CA3165408C - Dendrimeres a motifs thiophosphoramidate et derives - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dendrimères a motifs thiophosphoramidate, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant des chaines de génération représentées par la formule (CG): (voir formule CG). Les dendrimères phosphores de l'invention répondent au besoin de disposer de dendrimères phosphores présentant une stabilité a pH physiologique améliorée. La présente invention concerne également un procédé de préparation desdits dendrimères, ainsi que leur utilisation dans le traitement d'une maladie inflammatoire, en particulier les maladies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires d'origine auto-immune et les conditions pro-inflammatoires et inflammatoires liées a un cancer.

Description

1 Description Titre : DENDRIMERES A MOTIFS THIOPHOSPHORAMIDATE ET DERIVES Domaine technique

[0001] La presente concerne de nouveaux dendrimeres a motifs thiophosphoramidate et derives, leur procede de preparation et leur utilisation. Technique anterieure

[0002] Les dendrimeres sont des macromolecules constituees de monomeres qui s’associent selon un processus arborescent autour d’un cceur central plurifonctionnel.

[0003] Les dendrimeres, appelees aussi « molecules cascades » ou « arbres moleculaires », sont des polymeres fonctionnels hautement ramifies de structure definie. Ces macromolecules sont effectivement des polymeres puisqu’elles sont basees sur I’association d’unites repetitives. Cependant, les dendrimeres different fondamentalement des polymeres classiques dans la mesure ou ils ont des proprietes propres dues a leur construction en arborescence. Le poids moleculaire et la forme des dendrimeres peuvent etre precisement controles et toutes les fonctions sont situees a la terminaison des arborescences, formant une surface, ce qui les rend facilement accessibles.

[0004] Les dendrimeres sont construits etape par etape, par la repetition d’une sequence de reactions permettant la multiplication de chaque unite repetitive et des fonctions terminales. Chaque sequence de reaction forme ce qui est appele une « nouvelle generation ». La construction arborescente s’effectue par la repetition d’une sequence de reaction qui permet I’obtention a la fin de chaque cycle reactionnel d’une nouvelle generation et d’un nombre croissant de branches identiques. Apres quelques generations, le dendrimere prend generalement une forme globulaire hautement ramifiee et plurifonctionnalisee grace aux nombreuses fonctions terminales presentes en Peripherie.5 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 2

[0005] Ces caracteristiques structurelies ont ainsi renforce leur utilisation en biologie et en medecine (Cloninger M.J. Curr. Opin. Chern. Biol. 2002, 6, 742-748). Les dendrimeres peuvent etre utilises comme vecteurs de medicaments capables d'ameliorer leur solubilite dans I'eau, d'ameliorer Ie transit du medicament a travers les barrieres biologiques et d'assurer la distribution du medicament dans les tissus (Lee C.C. et al. Nat. BiotechnoL 2005, 23, 1517-1526 ; Cheng Y. et al. Front. Biosci. 2008, 13, 1447-1471).

[0006] En particulier, les dendrimeres phosphores ont suscite un interet croissant des chercheurs au cours des dernieres decennies en raison de leurs nombreuses proprietes, en particulier dans les domaines de la biologie et de la nanomedecine (Caminade A.-M. et aL, Phosphorous Dendrimers in Biology and Nanomedicine: Syntheses, Characterization, and Properties, Jenny Stanford Publishing, 1st Ed., 2018)

[0007] Notamment, les dendrimeres phosphores a surface azabisphosphonate (dendrimere ABP) sont capables d’activer des monocytes et d’induire une reponse anti-inflammatoire (WO 2010/013086 A1 ; Portevin D. et al. J. TransL Med. 2009, 7, 82). Plus particulierement, les proprietes anti-inflammatoires ont ete validees dans des modeles animaux de polyarthrite rhumatoi'de dans laquelle les monocytes sont connus pour jouer un role primordial dans I’inflammation et I’osteoclastogenese (Hayder M. et al. Sci. Trans. Med. 2011, 3, 81ra35). L’effet anti-inflammatoire du dendrimere ABP a egalement ete valide dans des modeles de I’uveite (Fruchon et al. Molecules 2013, 18,9305-9316) et de scleroses en plaque (Caminade A.-M. Nat. Commun. 2015, 6, 7722).

[0008] Cependant, ces dendrimeres phosphores de type polyphosphorhydrazone ont dans leur structure des enchaTnements de type hydrazone qui sont sensibles a I’hydrolyse a pH physiologique. En effet, il est connu que les hydrazones aromatiques sont sensible a I’hydrolyse en milieu biologique, en particulier dans Ie plasma (Kovarikova, P. et aL, J. Pharm. Biomed. AnaL, 2008, 47, 360-370). II a egalement ete demontre que les dendrimeres tels que Ie dendrimere ABP a squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium) derives de la tyramine sont degrades a5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 3 environ 10% apres 48 heures a pH physiologique et a une temperature de 37°C (Hayder M. et al., Biomacromolecules 2018, 19, 712-720).

[0009] II existe ainsi un besoin de nouveaux dendrimeres phosphores presentant une bonne stabilite a pH physiologique. Resume

[0010] La presente invention concerne un dendrimere de generation n, ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, comprenant : - un noyau central § de valence m, ou m est un nombre entier superieur ou egal a 1 ; - des chaTnes de generation en arborescence autour du noyau representees par la formule (CG) : [Chern. 1] DI z QH2 N E (CG) dans laquelle A est O ou S ; B est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, heteroaryle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2—(CH2—CH2—O)a—CH3, (CH2)b-NR’R” et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12, et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, fe/t-butyloxycarbonyle, fluorenylmethoxycarbonyle, methoxycarbonyle, te/t-butylcarbonyle, ptoluenesulfonyle, methylsulfonyle, trifluoromethylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chern. 2]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 et [Chern. 3] o U^or1 z1 P^ ''OR' ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome, et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et IVT, ou M+ est un cation ; et E est O ou S ; - une chaTne intermediaire a I’extremite de chaque chaTne de generation representee par la formule (Cl) : [Chem. 4] (Cl) dans laquelle G est O ou S ; J est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo ; et L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome ; - un groupe terminal a I’extremite de chaque chaTne intermediaire represente par la formule (T) : [Chem. 5]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 5 w1 W- (T) dans laquelle V est CH ou N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou [Chern. 3] o ||^Or< ''"'"'OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; et W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem. 3] o || ^R1 ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome, et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; dans lequel n est un nombre entier compris entre 1 et 12. [0011]Selon un autre aspect, il est propose un procede de preparation d’un dendrimere selon I’invention, comprenant successivement les etapes suivantes : (a) preparation d’un intermediaire de formule suivante : [Chem. 29]5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 6 D § A B CH2 NH ou un de ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B et D sont tels que definis ci-dessus ; (b) reaction de I’intermediaire obtenu a I’etape (a) avec P(E)Xs ou E est O ou S et X est un halogene ; (c) reaction du produit obtenu a I’etape (b) avec un fragment comprenant une chaTne intermediaire et un groupe terminal.

[0012] II est egalement propose un procede de preparation d’un dendrimere selon I’invention, comprenant successivement les etapes suivantes : (a) preparation d’un fragment comprenant une chaTne de generation, une chaTne intermediaire et un groupe terminal de formule suivante : [Chern. 33] ou un de ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, W1 et W2 sont tels que definis ci-dessus ; (b) reaction du fragment obtenu a I’etape (a) avec un noyau central § halogene.

[0013] Selon un autre aspect, il est propose une composition pharmaceutique comprenant au moins un dendrimere selon I’invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

[0014] Enfin, I’invention concerne un dendrimere selon I’invention pour son utilisation dans Ie traitement des maladies inflammatoires.

[0015] D’autres caracteristiques, details et avantages apparaTtront a la lecture de la description detaillee ci-apres.5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 benzyle, tntyle, Description detaillee de (’invention [0016]Comme detaille ci-dessus, I’invention concerne des dendrimeres de generation n, ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, comprenant : - un noyau central § de valence m, ou m est un nombre entier superieur ou egal a 1, en particulier compris entre 1 et 12, plus particulierement entre 1 et 8, plus particulierement encore entre 3 et 6, encore plus particulierement m est nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6 ; - des chaTnes de generation en arborescence autour du noyau representees par la formule (CG) : [Chern. 1] D (CG) dans laquelle A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitue par C1-C6- alkyle ou halo, plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C4-alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore est phenyle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, heteroaryle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b—NR’R” et CH2- (CH2—CHz-O)c—CH2—CH2—CH2—NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorenylmethoxycarbonyle, methoxycarbonyle, te/t-butylcarbonyle, ptoluenesulfonyle, methylsulfonyle, trifluoromethylsulfonyle, allyle,5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 8 [Chern. 2] et [Chem. 3] o ou Z1 est une liaison simple ou une chatne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; en particulier D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2—CH2—O)a—CH3, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3) (CH2)b-NR'R” et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, [Chem. 2] et [Chem. 3] ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 9 I’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+; plus particulierement D est choisi parmi Cl-CIO-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NR’R” et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, [Chern. 2] et [Chern. 3] o|| ^OR’ zi— T)R2 ou Z1 est une chame hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chern. 2] QA O HN' -•Ki-' ^G<3OH ; et E est O ou S, en particulier E est O ; - une chaTne intermediaire a I’extremite de chaque chaTne de generation representee par la formule (Cl) : [Chern. 4]5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 10 (Cl) dans laquelle G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C4-alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore est phenyle ; L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome choisi parmi N, O et S, en particulier L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome choisi parmi N et O, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement encore L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, encore plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2 ou CH2-CH2 ; - un groupe terminal a I’extremite de chaque chaTne intermediaire represente par la formule (T) : [Chern. 5] w1 —v w (T) dans laquelle V est CH ou N, en particulier V est N ; W1 est H, C1-C12-alkyleou5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 11 [Chem. 3] o II ^or' Z1 P^f 'OR; ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; en particulier W1 est H, C1-C10-alkyle ou [Chem. 3] o || x-GR' z1—kr ''GR ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation d’un element du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification periodique des elements ou un cation d’une base azotee ; plus particulierement W1 est H, C1-C8-alkyle ou [Chem. 3] o ll^xOR1 Z1 P^ <DR2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulierement encore W1 est H, C1- C6-alkyle ou [Chem. 3] o || x-CR1 z1—p<5 "''OR2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle etCA 03165408 2022-06-20 12 Na+ ; et W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem. 3] o ||^,or’ 0R‘ , ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee 5 lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; en particulier W2 est C1-C10-alkyle ou [Chem. 3] o 10 ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation d’un element du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification periodique des 15 elements ou un cation d’une base azotee ; plus particulierement W2 est C1-C8-alkyle ou [Chem. 3] o U^OR1 ^OR2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 20 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulierement encore W2 est C1-C6- alkyle ou [Chem. 3] o "^OR2 25 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons et R1 et5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 13 R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; dans lequel n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulierement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0017]Ainsi, Ie dendrimere de I’invention, ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, comporte des chaTnes intermediates de formule (Cl)terminees par un groupe terminal de formule (T) a I’extremite de chaque chaTne de generation de formule (CG).

[0018] Le dendrimere de I’invention, ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, comprend ainsi m bras lies au noyau central §, chacun de ces bras etant constitue par une ou plusieurs chaTnes de generation de formule (CG) comportant a ses extremites une chaTne intermediate de formule (Cl) terminee par un groupe terminal de formule (T).

[0019] II est du merite des inventeurs d’avoir mis en evidence que la presence de chaTnes de generation de formule (CG) telle que definie ci-dessus au sein du dendrimere permettait d’ameliorer la stabilite du dendrimere a pH physiologique.

