-méthoxybenzyI)-6-(pyrid I n-2-yI)-4-(trifl uorométhyl)-4,5-di hydropyridazi n-3(2H)-one Le précurseur [c4] (73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la 4-méthoxybenzylhydrazine (57 mg, 0,38 mmol, 1,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé 21 sous la forme d'un solide blanc. Rendement : 36% (33 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 3.26-3.40 (m, 2H, CH2CHCF3), 3.55-3.68 (m, 1H, CH-CF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.96 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 5.03 (d, 2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHAHB), 6.86 (d, 3JH,H= 8.6 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.29-7.33 (m, 1H, CHAr), 7.36 (d, 3JH,H= 8.6 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.74 (dt, 3JH,H= 7.5 Hz, 4JH,H= 1.5 Hz, 1H, CHAr), 8.07 (d, 3JH,H= 8.1 Hz, 1H, CHAr), 8.59 (d, 3JH,H= 5.1 Hz, 1H, CHAr).
[0144] Exemple 22: 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphény1)-2-(4-méthyl benzy1)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one Le précurseur [c2] (58 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l'acide acétique glacial et de la benzylhydrazine (377 mg, 1,875 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange 4(111). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l'ordre de lh. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé 22 sous la forme d'un solide beige. Rendement : 70% (45 mg).
RMN 1H (CDCI3): O 3.09-3.26 (m, 2H, CH2CH-CF3), 3.31-3.45 (m, 2H, CH2CH-CF3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 5.02 (d, 2JH,H= 14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 5.08 (d, 2JH,H
=
14.4 Hz, 1H, NCHAHB), 6.59 (t, 2JH,F= 74.7 Hz, 1H, CHF2), 7.18 (s, 2H, 2 x CHAr), 7.38-7.41 (m, 6H, 6 x CHAr).
ÉVALUATION BIOLOGIQUE

[0145] Pour évaluer l'action des composés selon l'invention sur la restauration de l'activité CFTR, lesdits composés ont été testés in vitro en utilisant un kit Premo Halid Sensor (Invitrogen) adapté.
[0146] Le principe repose sur la mesure de fluorescence (à 515-530 nm) émise par une sonde en présence ou en absence des composés de type N-benzylpyridazinones permettant de moduler l'activité de la protéine CFTR et donc de restaurer l'activité chlorure du canal.
[0147] Le transport d'ions chlorures CFTR-dépendant est ainsi évalué dans un premier temps dans des ostéoblastes à l'aide d'une sonde fluorescente (halide-sensitive yellow fluorescent protein (YFP)-H1480/I152 L protein (Life Technologies, Saint Aubin, France)) (Figure 1).
[0148] 48h après transfection de la sonde dans la cellule, l'activité du canal CFTR
est stimulée à l'aide d'une solution composée de forskoline, de 3-isobuty1-1-méthylxanthine et d'apigenine (chaque composant à une concentration de 10 pM).
Une solution iodée (140 mM) est alors ajoutée et la fluorescence est enregistrée à
l'aide d'un lecteur de plaque (400 ms/point ; Ft) sur une période de 60s (ligne de base ; FO). La diminution du rapport Ft/F0 représente la restauration de l'activité
chlorure du canal CFTR.
[0149] Un inhibiteur spécifique du canal CFTR (CFTRinh-172 (10 pM)) est utilisé
pour vérifier le signal émis par les ostéoblastes non traités. En présence de cet inhibiteur (contrôle) aucune décroissance de la fluorescence n'est observée.
[0150] Pour les analyses quantitatives les pentes des signaux obtenus sont traitées dans des régressions non-linéaires et corrélées au niveau de la conductance des ions chlorures.
[0151] Les résultats obtenus pour les composés 1 et 4 selon l'invention sont présentés dans la figure 1.
[0152] Les mesures indiquent une restauration de l'activité du canal CFTR
(150%
en moyenne) des composés 1 et 4 selon l'invention par rapport à des substances de références (Ivacaftor, Lumacaftor, Orkambi). La figure 1 montre que les composés 1 et 4 permettent d'obtenir une meilleure restauration de l'activité
du canal CFTR que celles obtenues avec l'Ivacaftor et le Lumacaftor, et que le composé 1 permet d'obtenir une restauration de l'activité du canal CFTR
similaire à celle obtenue avec l'Orkambi.
[0153] Les composés 1 à 11 et 13 selon l'invention ont été évalués dans un modèle de cellules épithéliales pulmonaires. Les figures 2 et 3 présentent les résultats obtenus pour 12 d'entre eux dont l'efficacité est lisible après 60 secondes d'enregistrement comparativement à la condition basale (DMSO). Ces résultats montrent une restauration de l'activité du canal CFTR de 102 à 132% en moyenne.
[0154] La figure 4 présente l'analyse à 2 secondes de l'activité du canal CFTR
et conforte l'effet des composés 1 à 8 et 10 à 18 selon l'invention selon l'invention comparativement à la condition basale. Ces résultats montrent une restauration de l'activité du canal CFTR de 102% à 152% en moyenne.
[0155] La figure 5 présente l'évaluation in vitro de la restauration de l'activité du canal CFTR des composés 1 et 4 selon l'invention en combinaison avec l'Ivacaftor ou le Lumacaftor, en comparaison avec l'Orkambi.

Claims (2)

Revendications [Revendication 1] Composé de Formule I :
ou ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle

1:11 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy et arylalkyle ;
R2 est H ou alkyle ;
R3 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle, alkoxy et haloalkoxy ;
R4 est H ou alkyle ;
RF est haloalkyle ; et est une simple liaison ou une double liaison.
[Revendication 2] Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 est H.
[Revendication 3] Composé ou sel ou solvate selon la revendication 1, ayant la formule II :
[Chem. 2]

[Revendication 4] Composé ou sel ou solvate selon la revendication 1 , ayant la formule Ill :
[Revendication 5] Composé ou sel ou solvate selon la revendication 1 choisi parmi :
2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;

6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluoromeéthyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl) pyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;

2-(4-méthylbenzyl)-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-(4-méthoxybenzyl)-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ; et

2-benzyl-6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one.
[Revendication 6] Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

[Revendication 7] Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation en tant que médicament.
[Revendication 8] Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à
un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR.
[Revendication 9] Composé ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation selon la revendication 8 caractérisé en ce que les maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l'activité du canal CFTR sont la mucoviscidose et les complications qui y sont liées.
[Revendication 10] Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 11] Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique supplémentaire est choisi parmi l'Ivacaftor, le Lumacaftor et le Tezacaftor.