[0020] Dans un mode de realisation, le noyau central § present dans le dendrimere de I’invention est choisi parmi les pentoses, les hexoses, et les groupes de formules suivantes : [Chern. 6] / [Chern. 7]CA 03165408 2022-06-20 14 [Chem. 8] [Chern. 10] En particulier, Ie noyau central § present dans Ie dendrimere de I’invention est choisi parmi les groupes de formules suivantes : 10 [Chem. 6] [Chem. 7]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 15 [Chern. 8] Plus particulierement, Ie noyau central § present dans Ie dendrimere de I’invention est Ie groupe de formule suivante : [Chem. 7]

[0021] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que m est un nombre entier compris entre 1 et 8. En particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que m est un nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6. Plus particulierement, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que m est egal a 6.

[0022] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0023] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (CG), A est O.

[0024] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (CG), B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6- alkyle ou halo, en particulier B est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement B est phenyle.5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 16

[0025] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (CG), E est S.

[0026] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (Cl), G est O.

[0027] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (Cl), J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6- alkyle ou halo, en particulier J est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement J est phenyle.

[0028] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (Cl), L est (CH2)d, ou d est un nombre entier compris entre 1 et 6, d est un nombre entier compris entre 1 et 4, plus particulierement d est un nombre entier compris entre 1 et 2.

[0029] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (T), V est N.

[0030] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (T), W1 est H et W2 est C1-C12-alkyle.

[0031] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chern. 3] o , IUor1 ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chafnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation d’un element du groupe IA, HA, IIB ou IIIA de la classification periodique des elements ou un cation d’une base azotee. En particulier, M est choisi parmi les atomes de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnesium, lithium et aluminium. Plus particulierement, M+ est choisi parmi Na+, K+et Li+. Encore plus particulierement, M+ est Na+ ou K+.5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 17

[0032] Dans un mode de realisation, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chem. 3] o Z1, IUor1 T>R2 ou Z1 est CH2 et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, methyle et Na+.

[0033] En d’autres termes, I’invention concerne un dendrimere de formule (I) : [Chem. 11] ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore est phenyle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, heteroaryle, (CH2- CH2—O)a—CH3, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b—NR’R” et CH2-(CH2-CH2-O)cCH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, te/t-butyloxycarbonyle, fluorenylmethoxycarbonyle, methoxycarbonyle, terf-butylcarbonyle, ptoluenesulfonyle, methylsulfonyle, trifluoromethylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle,5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 18 [Chem. 2] et [Chem. 3] o I^OR1 ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; en particulier D est choisi parmi C1-C12- alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)bNR’R” et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1- C12-haloalkyle, ferf-butyloxycarbonyle, [Chem. 2] et [Chem. 3] o /T-——p__ ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C4-alkyle, Na+ et K+; plus particulierement D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2-5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 19 (CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NR’R” et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, [Chern. 2] et [Chern. 3] o -QR1 Z1 X)R2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; plus particulierement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2—CH^O)c—CH2—CH2—CH2—NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chern. 2] E est O ou S, en particulier E est O ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore J est phenyle ; L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome choisi parmi N, O5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 20 et S, en particulier L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome choisi parmi N et O, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement encore L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, encore plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2 ou CH2-CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou [Chern. 3] o || ^xOR1 Z1 ''OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et IVT, ou M+ est un cation ; en particulier W1 est H, C1-C10-alkyle ou [Chern. 3] o || -OR1 Z1 PC ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation d’un element du groupe IA, HA, IIB ou IHA de la classification periodique des elements ou un cation d’une base azotee ; plus particulierement W1 est H, C1-C8-alkyle ou [Chern. 3] o || --OR1 z1— >OR2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ;5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 21 plus particulierement encore W1 est H, C1-C6-alkyle ou [Chern. 3] o ll^1 z —p\ ''OR2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem. 3] o z11—l^1 ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; en particulier W2 est C1-C10-alkyle ou [Chem. 3] o I! .OR1 z1— ''OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation d’un element du groupe IA, HA, IIB ou IHA de la classification periodique des elements ou un cation d’une base azotee ; plus particulierement W2 est C1-C8-alkyle ou [Chem. 3] o |j .OR1 Z1 ''OR2 ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulierement encore W2 est C1-C6-alkyle ou [Chem. 3]CA 03165408 2022-06-20 WO 2021/130454 22 PCT/FR2020/052609 O 21 p ^OR2 J ou Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+; m est un nombre entier compris entre 1 et 8, en particulier, m est un nombre entier 5 choisi parmi 3, 4 et 6, plus particulierement, m est egal a 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulierement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ; 10 et § est choisi parmi les pentoses, les hexoses, et les groupes de formules suivantes : [Chern. 6] [Chern. 9]CA 03165408 2022-06-20 23 en particulier, § est choisi parmi les groupes de formules suivantes : 5 [Chem. 6] [Chem. 7] [Chem. 8] plus particulierement, § est Ie groupe de formule suivante :CA 03165408 2022-06-20 WO 2021/130454 24 PCT/FR2020/052609

[0034] Selon une premiere variante, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (T), V est N et W1 est H. 5 [0035] Dans ce cas, Ie dendrimere selon I’invention peut etre represente par la formule (II) suivante : [Chern. 12] ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, 10 dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, m et n sont tels que definis precedemment ou dans la formule (I), et { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere. 15 [0036] Des dendrimeres de formule (II) preferes sont ceux dans lesquels §, A, B, D, E, G, J, L, W2, m et n sont definis de la maniere suivante : § est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chern. 6]5 10 15 CA 03165408 2022-06-20 25 [Chem. 7] N / / N \ ’ et [Chem. 8] n _ — ft / M=pfZ /\ en particulier § est Ie groupe de formule suivante : [Chem. 7] N -N A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore B est phenyle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2- (CH2—CH2-O)a—CH3, (CH2)b—NR’R” et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, [Chem. 2]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 26 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chafnons et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C4-alkyle, Na+ et K+ ; en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2-(CH2- CH2-O)a-CH3, (CH2)b—NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR'R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chern. 2] plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle et CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, ou a est un nombre entier compris entre 1 et 8 ; plus particulierement encore D est C1-C8-alkyle, toujours plus particulierement D est choisi parmi methyle, hexyle et octyle ; de maniere tout a fait particuliere D est methyle ; E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore est phenyle, L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, chaque5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 chaTnon pouvant optionnellement etre un heteroatome, en particulier L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement encore L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, encore plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2 ; W2 est C1-C12-alkyle, en particulier W2 est C1-C10-alkyle, plus particulierement W2 est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulierement W2 est methyle; m est un nombre entier superieur ou egal a 1, en particulier m est un nombre entier compris entre 1 et 12, plus particulierement m est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulierement encore m est un nombre entier compris entre 3 et 6, encore plus particulierement m est nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulierement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0037] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 1. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (lh) : [Chern. 13] ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que definis dans la formule (II).5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20

[0038] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de (’invention est caracterise en ce que n est egal a 2. Dans ce cas, Ie dendrimere de (’invention est celui de la formule (Ils) : [Chern. 14] CH?: M m (lb) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2 et m sont tels que definis dans la formule (II).

[0039] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 3. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (II3) : [Chern. 15] •P-f”A B N P “A -B- (II3) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que definis dans la formule (II).

[0040] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 4. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (Ik) : [Chern. 16]CA 03165408 2022-06-20 (IU) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 5 §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que definis dans la formule (II).

[0041] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 5. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (Is) : [Chern. 17] (Ils) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que definis dans la formule (II). 15 [0042] Des dendrimeres preferes de formule (II) sont ceux de la formule (IIA) : [Chern. 18] ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 30 A, B, D, E, G, J, L, W2, et n sont tels que definis par rapport a la formule (II), { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chem. 7] JXL N /^\

[0043] Des dendrimeres preferes de la formule (HA) sont ceux dans lesquels A, B, D, E, G, J, L, W2 et n sont definis de la maniere suivante : A est O ou S, en particulier A est O ; B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phenyle ; D est C1-C12-alkyle, en particulier D est C1-C10-alkyle, plus particulierement D est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore D est choisi parmi methyle, hexyle et octyle, toujours plus particulierement D est methyle ; E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phenyle ; L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, en particuliere L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2 ; W2 est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulierement W2 est methyle ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0044] D’autres dendrimeres preferes de formule (II) sont ceux de la formule (IIB) : [Chem. 19]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 toujours plus particuherement L est CH2 ; 31 ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle B, D, J, L, W2 et n sont tels que definis par rapport a la formule (II), { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chem. 7] N

[0045] Des dendrimeres preferes de la formule (IIB) sont ceux dans lesquels B, D, J, L, W2 et n sont definis de la maniere suivante : B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phenyle ; D est C1-C12-alkyle, en particulier D est C1-C10-alkyle, plus particulierement D est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore D est choisi parmi methyle, hexyle et octyle, toujours plus particulierement D est methyle ; J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phenyle ; L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, en particuliere L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons,5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 32 W2 est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulierement W2 est methyle ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0046] D’autres dendrimeres preferes de formule (II) sont ceux de la formule (IIC) : [Chem. 20] ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle D, W2 et n sont tels que definis que definis par rapport a la formule (II), { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chem. 7]

[0047] Des dendrimeres preferes de la formule (IIC) sont ceux dans lesquels D, W2 et n sont definis de la maniere suivante : D est C1-C12-alkyle, en particulier D est C1-C10-alkyle, plus particulierement D est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore D est choisi parmi methyle, hexyle et octyle, toujours plus particulierement D est methyle ; W2 est C1-C8-alkyle, plus particulierement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulierement W2 est methyle ;5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 33 n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0048] Selon une seconde variante, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chern. 3] o .or1 Z1 P^ ^OR2

[0049] Dans ce cas, Ie dendrimere selon I’invention peut etre represente par la formule (III) suivante : [Chern. 21] (HI) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m et n sont tels que definis precedemment ou dans la formule (I), et { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere.

[0050] Des dendrimeres de formule (III) preferes sont ceux dans lesquels §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m et n sont definis de la maniere suivante : § est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chern. 6]5 10 15 CA 03165408 2022-06-20 34 [Chem. 7] N / N \ ’ et [Chem. 8] n _ — ft / M=pfZ /\ en particulier § est Ie groupe de formule suivante : [Chem. 7] N -N A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement B est phenyle optionnellement substitue par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore B est phenyle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2-(CH^CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem. 2]CA 03165408 2022-06-20 35 en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2-(CH2- CH2—O)a—CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 5 et 10 et R’ est H ou [Chem. 2] plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont 10 independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem. 2] o plus particulierement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2- 15 (CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem. 2] toujours plus particulierement D est choisi parmi methyle, hexyle, octyle, (CH2)2-5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 36 NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)3-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou R’ est [Chern. 2] E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou heteroaryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulierement J est phenyle optionnellement substitue par 01-04- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulierement encore est phenyle, L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, chaque chaTnon pouvant optionnellement etre un heteroatome, en particulier L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement encore L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, encore plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2-CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, chaque chaTnon pouvant optionnellement etre un heteroatome, en particulier Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, plus particulierement Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement encore Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, encore plus particulierement Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons ; R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation, en particulier R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et M+, ou M+ est un cation d’un element du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification periodique des elements ou un cation5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 37 d’une base azotee, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+; m est un nombre entier superieur ou egal a 1, en particulier m est un nombre entier compris entre 1 et 12, plus particulierement m est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulierement encore m est un nombre entier compris entre 3 et 6, encore plus particulierement m est nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulierement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulierement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0051] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 1. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (Illi) : [Chern. 22] ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et m sont tels que definis dans la formule (III).

[0052] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 2. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (III2) : [Chern. 23]CA 03165408 2022-06-20 38 ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et m sont tels que definis dans la formule (III). 5 [0053] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 3. Dans ce cas, Ie dendrimere de I’invention est celui de la formule (Ills) : [Chern. 24] 10 (lll3) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et m sont tels que definis dans la formule (III).

[0054] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est 15 caracterise en ce que n est egal a 4.

[0055] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est caracterise en ce que n est egal a 5.

[0056] Selon un mode de realisation particulier, Ie dendrimere de I’invention est bifonctionnel. Dans ce cas, Ie dendrimere comprend un groupe fonctionnel au 20 niveau de la chaTne de generation et un ou plusieurs groupes fonctionnels au niveau du groupe terminal.CA 03165408 2022-06-20 39

[0057] Les dendrimeres bifonctionnels sont ceux de la formule (III) dans laquelle D est defini de la maniere suivante : D est (CH2)b-NHR’ ou CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou bet c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et 5 R’ est [Chern. 2] en particulier D est (CH2)b-NHR’ ou CH2-(CH2-CH^O)c-CH2-CH^CH2-NHR'> ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 10 1et10etR’est plus particulierement D est (CH2)b-NHR’ ou CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2- NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers 15 compris entre 1 et 8 et R’ est [Chern. 2] o

[0058] Des dendrimeres preferes de formule (III) sont ceux de la formule (IHA) : [Chern. 25]CA 03165408 2022-06-20 40 ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et n sont tels que definis par rapport a la formule 5 (III), { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chern. 7]

[0059] Des dendrimeres preferes de la formule (IIIA) sont ceux dans lesquels A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et n sont definis de la maniere suivante : A est O ou S, en particulier A est O ; B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B 15 est phenyle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O);1-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2—CH3—O)c—CH2—CH2—CH^NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chern. 2]5 10 15 CA 03165408 2022-06-20 41 en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)bNHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem. 2] plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem. 2] o plus particulierement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem. 2] toujours plus particulierement D est choisi parmi methyle, hexyle, octyle, (CH2)2-5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 42 NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)3-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou R’ est [Chern. 2] oA o Htr , V '•COOH E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phenyle ; L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, en particuliere L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2-CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, en particulier Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons ; R1 et R2, R3 et R4 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1- C6-alkyle, Na* et K+, en particulier R1et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na*, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, methyle et Na+; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0060] D’autres dendrimeres preferes de formule (III) sont ceux de la formule (IIIB) : [Chern. 26]CA 03165408 2022-06-20 43 (IIIB) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle B, D, E, J, L, V, Z1, R1, R2 et n sont tels que definis ci-dessus ou par rapport a la 5 formule (III), { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chem. 7] 10

[0061] Des dendrimeres preferes de la formule (IIIB) sont ceux dans lesquels B, D, E, J, L, V, Z1, R1, R2 et n sont definis de la maniere suivante : B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phenyle ; 15 D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2—CH2—CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem. 2]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 44 en particulier D est choisi parmi Cl-CIO-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)bNHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou plus particulierement encore D est est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chern. 2] o toujours plus particulierement D est choisi parmi methyle, hexyle, octyle, (CH2)2- NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)3-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou R’ est [Chern. 2]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 45 E est O ou S, en particulier E est S ; J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phenyle ; L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, en particuliere L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2-CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, en particulier Z1 est une chaTne hydrocarbonee lineaire del a 2 chaTnons ; R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, methyle et Na+; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0062] D’autres dendrimeres preferes de formule (III) sont ceux de la formule (IIIC) : [Chern. 27] (HIC) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables,5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 46 dans laquelle B, D, E, J, L, R1, R2 et n sont tels que definis ci-dessus ou par rapport a la formule (HI). { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chem. 7]

[0063] Des dendrimeres preferes de la formule (IIIC) sont ceux dans lesquels B, D, E, J, L, R1, R2 et n sont definis de la maniere suivante : B est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phenyle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2—CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem. 2] o en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)bNHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem. 2]CA 03165408 2022-06-20 47 plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ 5 est H ou [Chem. 2] plus particulierement encore D est est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2—NHR’, ou b et c sont independamment les uns 10 des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem. 2] toujours plus particulierement D est choisi parmi methyle, hexyle, octyle, (CH2)2- NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)3-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou R’ est 15 [Chem. 2] E est O ou S, en particulier E est S ; J est phenyle optionnellement substitue par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phenyle ;5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 48 L est une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 4 chaTnons, en particuliere L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 4 chaTnons, plus particulierement L est une chaTne hydrocarbonee lineaire de 1 a 2 chaTnons, toujours plus particulierement L est CH2-CH2 ; R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, methyle et Na+; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0064] D’autres dendrimeres preferes de formule (III) sont ceux de la formule (HID) : [Chern. 28] (HID) ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle D, R1, R2 et n sont tels que definis que definis ci-dessus ou par rapport a la formule (HI). { }n designe la structure en arborescence des chaTnes de generation n dudit dendrimere, et [P=N]3 designe Ie noyau central de formule suivante : [Chern. 7]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 49

[0065] Des dendrimeres preferes de la formule (HID) sont ceux dans lesquels D, E, R1, R2 et n sont definis de la maniere suivante : D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem. 2] en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)bNHR’ et CH2—(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou plus particulierement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’J ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem. 2] plus particulierement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b-NHR’ et CH2- (CH2-CH2-O)c-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 50 [Chem. 2] toujours plus particulierement D est choisi parmi methyle, hexyle, octyle, (CH2)2- NHR’ et CH2-(CH2-CH2-O)3-CH2-CH2-CH2-NHR’, ou R’ est [Chem. 2] o R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulierement R1 et R2 sont independamment les uns des autres choisis parmi H, methyle et Na+; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5.

[0066] Selon un mode de realisation particulier, les chaTnes de generation du dendrimere de I’invention sont identiques.

[0067] Selon un autre mode de realisation particulier, les chaTnes de generation du dendrimere de I’invention sont differentes. En particulier, les chaTnes de generation du dendrimere de I’invention different par la nature du groupement amine a chaque generation. En d’autres termes, dans la formule (CG), D est different a chaque generation du dendrimere. On parle alors de dendrimere de type « layer-block ».

[0068] Selon ce mode de realisation particulier, les dendrimeres de type « layer¬ block » peuvent etre representes par la formule (IV) suivante : [Chem. 29]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 51 D' D" §—^-A B CH2 N P A B CH2 N PE E ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, E, G, J, L, V, W1, W2, m sont tels que definis precedemment ou dans la formule (I), et D’ et D” sont independamment choisis parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, heteroaryle, (CH2-CH2-O)a-CH3, CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3, (CH2)b-NR’R” et CH2—(CH2—CH2—O)c—CH2—CH2—CH2—NR’R”, ou a, b et c sont independamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R” sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorenylmethoxycarbonyle, methoxycarbonyle, tertbutylcarbonyle, p-toluenesulfonyle, methylsulfonyle, trifluoromethylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chern. 2] et [Chern. 3] o || ^OR1 ^OR2 ou Z1 est une liaison simple ou une chaTne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee de 1 a 6 chaTnons, un ou plusieurs chaTnons pouvant optionnellement etre un heteroatome et R1 et R2 sont independamment I’un de I’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, ou M+ est un cation ; en particulier, D’ et D” sont independamment5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 52 choisis parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, heteroaryle, (CH2-CH2- O)a—CH3 et CH2-(CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 12; plus particulierement, D’ et D” sont independamment choisis parmi C1-C12- alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2-CH2-O)a-CH3 et CH2-(CH2-CH^O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; toujours plus particulierement, D’ et D” sont independamment choisis parmi C1-C12-alkyle et (CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; encore plus particulierement, D’ et D” sont independamment choisis parmi C1-C12-alkyle et (CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 6 ; encore plus particulierement, D’ et D” sont independamment choisis parmi C1-C10-alkyle et (CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 4; encore plus particulierement, D’ et D” sont independamment choisis parmi C1-C8-alkyle et (CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 3; de maniere tres particuliere, D’ est C1-C8-alkyle et D” est C1-C10-alkyle ou (CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 6; de maniere plus particuliere, D’ est C1-C4-alkyle et D” est C1-C8- alkyle ou (CH2-CH2-O)a-CH3 ou a est un nombre entier compris entre 1 et 3; de maniere encore plus particuliere, D’ est methyle et D” est octyle ou (CH2-CH2-O)3- CH3.

[0069] Des composes particulierement preferes de invention sont ceux Iistes dans Ie tableau 1 ci-dessous : [0070] [Tableau 1] Compos e Structure 1 / p ' // i 1 \ 2 XCA 03165408 2022-06-20 53CA 03165408 2022-06-20 54CA 03165408 2022-06-20 55 15CA 03165408 2022-06-20 56 17 18CA 03165408 2022-06-20 57

[0071] De maniere avantageuse, les dendrimeres selon I’invention presentent une stability amelioree a pH physiologique en comparaison avec les dendrimeres phosphores de type polyphosphorhydrazone de I’art anterieur. En particulier, les dendrimeres de I’invention, particulierement les dendrimeres a terminaisons acides 5 aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium), ne presentent aucune degradation chimique apres une duree de stockage de 4 a 8 mois a un pH de 7.2, 7, 5 ou 4 a une temperature de 25°C.5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 58

[0072] Procedes de preparation

[0073] La presente demande de brevet a egalement pour objet des procedes de preparation du dendrimere tel que decrit precedemment.

[0074] Le dendrimere de I’invention peut etre prepare par application ou adaptation de toute methode connue en soi et/ou a la portee de I’homme du metier.

[0075] Le dendrimere de (’invention peut etre prepare par voie divergente ou par voie hemi-convergente.

[0076] Dans une premiere alternative, le dendrimere est prepare par voie divergente.

[0077] Ainsi, selon cette alternative, le dendrimere de I’invention peut etre prepare par un precede comprenant successivement les etapes suivantes : (a) preparation d’un intermediaire de formule suivante : [Chern. 30] D § A B CH„ NH ou un de ses seis pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B et D sont tels que definis precedemment ou dans la formule (I) ; (b) reaction de I’intermediaire obtenu a I’etape (a) avec P(E)Xs ou E est O ou S, de preference E est S, et X est un halogene, de preference X est Cl ; (c) reaction du produit obtenu a I’etape (b) avec un fragment comprenant une chaTne intermediaire et optionnellement un groupe terminal.

[0078] En particulier, I’etape (a) est realisee par la reaction du noyau central § halogene avec un precurseur de chaTne de generation comprenant une fonction amine ou ammonium, ou avec un precurseur de chaTne de generation comprenant une fonction aldehyde suivie d’une conversion de la fonction aldehyde en fonction amine ou ammonium.

[0079] En particulier, le noyau central § halogene utilise dans I’etape (a) est choisi parmi les groupes de formules suivantes :CA 03165408 2022-06-20 WO 2021/130454 59 PCT/FR2020/052609 [Chem. 31] X 9 [Chem. 32] X X 5 et [Chem. 33] X Xxl x ou X est un halogene, de preference X est Cl. Plus particulierement, Ie noyau central § halogene utilise dans I’etape (a) est 10 [Chem. 32] X X ou X est un halogene, de preference X est Cl.

[0080] Dans un mode de realisation, Ie procede comprend en outre, apres I’etape (a), une etape de reaction entre Ie produit obtenu a I’etape (a) avec un precurseur 15 de chafne de generation comprenant une fonction amine ou ammonium, ou avec un precurseur de chaTne de generation comprenant une fonction aldehyde suivie d’une conversion de la fonction aldehyde en fonction amine ou ammonium, et une repetition de I’etape (b).5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 60

[0081] Dans une seconde alternative, Ie dendrimere est prepare par voie hemiconvergente.

[0082] Ainsi, selon cette alternative, Ie dendrimere de I’invention peut etre prepare par un procede comprenant successivement les etapes suivantes : (a) preparation d’un fragment comprenant une chaTne de generation, une chaTne intermediaire et un groupe terminal de formule suivante : [Chern. 34] dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, W1 et W2 sont tels que definis precedemment ou dans la formule (I) ; (b) reaction du fragment obtenu a I’etape (a) avec un noyau central § halogene.

[0083] En particulier, Ie noyau central § halogene utilise dans I’etape (b) est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chern. 30] x / s~—"I’ X \X [Chern. 32] X X V p! ^.p^ ‘ /W X X et [Chern. 33]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 61 X ou X est un halogene, de preference X est Cl. Plus particulierement, Ie noyau central § halogene utilise dans I’etape (a) est [Chem. 32] ou X est un halogene, de preference X est Cl.

[0084] Avantageusement, I’etape (b) est realisee a une temperature comprise entre -100°C et 50°C, en particulier entre -78°C et 30°C.

[0085] Avantageusement, I’etape (b) est realisee dans un solvant choisi parmi les solvants apolaires et les solvants polaires aprotiques. En particulier, I’etape (b) est realisee dans un solvant choisi parmi les solvants de type ether et les solvants chlores. Plus particulierement, I’etape (b) est realisee dans un solvant choisi parmi Ie tetrahydrofurane, I’ether diethylique, Ie dioxanne, Ie dichloromethane et Ie chloroforme. Plus particulierement encore, I’etape (b) est realisee dans Ie tetrahydrofurane.

[0086] Composition pharmaceutique

[0087] La presente demande a egalement pour objet une composition pharmaceutique comprenant Ie dendrimere tel que decrit precedemment, en particulier Ie dendrimere de formule (III) ou ses sous-formules, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

[0088] Le terme « pharmaceutiquement acceptable » se refere uniquement aux ingredients d'une composition pharmaceutique compatibles entre eux et non deleteres pour le patient. Dans un mode de realisation, un excipient5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 62 pharmaceutiquement acceptable ne produit pas d’effet secondaire, allergique ou autre reaction indesirable lorsqu’il est administre a un animal, de preference un humain. Pour une administration humaine, les preparations doivent satisfaire les criteres de sterilite, de pyrogenicite, de securite generale et de purete standards tels que requis par les offices de regiementation, comme par exemple la FDA ou I’EMA.

[0089] Les excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent notamment etre tout excipient connus de I'homme de I'art.

[0090] La composition pharmaceutique peut egalement comprendre en plus d'un dendrimere de la presente invention en tant qu'ingredient actif, un ou des agents therapeutiques supplementaires et/ou des ingredients actifs tels que des agents anti-inflammatoires, agents anti-infectieux ou des agents immunosuppresseurs.

[0091] Utilisation therapeutique

[0092] La presente demande de brevet a egalement pour objet Ie dendrimere de I'invention, en particulier Ie dendrimere de formule (III) ou ses sous-formules, ou la composition pharmaceutique tels que decrits precedemment pour son utilisation en tant que medicament, plus particulierement pour Ie traitement ou la prevention d’une maladie inflammatoire chez un sujet qui en a besoin.

[0093] La presente invention, selon un autre de ses aspects, concerne une methode de traitement ou de prevention d’une maladie inflammatoire comprenant I'administration, a un sujet, d'une dose therapeutiquement efficace d'un dendrimere de I'invention, en particulier Ie dendrimere de formule (III) ou ses sous-formules, ou d’une composition pharmaceutique selon I'invention. De preference, Ie sujet est un animal, de preference un mammifere, plus preferentiellement un humain atteint d’une maladie inflammatoire.

[0094] La presente invention concerne egalement (’utilisation d’un dendrimere de I'invention, en particulier Ie dendrimere de formule (III) ou ses sous-formules, ou de la composition pharmaceutique tels que decrits precedemment pour la fabrication d’un medicament pour Ie traitement ou la prevention d’une maladie inflammatoire.5 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 63

[0095] Selon un mode de realisation, la maladie inflammatoire est choisie parmi les maladies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires d’origine auto¬ immune et les conditions pro-inflammatoires et inflammatoires liees a un cancer.

[0096] Selon un mode de realisation particulier, les maladies inflammatoires chroniques sont choisies parmi la polyarthrite rhumatoTde, Ie psoriasis, I’uveite et la sclerose en plaque.

[0097] Selon un mode de realisation, Ie dendrimere de I'invention, en particulier Ie dendrimere de formule (III) ou ses sous-formules, ou la composition pharmaceutique de I'invention peuvent etre utilises comme medicament en particulier pour Ie traitement ou la prevention d’une maladie inflammatoire telle que decrite precedemment chez un sujet en combinaison avec au moins un autre agent therapeutique. De tels agents therapeutiques supplementaires comprennent, sans s'y limiter des agents anti-inflammatoires, agents anti-infectieux ou des agents immunosuppresseurs. Le dendrimere et I’agent therapeutique supplementaire peuvent etre administres en meme temps ou a des moments differents, simultanement ou de maniere separee.

[0098] Ainsi, les methodes de traitement et les compositions pharmaceutiques de la presente invention peuvent utiliser le dendrimere de I'invention, en particulier le dendrimere de formule (III) ou ses sous-formules, ou la composition pharmaceutique de I'invention sous forme de monotherapie, mais ces methodes et compositions peuvent egalement etre utilisees sous forme de polytherapie dans laquelle un ou plusieurs dendrimeres de I'invention sont co-administres en combinaison avec un ou plusieurs autres agents therapeutiques.

[0099] Definitions

[0100] Les definitions et explications ci-dessous concernent les termes et expressions telles qu’utilises dans la presente demande, comprenant la description ainsi que les revendications.

[0101] Pour la description des composes de I’invention, les termes et expressions utilisees doivent, sauf indication contraire, etre interpretes selon les definitions ciapres.5 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 64

[0102] Le terme « halo » ou « halogeno », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, designe fluoro, chloro, bromo, ou iodo. Les groupements halo preferes sont chloro et fluoro, fluoro etant particulierement prefere.

[0103] Le terme « alkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, designe un radical hydrocarbure de formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre entier superieur ou egal a 1.

[0104] Le terme « haloalkyl(e) » ou « halogenoalkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, designe un radical alkyle tel que defini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d’hydrogene sont remplaces par un groupement halo tel que defini ci-dessus. Les radicaux haloalkyle selon la presente invention peuvent etre lineaires ou ramifies, et comprennent, sans y etre limites, des radicaux de formule CnF2n+i dans lequel n est un nombre entier superieur ou egal a 1, de preference un nombre entier compris entre 1 et 10. Des radicaux haloalkyle preferes comprennent le trifluoromethyle, le difluoromethyle, le fluoromethyle, le pentafluoroethyle, l’heptafluoro-n-propyle, le nonafluoro-n-butyle, le 1,1,1-trifluoron-butyle, le 1,1,1-trifluoro-n-pentyle et le 1,1,1-trifluoro-n-hexyle, le trifluoromethyle.

[0105] Le terme « cycloalkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, designe un radical hydrocarbure mono-, di- ou tri-cyclique sature ayant 3 a 12 atomes de carbone, notamment 5 a 10 atomes de carbone, plus particulierement 6 a 10 atomes de carbone. Des radicaux cycloalkyle appropries comprennent, sans y etre limites, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, norbornyle, adamantyle, notamment adamant-1-yle et adamant-2-yle, 1-decalinyle.

[0106] Le terme « aryl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, designe un radical hydrocarbure aromatique polyinsature ayant un seul cycle (phenyle) ou plusieurs cycles aromatiques condenses ensemble (par exemple naphtyle) contenant typiquement 5 a 12 atomes de preference 6 a 10, dans lequel au moins un des cycles est aromatique. Un groupement aryle particulierement prefere est le phenyle.

[0107] Le terme « heteroaryl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, designe, sans y etre limites, des cycles aromatiques ou systemes cycliques5 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 65 contenant un a deux cycles condenses entre eux, contenant typiquement 5 a 12 atomes, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, et dans lequel un plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplaces par des atomes d’oxygene, d’azote et/ou de soufre, les heteroatomes d’azote et de soufre pouvant eventuellement etre oxydes et les heteroatomes d’azote pouvant eventuellement etre quaternise. Des groupements heteroaryle preferes mais non limitatifs sont Ie pyridinyle, Ie pyrrolyle, Ie furanyle, Ie thiophenyle.

[0108] Les composes de I'invention contenant un groupe fonctionnel basique peuvent etre sous la forme de seis pharmaceutiquement acceptables. Les seis pharmaceutiquement acceptables des composes de I'invention contenant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques comprennent notamment leurs seis d'addition d'acides. Les seis d'addition d'acide appropries sont formes a partir d'acides qui torment des seis non toxiques. Des exemples de seis comprennent I’acetate, I’adipate, I’aspartate, Ie benzoate, besylate, Ie bicarbonate/carbonate, Ie bisulfate/sulfate, Ie borate, Ie camsylate, Ie citrate, Ie cyclamate, I’edisylate, I’esylate, Ie formiate, Ie fumarate, Ie gluceptate, Ie gluconate, Ie glucuronate, I’hexafluorophosphate, I’hibenzate, Ie chlorhydrate/chlorure, Ie bromhydrate/bromure, I’iodhydrate/iodure, I'isethionate, Ie lactate, Ie malate, Ie maleate, Ie malonate, Ie mesylate, Ie methylsulfate, Ie naphtylate, Ie 2-napsylate, Ie nicotinate, Ie nitrate, I'orotate, I'oxalate, Ie palmitate, Ie pamoate, Ie phosphate/hydrogenophosphate/dihydrogenophosphate, Ie pyroglutamate, Ie saccharate, Ie stearate, Ie succinate, Ie tannate, Ie tartrate, Ie tosylate, Ie trifluoroacetate et Ie xinofoate. Des exemples particuliers de seis comprennent Ie chlorhydrate/chlorure et Ie trifluoroacetate.

[0109] Des seis pharmaceutiquement acceptables de composes de I'invention peuvent par exemple etre prepares comme suit : (i) faire reagir Ie compose de I'invention avec I'acide desire ; ou (ii) convertir un sei du compose de I'invention un autre par reaction avec un acide approprie ou au moyen d'une colonne echangeuse d'ions appropriee.

[0110] Toutes ces reactions sont generalement effectuees en solution. Le sei peut precipiter de la solution et etre recueilli par filtration ou peut etre recupere par5 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 66 evaporation du solvant. Le degre d'ionisation dans Ie sei peut varier de completement ionise a presque non ionise.

[0111] Les composes de I'invention peuvent exister sous forme de solvates, a savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molecules de solvant, tel que par exemple de I’ethanol ou de I’eau. Lorsque le solvant est de I’eau, on utilise le terme « hydrate ».

[0112] Toutes les references a des composes de I'invention designent egalement les solvates de ceux-ci.

[0113] Les composes de I’invention sont les composes de Formule I et leurs solvates tels que defini ci-dessus, y compris tous leurs polymorphes et formes cristallines, leurs prodrogues et les composes ou solvates portant un label isotopique.

[0114] Le terme « sujet » fait reference a un animal, plus particulierement un mammifere. De preference, le sujet est un etre humain. Au sens de la presente invention, un sujet peut etre un patient, a savoir une personne recevant des soins medicaux, subissant ou ayant subi un traitement medical, ou surveillee dans le cadre du developpement d'une maladie.

[0115] Le terme « humain » designe des sujets des deux sexes et a tout stade de developpement (c’est-a-dire neonatal, infantile, juvenile, adolescent et adulte). Dans un mode de realisation, il s’agit d’un adolescent ou d’un adulte, de preference d’un adulte.

[0116] Les termes « traiter » et « traitement » doivent etre entendus dans leur signification generale et comprennent ainsi I’amelioration et I’abrogation d’un etat pathologique.

[0117] Les termes « prevenir » et « prevention » designent le fait d’eviter ou de retarder I’apparition d’une maladie ou affection et des symptomes lies, ainsi excluant un patient de developper une maladie ou affection ou reduisant le risque d’un patient de developper une maladie ou affection.

[0118] Le terme « dose therapeutiquement efficace » ou « dose efficace » designe la dose de principe actif (dendrimere selon I’invention) qui est suffisant pour5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 67 atteindre Ie resultat therapeutique ou prophylactique desire chez Ie patient auquel il est administre. Dans la presente demande, la dose therapeutiquement efficace designe la dose de dendrimere suffisante pour avoir une action anti-inflammatoire.

[0119] La presente invention sera mieux comprise en reference aux examples suivants. Ces exemples sont representatifs de certains modes de realisation de I’invention et ne limitent en aucun cas la portee de I’invention. Les figures servent a illustrer les resultats experimentaux. Breve description des dessins Fig. 1 [0120] [Fig. 1] montre la structure du dendrimere 1-G”’i-HCI (compose 1). Fig. 2 [0121] [Fig. 2] montre la structure du dendrimere 1-G”’i-HTFA (compose 2). Fig. 3 [0122] [Fig. 3] montre la structure du dendrimere 1-G”’2-HTFA (compose 3). Fig. 4 [0123] [Fig. 4] montre la structure du dendrimere 1-G’”s- HTFA (compose 4). Fig. 5 [0124] [Fig. 5] montre la structure du dendrimere 1-G’”4- HTFA (compose 5). Fig. 6 [0125] [Fig. 6] montre la structure du dendrimere 3-G’i(OMe) (compose 6). Fig. 7 [0126] [Fig. 7] montre la structure du dendrimere 3-G’i(OH) (compose 7). Fig. 8 [0127] [Fig. 8] montre la structure du dendrimere 3-G’i(ONa) (compose 8). Fig. 95 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 68 [0128] [Fig. 9] montre la structure du dendrimere 4-G’i(OMe) (compose 9). Fig. 10 [0129] [Fig. 10] montre la structure du dendrimere 4-G’i(OH) (compose 10). Fig. 11 [0130] [Fig. 11] montre la structure du dendrimere 4-G’i(ONa) (compose 11). Fig- 12 [0131] [Fig. 12] montre la structure du dendrimere 5-G’i(OMe) (compose 12). Fig. 13 [0132] [Fig. 13] montre la structure du dendrimere 5-G’i(OH) (compose 13). Fig. 14 [0133] [Fig. 14] montre la structure du dendrimere 5-G’i(ONa) (compose 14). Fig. 15 [0134] [Fig. 15] montre la structure du dendrimere 11a-Gi(NH-NAC) (compose 15). Fig. 16 [0135] [Fig. 16] montre la structure du dendrimere 11b-Gi(NH-NAC) (compose 16). Fig. 17 [0136] [Fig. 17] montre la structure du dendrimere 11c-Gi(NH-NAC) (compose 17). Fig. 18 [0137] [Fig. 18] montre la structure du dendrimere 11a-Gi(NH-NAC/PO3HNa) (compose 18). Fig. 19 [0138] [Fig. 19] montre la structure du dendrimere 11b-Gi(NH-NAC/PO3HNa) (compose 19). Fig. 205 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 69 [0139] [Fig. 20] montre la structure du dendrimere 11c-Gi(NH-NAC/PO3HNa) (compose 20). Fig. 21 [0140] [Fig. 21] montre la structure du dendrimere 12-G”’2-HTFA (compose 21). Fig. 22 [0141] [Fig. 22] montre la structure du dendrimere 14-G2(OMe) (compose 22). Fig. 23 [0142] [Fig. 23] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du dendrimere ABP selon I’art anterieur a pH = 7.2 a 25°C. A : t = 0, B : t = 4 jours, C : t = 10 jours, D : t = 60 jours, E : t = 8 mois. Fig. 24 [0143] [Fig. 24] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du compose 3-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 7.2 a 25°C. A : t = 0, B : t = 15 jours, C : t = 45 jours, D : t = 6 mois, E : t = 8 mois. Fig. 25 [0144] [Fig. 25] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du dendrimere ABP selon I’art anterieur a pH = 5 a 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 10 jours, D : t = 30 jours, E : t = 90 jours. Fig. 26 [0145] [Fig. 26] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du compose 3-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 5 a 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 240 jours. Fig. 27 [0146] [Fig. 27] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du compose 4-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 7 a 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 120 jours.5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 70 Fig. 28 [0147] [Fig. 28] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du compose 5-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 7 a 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 120 jours. Fig. 29 [0148] [Fig. 29] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du compose 5-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 4 a 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 120 jours. Fig. 30 [0149] [Fig. 30] montre I’analyse par cytometrie de flux de la morphologie des monocytes cultives avec Ie dendrimere 3-G’i(ONa). Exemples SYNTHESE CHIMIQUE

[0150] Toutes les temperatures sont exprimees en °C et toutes les reactions ont ete effectuees a temperature ambiante (TA), sauf indication contraire.

[0151] Le suivi des reactions a ete realise par chromatographie sur couche mince (CCM) realisee sur des feuilles d’aluminium pretes a I’emploi et recouvertes d’un gel de silice et d’un indicateur de fluorescence UV254 (Kieselgel® 60 F254 Merck de 0,2 mm d’epaisseur) ou equivalent, ou par RMN 31P.

[0152] Les chromatographies preparatives sur colonne ont ete realisees par la technique chromatographique sur gel de silice en utilisant de la silice de granulometrie de 63 a 200 pm de la marque Sigma Aldrich.

[0153] Les analyses RMN ont ete realisees sur un spectrometre Bruker 300 MHz, 400 MHzou 600 MHz. Les spectres sont enregistres en solution dans le chloroforme deutere (CDCIs), dans le dichloromethane deutere (CD2CI2), dans I’acetonitrile deutere (CD3CN), dans le methanol deutere (CD3OD) ou encore dans le dimethylsulfoxyde deutere (DMSO-d6). Les deplacements chimiques (6) sont donnes en ppm, suivis pour les spectres de proton de la multiplicite, ou s, si, d, t, q,5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 71 dd, td et m designent respectivement les singulets, singulets larges, doublets, triplets, quadruplets, doublets de doublets, triplets de doublets et multiplets (ou massifs peu resolus). Les multiplicites sont suivies Ie cas echeant de la valeur des constantes de couplages notees J et exprimees en Hertz (Hz). Tous les spectres RMN du carbone (13C) et du phosphore (31P) ont ete realises en supprimant les couplages avec les protons (RMN 13C-{1H} et RMN 31P-{1H}).

[0154] Les solvants, les reactifs et les matieres de depart ont ete achetes aupres de fournisseurs de produits chimiques bien connus tels que Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem et Polymer. Les solvants, sauf indication contraire, ont ete purifies par distillation avant utilisation. Les reactifs et les matieres de depart, sauf indication contraire, ont ete utilises sans purifications additionnelles.

[0155] Les abreviations suivantes ont ete utilisees : DCM : dichloromethane, DIPEA : diisopropylamine, Eq. ou equiv. : equivalent, EtOAc : acetate d’ethyle, EtOH : ethanol, MeOH : methanol, RMN : resonnance magnetique nucleaire, TA : temperature ambiante, TFA : acide trifluoroacetique, THF : tetrahydrofurane.

[0156] Synthese de dendrimeres de generation 1 a 5 Le schema 1 decrit Ie schema reactionnel d’un dendrimere de generation 1. [0157] [Schema 1]72 Date Regue/Date Received 2024-03-0672A

[0158] Numérotation utilisée pour l’attribution en RMN : [Chem. 35]

[0159] Synthèse du composé 1-G’0 à partir de N3P3Cl6 (Macromolecules, 1981, 14, 1616-1622) [Chem. 36] A une solution de N3P3Cl6 (2000 mg, 5,75 mmol) dans le THF (200 mL) à température ambiante sont ajouté successivement K2CO3 (14,3 g, 103,5 mmol) et le 4-hydroxybenzaldéhyde (4634 mg, 37,95 mmol). Après 72h sous agitation à température ambiante, le mélange est filtré puis concentré à sec. Le résidu brut est lavé 4 à 5 fois avec du MeOH pour donner le composé 1-G’0 sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 81%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 9,83 (s, 6H, CHO), 7,74 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 12H, C03H), 7,12 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C02H). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,15 (s, P0). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 190,47 (s, CHO), 154,44 (dd, 2JCP = 5,1 Hz, 4JCP = 2,5 Hz, C01), 133,74 (s, C04), 131,38 (s, C03), 121,21 (d, 4JCP = 2,5 Hz, C02). 5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 73 A une solution de N3P3CI6 (2000 mg, 5,75 mmol) dans Ie THF (200 mL) a temperature ambiante sont ajoute successivement K2CO3 (14,3 g, 103,5 mmol) et Ie 4-hydroxybenzaldehyde (4634 mg, 37,95 mmol). Apres 72h sous agitation a temperature ambiante, Ie melange estfiltre puis concentre a sec. Le residu brut est lave 4 a 5 fois avec du MeOH pour donner le compose 1-G’o sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 81%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 9,83 (s, 6H, CHO), 7,74 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 12H, Co3H), 7,12 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co2H). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 7,15 (s, Po). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 190,47 (s, CHO), 154,44 (dd, 2Jcp = 5,1 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 133,74 (s, Co4), 131,38 (s, Co3), 121,21 (d, 4Jcp = 2,5 Hz, Co2).

[0160] Synthese du compose 1-G”o a partir de 1-G’o [Chern. 37] A une solution de compose 1-G’o (500 mg, 0,580 mmol) dans le THF (50 mL) a temperature ambiante est ajoutee une solution de methylamine a 8M dans EtOH (1,3 mL, 10,45 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec pour donner le dendrimere 1-G”0 sous forme d’une poudre blanche. RMN 1H (300 MHz, CD3CN) : 5 (ppm) 8,24 (d, 4Jhh = 1,7 Hz, 6H, CH=N), 7,55 (d, 3Jhh = 8,6 Hz, 12H, Co3H), 6,99 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co2H), 3,50 (s, 18H, N-CH3) RMN 31P-{1H} (121 MHz, CD3CN) : 5 (ppm) 8,66 (s, Po).5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 74 RMN 13C-{1H} (75 MHz, CD3CN) : 5 (ppm) 160,80 (s, C=N), 151,57 (dd, 2Jcp = 5,1 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 133,94 (s, Co4) 129,13 (Co3), 120,66 (dd, 3Jcp = 3,2 Hz, 5Jcp = 1,8 Hz, Co2), 47,29 (s, CH3).

[0161] Synthese du compose 1-AB-Boc [Chem. 38] A une solution de de 4-hydroxybenzaldehyde (1000 mg, 8,188 mmol) dans Ie THF (50 mL) est ajoute de la methylamine (8 M dans EtOH) (3,07 mL, 24,56 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, la reaction est terminee. Le compose1n’est pas isoIe et est directement utilise pour la suite. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : 5 (ppm) 8,16 (s, 1H, CH=N), 7,52 (d, J= 8,7 Hz, 2H, Co3H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Co2H), 2,40 (s, 3H, CH3). [Chem. 39] cr NaBH4 (371 mg, 9,81 mmol) est ensuite ajoute dans le milieu reactionnel. Apres 12h d’agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est alors solubilise dans une solution d’HCI (1M dans MeOH) (29,43 mL, 29,43 mmol). Apres 3h d’agitation a temperature ambiante la solution est filtree puis concentree sous pression reduite pour donner une poudre blanche. La poudre est lavee avec 3 x 50 mL de CH2CI2 pour donner le chlorhydrate d’amine correspondant sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 98%. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : 5 (ppm) 7,35 (d, 3Jhh = 8,7 Hz, 2H, Co3H), 6,87 (d, 3Jhh = 8,7 Hz, 2H, Co2H), 4,10 (s, 2H, CH2), 2,69 (s, 3H, CH3). [Chem. 40]5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 A une solution du chlorhydrate d’amine obtenu precedemment (2000 mg, 11,51 mmol) dans Ie CH2CI2 (200 mL) en presence de DIPEA (1,942 mL, 10,93 mmol) est ajoute du BOC2O (2386 mg, 10,93 mmol). Apres 72h a temperature ambiante, Ie melange est directement lave 1 fois avec 100 mL d’eau distille a pH = 5. La phase organique est recuperee, sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous vide. La poudre obtenue est ensuite lavee avec 3 x 50 mL d’hexane pour donner Ie compose 1-AB-Boc sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 75%. RMN (300 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 7,07 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 2H, Co3H), 6,83 (d, 3Jhh = 7,6 Hz, 2H, Co2H), 4,35 (s, 2H, CH2), 2,81 (s, 3H, CH3), 1,51 (s, 9H, Boc). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 156,30 (s, NC(O)OtButyl), 155,68 (s, Co1), 129,12 (s, Co4), 128,73 (s, Co3), 115,51 (s, Co2), 80,21 (s, O-C-tButyl), 52,11 (CH2NB0C), 51,32 (CH2NB0C) , 33,78 (s, N-CH3), 28,51 (s, C(CH3)3).

[0162] Synthese du compose 1-AB2-CHO (Mitjaville J. et al., J. Am. Chern. Soc., 1994, 116, 5007-5008) [Chern. 41] A une solution de PSCI3 (0,810 mL, 7,99 mmol) dans Ie THF (200 mL) avec du tamis moleculaire et refroidit a -78°C est ajoute goutte a goutte une solution de 4- hydroxybenzaldehyde (2000 mg, 16,38 mmol) avec de la Et3N (4,566 mL, 32,76 mmol) dans Ie THF (50 mL) sur une duree de 30min. Apres addition Ie melange remonte lentement a temperature ambiante. Au bout de 12h d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d’eluant 5/95 -> 10/90 EtOAc/Hexane pour donner le compose I-AB2-CHO sous forme d’huile orange avec un rendement de 76%. RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 55,86 (s, Pq).5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 76

[0163] Synthese du compose 1-AB2-Boc [Chem.42] A une solution de PSCI3 (0,173 mL, 1,70 mmol) dans Ie CH2CI2 (200 mL) avec du tamis moleculaire et refroidit a -78°C est ajoute goutte a goutte une solution de compose AB-Boc (2000 mg, 3,50 mmol) avec de la Et3N (1,025 mL, 7,36 mmol) dans Ie CH2CI2 (30 a 50 mL) sur une duree de 30 min. Apres addition, Ie melange reactionnel remonte lentement a temperature ambiante. Au bout de 72 h d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d’eluant 5/95 -> 10/90 EtOAc/Hexane pour donner le compose 1-AB2-Boc sous forme d’huile transparente avec un rendement de 84%. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 7,28 (s, 4H, CH-arom), 4,44 (s, 2H, CH2), 2,85 (s, 3H, CH3), 1,49 (s, 9H, Boc). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 58,82 (s, Pq). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 155,85 (si, NC(O)OtButyl), 149,26 (d, 2Jcp = 10,0 Hz, Co1), 136,53 (s, Co4), 128,73 (si, Co3), 121,30 (d, 3Jcp = 5,2 Hz, Co2), 79,87 (s, O-C-tButyl), 52.00 (si, CH2NBoc), 51,28 (si, CH2NBoc), 34,07 (s, N-CH3), 28,43 (s, C(CH3)3).

[0164] Synthese du compose 1-G”’o-Boc a partir de N3P3CI6 [Chern. 43] A une solution de hexachlorocyclotrisphophazene (0,5 mmol) dans le THF (50 mL) sont ajoutes successivement du CS2CO3 (6.30 mmol) et le compose 1-AB-Boc (3.15 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice avec un melange CH2Cl2/EtOAc) pour donner le dendrimere 1-G”’o-Boc sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 86%. RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 8,2 (s, Po).

[0165] Synthese du compose 1-G’”o-HCI a partir de 1-G”o [Chern. 44] A une solution de dendrimere 1-G”o (500 mg, 0,53 mmol) dans un melange THF/MeOH (25/5) mL est ajoutee NaBH4(201 mg, 5,32 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec. Le residu brut est dilue dans 200 mL de DCM puis lave une fois avec 50 mL d’eau distillee. La phase organique est recuperee, sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous pression reduite. Le produit est ensuite dissous dans du MeOH (30 mL) auquel est ajoute 9,5 mL d’HCI (1 M dans MeOH). Apres 2h sous agitation a temperature ambiante, la solution est filtree puis concentree sous pression reduite. Le residu est ensuite lave 3 fois avec 25 mL de CH2CI2 pour donner le produit 1-G”’o-HCI (forme protonee HCI) sous forme d’une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : 6 (ppm) 7,54 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co3H), 7,05 (d, 3Jhh = 8,3 Hz, 12H, Co2H), 4,27 (s, 12H, CH2NH), 2,75 (s, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CD3OD) : 6 (ppm) 8,29 (s, Po). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CD3OD) : 6 (ppm) 151,07 (dd, 2Jcp = 5,1 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 131,46 (s, Co3), 128,71 (s, Co4), 121,12 (dd, 3J = 3,2, 5J =1,7 Hz, (s, Co2), 51,30 (s, CH2NH), 31,88 (s, N-CH3).

[0166] Synthese du compose 1-G’”o-HTFA a partir de 1-G”’o-Boc [Chern. 45]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 78 Le compose 1-G”’o-HTFA (forme protonee TFA) est obtenu par solubilisation du compose 1-G”’o-Boc (300 mg) dans un 10 mL d’un melange CH2CI2/TFA (50/50) pendant 60 minutes a temperature ambiante puis evaporation a sec du melange reactionnel. RMN 31P-{1H} (162 MHz, CD3OD) : 5 (ppm) 8,3 (s, Po).

[0167] Synthese du compose 1-G’”0 a partir de 1-G”’0-HTFA ou 1-G”’0-HCI [Chern. 46] Le compose 1-G”’o-HTFAou 1-G”’o-HCI (300 mg) est solubilise dans 25 mL d’eau distillee auquel est ajoute 25 mL d’une solution de NaOH (2M). La phase aqueuse est ensuite extraite 3 fois avec 200 mL de CH2CI2. La phase organique est ensuite sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous vide pour donner le dendrimere 1- G”’o sous forme d’huile transparente avec un rendement de 80%. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 7,12 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co3H), 6.91 (d, 3Jhh = 8,3 Hz, 12H, Co2H), 3.69 (s, 12H, CH2NH), 2.43 (s, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 8,71 (s, Po). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 149,55 (dd, 2Jcp = 5,1 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 136,70 (s, Co3), 128,99 (s, Co4), 120,82 (dd, 3J = 3,4, 5J =1,7 Hz, Co2), 55,43 (s, CH2NH), 36,06 (s, N-CH3).

[0168] Synthese du compose 1-Gi a partir de 1-G’”o [Chern. 47]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 79 A une solution de PSCh (3,109 mL, 30,60 mmol) dans Ie CH2CI2 (100 mL) a temperature ambiante est ajoutee goutte a goutte une solution de dendrimere 1- G’”0 (800 mg, 0,85 mmol) en presence de EtsN (0,740 mL, 5,31 mmol) dans Ie CH2CI2 (25 mL) sur une duree de 30 min. Apres 3h d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite solubilise dans 200 mL de CH2CI2 puis filtre sur un gel de silice pour donner le dendrimere 1-G1 sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 82%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 7,22 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co3H), 6,99 (d, 3Jhh = 8,3 Hz, 12H, Co2H), 4,60 (d, 3Jhp = 15,1 Hz, 12H, CH2NH), 2,82 (d, 3Jhp = 16,2 Hz, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 64,12 (s, Pi), 8,35 (s, Po). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 150,26 (dd, 2Jcp = 5,1 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 132,73 (d, 3Jcp — 6,5 Hz, Co4), 129,17 (s, Co3), 121,29-121.15 (m, Co2), 54,18 (d, 2Jcp = 5,5 Hz, CH2NH), 35,11 (d, 2Jcp = 2,5 Hz, N-CH3).

[0169] Synthese du compose 1-Gi a partir de 1-G’”o-HTFA ou 1-G”’0-HCI [Chern. 47] A une solution du compose 1-G”’o-HTFA ou 1-G”’n-HCI (0,05 mmol) dans le CH2CI2 (25 mL) avec une base, preferentiellement organique et non nucleophile, comme de la DIPEA (2 a 3 equivalents par amine protonee terminale, soit 2*0,05*2ny a 3*0,05*2ny mmol) refroidi a -78°C est ajoutee tres rapidement du PSCh (5 a 10 equivalents par amine protonee terminale, soit 5*0,05*2ny a 10*0,05*2ny mmol). Le melange est lentement porte a temperature ambiante. Apres une nuit d’agitation a5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 80 temperature ambiante, Ie melange reactionnel est evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut est dilue avec 200 mL de CH2CI2 et filtre sur un gel de silice. La solution est ensuite sechee sur MgSO4 et concentree sous pression reduite. Le residu obtenu est lave 3 fois avec un melange CHCh/alcane (1/10) pour donner le produit Gi sous forme d’une poudre blanche.

[0170] Synthese du compose 1-G’i a partir de 1-Gi [Chern. 48] A une solution de dendrimere 1-Gi (300 mg, 0,171 mmol) dans le THF (30 mL) sont ajoutes successivement du CS2CO3 (1341 mg, 4,11 mmol) et du 4- hydroxybenzaldehyde (314,2 mg, 2,57 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le produit est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice (gradient d’eluant 50/50 a 60/40 EtOAc/Hexane) pour donner le dendrimere1-G’1 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 73%. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 9,96 (s, 12H, CHO), 7,88 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 24H, Ci3H), 7.33 (d, 3Jhh = 8,3 Hz, 24H, Ci2H), 7,18 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co3H), 6,97 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 12H, Co2H), 4,49 (d, 3Jhp = 13,4 Hz, 12H, CH2NH), 2,83 (d, 3Jhp = 10,6 Hz, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 66,34 (s, Pi), 8,35 (s, Po). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 190,65 (s, CHO), 155,31 (d, 2Jcp = 7,3 Hz, C11), 150,14 (dd, 2Jcp = 5,1 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 133,66 (d, 3Jcp = 4,4 Hz, Co4), 133,57 (d, 5Jcp = 1,3 Hz, C14), 131,48 (s, C13), 129,42 (s, Co3), 121,63 (d, 3Jcp = 5,0 Hz, C12), 121,01 (m, Co2), 53,67 (d, 2Jcp = 7,8 Hz, CH2NH), 33,72 (d, 2Jcp = 1,5 Hz, N-CH3).

[0171] Synthese du compose 1-G’i a partir de 1-G”’oCA 03165408 2022-06-20 81 [Chem.48] A une solution de compose 1-G”’o (0,1 mmol) dans Ie THF (30 mL) en presence de DIPEA (1,5 mmol) est ajoute Ie compose 1-AB2-CHO (0,63 mmol). Apres une nuit 5 sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice pour donner le compose 1-G’i sous forme d’une poudre blanche.

[0172] Synthese du compose 1-G’i a partir de 1-G”’o-HTFA ou 1-G’”0-HCI [Chern. 48] A une solution de compose 1-G”’o-TFA ou 1-G”’o-HCI (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en presence de DIPEA (1,8 mmol) est ajoute le compose 1-AB2-CHO (0,63 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par 15 chromatographie sur gel de silice pour donner le compose 1-G’i sous forme d’une poudre blanche.

[0173] Synthese du compose 1-G”i a partir de 1-G’i [Chern. 49]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 A une solution de compose 1-G’i (200 mg, 0,072 mmol) dans Ie THF (20 mL) est ajoute une solution 8M de methylamine dans EtOH (320 pL, 2,59 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite pour donner Ie dendrimere 1-G”i sous forme d’une poudre blanche. Le rendement est quantitatif. RMN 1H (300 MHz, CD2CI2) : 5 (ppm) 8,25 (d, 4Jhh = 1,6 Hz, 12H, CH=N), 7,71 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 24H, Ci3H), 7,32 - 7,10 (m, 36H, Ci2H, Co3H), 6,96 (d, 3Jhh = 8,4 Hz, 12H, Co2H), 4,48 (d, 3Jhp = 13,0 Hz, 12H, CH2N0H), 3,48 (d, 4Jhh = 1,5 Hz, 36H, C=Ni-CH3), 2,80 (d, 3Jhp= 10,7 Hz, 18H, N0-CH3). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CD2CI2) : 6 (ppm) 67,60 (s, Pi), 8,59 (s, Po).

[0174] Synthese du dendrimere 1-G”’i-HCI a partir de 1-G”i [Chern. 50] A une solution de compose 1-G”1 (155 mg, 0,053 mmol) dans le THF (20 mL) est ajoute une solution 1M de BH3.THF dans le THF (792 pL, 0,792 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, 4 mL de MeOH sont ajoutes. Apres une heure d’agitation, le melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite dissous dans une solution 1M de HCI dans MeOH (1908 pL, 1,908 mmol). La solution est ensuite filtree puis concentree a sec sous pression reduite. La poudre obtenue est ensuite lavee 3 fois avec 10 mL de CH2CI2 pour donner le compose 1-G”’i-HCI (forme protonee) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 90%.5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 83 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : 6 (ppm) 7,59 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 24H, Ci3H), 7,28 (m, 36H, Ci2H, Co3H), 6,92 (d, 3Jhh = 8,4 Hz, 12H, Co2H), 4,51 (d, 3Jhp = 14,0 Hz, 12H, CH2N0H), 4,21 (s, 24H, CH2N1H), 2,82 (d, 3Jhp = 10,5 Hz, 18H, N0-CH3), 2.73 (s, 36H, N1-CH3). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CD3OD) : 5 (ppm) 67,97 (s, Pi), 9,07 (s, Po). RMN 13C (75 MHz, CD3OD) : 5 (ppm) 151,81 (d, 2Jcp = 7,4 Hz, C11), 149,79 (dd, 2Jcp = 4,4 Hz, 4Jcp = 3,0 Hz, Co1), 134,33 (d, 3Jcp = 4,5 Hz, Co4), 131,35 (s, C13), 129,26 (s, Co3), 128,33 (d, 5Jcp= 1,2 Hz, C14), 121,61 (d, 3Jcp = 4,5 Hz, C12), 120,65 (s, Co2), 53,01 (d, 2Jcp = 6,9 Hz, CH2N0H), 51,46 (s, CH2N1H), 33,00 (d, 2Jcp = 1,6 Hz, N0-CH3), 31,85 (s, N1-CH3). La structure du dendrimere 1-G”’i-HCI est representee sur la [Fig. 1],

[0175] Synthese du compose 1-G”’i-Boc a partir de 1-Gi [Chern. 51] A une solution de compose 1-Gi (1000 mg, 0,571 mmol) dans Ie THF (50 mL) sont ajoutes successivement CS2CO3 (5570 mg, 17,14 mmol) et Ie compose 1-AB-Boc (2035 mg, 8,57 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice avec un melange CH2Cl2/EtOAc) pour donner le dendrimere 1-G”’i-Boc sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 76%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 7,26- 7,11 (m, 60H, Ci3HLCi2I±_Co3H), 6,94 (d, 3Jhh = 8,4 Hz, 12H, Co2H), 4,47 (d, 3Jhp = 12,6 Hz, 12H, CH2N0H), 4,38 (s, 24H, CH2N1H), 2,87- 2,71 (m, 54H, N0-CH3, N1-CH3), 1,47 (s, 108H, Boc). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 68,11 (s, Pi), 8,46 (s, Po).CA 03165408 2022-06-20 84 RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 156,07 (s, CO), 155,66 (s, CO), 150,22- 149,91 (m, C11, Co1), 135,02 (s, C14), 134,06 (d, 3Jcp = 4,4 Hz, Co4), 129,30 (s, Co3), 128,63 (si, Ci3), 121,09 (d, 3Jcp = 4,8 Hz, C12), 120,95 (s, Co2), 79,72 (s, O-C-tButyl), 53,56 (d, 2Jcp = 7,1 Hz, CH2N0H), 51,64 (d, J= 56,7 Hz, CH2N1B0C), 33,93 (s, N1- 5 CH3), 33,65 (d, 2Jcp = 1,7 Hz, N0-CH3), 28,45 (s, C(CH3)3).

[0176] Synthese du compose 1-G”’i-Boc a partir de 1-G’”0-HTFA ou 1-G’”0-HCI [Chem.51] / \ § / /=\ ^Boc \ \ / N—P—f—O— i ' | \ \ 7 2Z A une solution de compose 1-G”’i (0,1 mmol) dans Ie THF (30 mL) en presence de 10 DIPEA (3 mmol) est ajoute Ie compose 1-AB2-Boc (1,26 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie sur colonne sur gel de silice pour donner Ie compose 1-G”’i sous forme d’une poudre blanche.

[0177] Synthese du compose 1-G”’i-Boc a partir de 1-G”’o 15 [Chem.51] A une solution de compose 1-G”’i-TFA ou 1-G”’i-HCI (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en presence de DIPEA (3,6 mmol) est ajoute le compose 1-AB2-Boc (1,26 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est 20 evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie sur colonne sur gel de silice pour donner le compose 1-G”’i sous forme d’une poudre blanche.

[0178] Synthese du dendrimere 1-G”’i-HTFA a partir de 1-G”’i-Boc [Chern. 52]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 85 Le compose 1-G’”nBoc (200 mg) est dissous dans un melange CH2Cl2/Acide trifluoroacetique 70/30 (30 mL). Apres 30 min d’agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est ensuite coevapore 5 fois avec 3 mL de CH2CI2 pour donner le dendrimere 1-G’”n-HTFA sous forme d’une poudre blanche. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 6 (ppm) : 2.64 (s), 2.77 (d, J= 10.8 Hz), 4.11 (s), 4.47 (d, J = 13.4 Hz), 6.93 (d, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, J = 9.7 Hz), 7.47 (d, J = 8.6 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) 5(ppm) : 9.09 (s, P0), 67.80 (s, P1). La structure du dendrimere 1-G”’i-HTFA est representee sur la [Fig. 2],

[0179] Synthese du compose I-G2 a partir de 1-G”’1-HTFA ou 1-G”’i-HCI [Chern. 53] A une solution de 1-G”’i-HTFA (200 mg, 0,046 mmol) ou 1-G”’i-HCI dans le CH2CI2 (25 mL) avec de la DIPEA (246 pL, 1,386 mmol) refroidi a -78°C est ajoutee tres rapidement du PSCI3 (337 pL, 3,32 mmol). Apres ajout le melange remonte doucement a temperature ambiante. Au bout d’une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut obtenu est dilue avec 200 mL de CH2CI2 et filtre sur un gel de silice. La solution est ensuite sechee avec MgSO4 et concentree sous pression reduite. Le residu est par la suite lave 3 fois avec un melange CHCh/Pentane (1/10) pour donner le produit I-G2 sous forme d’une poudre blanche. Le rendement est de 73 %.5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 86 RMN 1H (500 MHz, CDCh) : 6 (ppm) 7,33 (d, 3Jhh = 8,5 Hz, 24H, Ci3H), 7,26- 7,11 (m, 36H, Co3H, Ci2_H), 6,93 (d, 3Jhh = 8,4 Hz, 12H), 4,60 (d, 3Jhp = 14,9 Hz, 24H, CH2N1H), 4,50 (d, 3Jhp = 12,8 Hz, 12H, CH2N0H), 2,92- 2,77 (m, 54H, N1-CH3, NoCH3). RMN 31P-{1H} (202 MHz, CDCh) : 6 (ppm) 67,86 (s, Pi), 63,95 (s, P2), 8,49 (s, Po). RMN 13C-{1H}(126 MHz, CDCh) : 6 (ppm) 150,68 (d, 2Jcp= 7,5 Hz, C11), 150,02 (dd, 2Jcp = 5,2 Hz, 4Jcp = 2,5 Hz, Co1), 133,99 (d, 3Jcp = 4,6 Hz, Co4), 132,73 (d, 3Jcp = 6,6 Hz, C14), 129,33 (s, C13, Co3), 121,41 (d, 3Jcp = 4,8 Hz, s, C12), 120,97 (s, Co2), 54,21 (d, 2Jcp = 5,3 Hz, CH2N1H), 53,64 (d, 2Jcp = 7,4 Hz, CH2N0H), 35,15 (s, N1- CH3), 33,74 (d, N0-CH3).

[0180] Synthese du compose 1-G’2 a partir de 1-G”’1-HTFA ou 1-G”’i-HCI [Chern. 54] A une solution de compose 1-G”’i-HTFA ou 1-G”’i-HCI (0,1 mmol) dans Ie THF (30 mL) en presence de DIPEA (3,6 mmol) est ajoute Ie compose 1-AB2-CHO (1,26 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est evapore a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie sur colonne sur gel de silice avec pour donner le compose 1-G’2 sous forme d’une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CDCh) : 6 (ppm) 9.93 (s, 12H), 9.94 (s, 12H), 7.87 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 48H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 48H), 7.26 (s, 24H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 12H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 24H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 12H), 4.54-4.44 (m, 36H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 36H), 2.78 (d, J= 10.6 Hz, 18H). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCh) : 6 (ppm) 67,91 (s, Pi), 66,33 (s, P2), 8,43 (s, Po).

[0181] Synthese du compose 1-G’2 a partir de 1-G2CA 03165408 2022-06-20 87 [Chem. 54] A une solution de dendrimere I-G2 (0,15 mmol) dans Ie THF (30 mL) sont ajoutes successivement du CS2CO3 (7,2 mmol) et du 4-hydroxybenzaldehyde (2,5 mmol). 5 Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le produit est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice (gradient d’eluant 50/50 a 60/40 EtOAc/Hexane) pour donner le dendrimere 1-G’2 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 73%. 10 [0182] Le schema 2 decrit le schema reactionnel de dendrimeres de generations 2 a 5 a partir d’un dendrimere de generation 1. [Schema 2]CA 03165408 2022-06-20 88 ^5- \ ^-4-0- t Aft Skw rfeocX \ p-v i % w / e tew\ A [S>xSS;r.^O •Bkh? V iP^k-V0*"^ f.-B'-.-TFA \ A V / —4 ujL-ii ,S W>- i \J4 * / s s I --^ s I W-4- yX|oS i n_#4°- I-G'^-Boe J l^S«oe I <>—' Hi".. TfA W-.X-Xc>—

[0183] Procedure generale de synthese des composes 1-G’”n-Boc a partir de 1-G’”n-i“HTFA avec Ie synthon 1-AB2-Boc A une solution de 200 mg du sei d’acide trifluoroacetique du dendrimere 1-G”’(n-i)“ 5 HTFA dans Ie CH2CI2 (50 a 100 mL) avec de la Et3N (n = 1, 0,696 mmol, n = 2,5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 89 1,392 mmol, n = 3, 2,784 mmol, n = 4, 5,569 mmol, n = 5, 11,14 mmol) est ajoute Ie compose AB2-B0C (n = 1, 0,633 mmol, n = 2, 1,265 mmol, n =3, 2,531 mmol, n = 4, 5,062 mmol, n = 5, 10,13 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec. Les rendements sont compris entre 50 et 90%. Pour n = 1, 2 et 3 Ie residu brut est filtre sur gel de silice avec un gradient d’eluant EtOAc/CH2Cl2 (5/95 a 30/70) pour donner Ie compose 1-G”’n-Boc sous forme d’huile. Pour n = 4, 5 Ie residu brut est lave 2 fois avec 10 mL d’acetonitrile pour donner Ie compose 1-G”’n-Boc sous forme de poudre.

[0184] Caracterisation de 1-G”’2-Boc : [Chern. 55] RMN 1H (600 MHz, CD2CI2) : 6 (ppm) 7,40-6,91 (m, 168H, CH-arom), 4,63-4,47 (d, 3Jhp= 12,6 Hz, 36H, CH2N0H, CH2N1H), 4,40 (s, 48H, CH2N2H), 3,14- 2,84 (m, 54H, N0-CH3, N1-CH3), 2,81 (S, 72H, N2-CH3), 1,47 (si, 216H, Boc). RMN 31P-{1H} (243 MHz, CD2CI2) : 6 (ppm) 68,38 (s, P2), 68,03 (s, Pi), 8,39 (s, Po). RMN 13C-{1H} (151 MHz, CD2CI2) : 6 (ppm) 155,59 (d, NC(O)OtButyl), 150,43 (m, C11, Co1), 150,06 (d, 3Jcp — 7,5 Hz, C21), 135,37 (s, C24), 134,28 (s, Co4, C14), 129,41 (m, Co3, C13) 128,56 (d, C23), 120,7-121,07 (m, Co2, C12, C22), 79,34 (s, O-C-tButyl), 51,57 (d, CH2N2), 33,81(s, N2-CH3), 33,64(s, N1-CH3), 33,58(s, N0-CH3), 28,14 (s, C(CH3)3).

[0185] Caracterisation de 1-G”’3-Boc : [Chern. 56]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 90 RMN 1H (600 MHz, CD2CI2) : 5 (ppm) 7.41 - 6,97 (m, 10H, CH-arom), 4.49 - 4,65 (m, 10H, CH2N0H, CH2N1H, CH2N2H), 4.41 (s, 11H, CH2N3H), 3,01 - 2,88 (m, 1H, N0-CH3, N1-CH3, N2-CH3), 2.82 (s, 18H, N3-CH3), 1,49 (d, 50H, Boc). RMN 31P-{1H} (243 MHz, CD2CI2) : 6 (ppm) 68.42 (s, P3), 68.14 (m, Pi, P2), 8.28 (s, Po). RMN 13C-{1H} (151 MHz, CD2CI2) : 5 (ppm) 155,64 (d, NC(O)OtButyl), 150,50 (m, C11, Co1.C21), 150,11 (m, C31) 135,41 (s, C34), 134,30 (s, Co4, C14, C24), 129,45 (s, Co3, C13, C23), 128,61 (s, C33), 121,40- 120,71 (m, Co2, C12, C22, C32 ), 79,39 (s, OC-tButyl), 51,72 - 51,62 (m, CH2N), 33,86 - 33,61 (m, N0-CH3, N1-CH3, N2-CH3, N3- CH3), 28,19 (s, C(CH3)3).

[0186] Caracterisation de 1-G”’4-Boc : [Chern. 57] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 7.40- 7.04 (m, 744H, CH-arom), 4.51 - 4,28 (m, 372H, CH2N0, CH2N1, CH2N2, CHgNs, CH2N4), 3.03 - 2.68 (m, 558H, N0-CH3, Ni-CH3, N2-CH3j N3-CH3i N4-CH3), 1.46 (s, 864H, Boc). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 68.16 (s, P4), 67.94 (m, Pi, P2,P3), 7.85 (s, Po). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 155.84 (d, NC(O)OtButyl), 150.62 - 150.27 (m, C11, Co1,C21, C31), 150.09 (d,2Jcp= 7.5 Hz, C41), 135,00 (s, C44), 134,30 (d, 3Jcp= 3,7 Hz, Co4, C14, C24, C34), 129.47 (m, Co3, C13, C23 ,C33), 128.63 (m, C43),5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 91 121.11 (d,3Jcp= 4.3 Hz, Co2, Ci2, C22, C32, C42), 79.70 (s, O-C-tButyl), 53.64-53.58 (m, CH2Ni, CH2N2j CH2N3) 52.31- 50.86 (m, CH2N4) 33.94 - 33.75 (m, N0-CH3, NiCH3, N2-CH3i N3-CH3, N3-CH3), 28.46 (s, C(CH3)3).

[0187] Caracterisation de 1-G”’5-Boc : [Chem. 58] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 5 (ppm) 7.45- 6.92 (m, 1512H, CH-arom), 4.43 (m, 756H, CH^No, CH2N1, CH2N2, CHgNs, CH2N4, CH2N5), 2.81 (m, 1134H, N0-CH3, Ni-CH3, N2-CH3i N3-CH3i N4-CH3j N5-CH3), 1.45 (s, 1728H, Boc). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 68,16 (s, P4), 67,94 (m, Pi, P2,P3), 7,85 (s, Po).

[0188] Procedure generale synthese des dendrimeres 1-G’”n-HTFA a partir de 1-G’”n-Boc Le compose 1-G’”nBoc (200 mg) est dissous dans un melange CH2CI2/Acide trifluoroacetique 70/30 (30 mL). Apres 30 min d’agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est ensuite coevapore 5 fois avec 3 mL de CH2CI2 pour donner le dendrimere 1-G’”n-HTFA sous forme d’une poudre blanche. Les rendements sont superieurs a 90%.

[0189] Caracterisation de 1-G”’i-HTFA : [Chem. 52]CA 03165408 2022-06-20 92 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 2.64 (s), 2.77 (d, J= 10.8 Hz), 4.11 (s), 4.47 (d, J= 13.4 Hz), 6.93 (d, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, J = 9.7 Hz), 7.47 (d, J = 8.6 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 9.09 (s, PO), 67.80 (s, P1). La structure du dendrimere 1-G”’i-HTFA est representee sur la [Fig. 2], 5 [0190] Caracterisation de 1-G”’2-HTFA : [Chern. 59] RMN 1H (600 MHz, CD2CI2) : 5 (ppm) 7,40-6,91 (m, 168H, CH-arom), 4,63-4,47 (d, 3Jhp= 12,6 Hz, 36H, CH2N0H, CH2N1H), 4,40 (s, 48H, CH2N2H), 3,14- 2,84 (m, 10 54H, No-CH3, Ni-CH3), 2,81 (s, 72H,N2-CH3), 1,47 (si, 216H, Boc). 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 9.12 (s, PO), 67.74 (s, P2), 68.38 (s, P1). La structure du dendrimere 1-G”’2-HTFA est representee sur la [Fig. 3].

[0191] Caracterisation de 1-G”’3-HTFA : 15 [Chern. 60] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) 6 (ppm) : 9.10 (s, PO), 67.71 (s, (P3), 68.33 (s, P1, P2). La structure du dendrimere 1-G”’3-HTFA est representee sur la [Fig. 4]. 20 [0192] Caracterisation de 1-G”’4-HTFA :CA 03165408 2022-06-20 93 [Chem.61] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 8.97 (s, PO), 67.72 (s, P4), 68.30 (s, P1, P2, P3). 5 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 2.58 - 2.74 (m, 558H,N0-CH3, Ni-CH3, N2- CH3, N3-CH3i N4-CH3), 4.06- 4,58 (m, 372, CH2N0, CH2N1, CH2N2, CH2N3, CH2N4), 6.65- 7.87 (m, 744H, CH-arom). La structure du dendrimere 1-G’”4-HTFA est representee sur la [Fig. 5].

[0193] Svnthese divergente de dendrimeres de generation 1 a terminaisons 10 bis-phosphonate Le schema 3 decrit Ie schema reactionnel de synthese divergente de dendrimeres de generation 1 a terminaisons bis-phosphonate :CA 03165408 2022-06-20 94 [Schema 3] s / V |P 7/ S]P«N |

[0194] Compose 3-G’i(OMe) a partir de 1-Gi [Chem. 62] 5 R«KRS : :4^^ R^CH^r^,;; S-G* R=CHS : 3-G^JOH], R={CH?JgC«3 :4-^0^ 5-O^(0HJ p=«ir4-o~4 \ 14 ft«CHs ; 343Mmta}. ♦4'jtOM. R«(€«2>l7CHs'i S-G’?fOM«} R 3 / 1 i.cA / XS 1 y—POjHHa \ '■■™p(>?jfjs R S / j ' \ / /—PO^Me^X / «=X —/~\~-po3Me2 |\ [P=N]34-O~~4 i z I I / iP®Rlr-[~e- R=CHa : : 4-G5’^ : 5-G^ R=C&$ : K={CH^,-GH3 : 4-G, R^CH^?CH. A une solution de compose 1-Gi prepare precedemment (1 mmol) dans Ie THF (30 mL) avec du CS2CO3 (24 mmol) est ajoute Ie phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (12 mmol). Apres5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 95 une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est dilue dans un minimum de THF puis lave un large volume d’ether diethylique. Apres sechage sous pression reduite le dendrimere 3-G’i(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement superieur a 95%. 31P-{1H} RMN (243 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 8.40 (s, N=P), 26.85 (s, PO), 68.32 (s, PS); 1H RMN (600 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 2.75 (d, 3Jhh = 10.1 Hz, 24H, Ci4-CH2), 2.77 (d, 3Jhp = 7.6 Hz, 18H, CH3), 3.06 (d, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, Ci4-CH?-CH2). 3.19 (d, 2Jhp = 9.4 Hz, 48H, CH2-P), 3.73 (d, 3Jhp = 10.6 Hz, 144H, POMe), 6.94 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 12H, Co2H), 7.07 (d, 3Jhh = 8.1 Hz, 24H, Ci2H), 7.18 (br d, 3Jhh = 8.2 Hz, 36H, Co3 and Ci3H); 13C-{1H} RMN (151 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 33.05 (s, CH2), 33.64 s, (CH3N), 49.46 (dd, 1Jcp = 157.3, 3Jcp =7.2 Hz, CH2-P), 53.56-51.75 (m, POCH3), 53.47 (d, 2Jcp = 10.3 Hz, Ci4-CH2), 58.22 (t, 3Jcp = 7.7 Hz, Ci4-CH2-CH2), 120.91 (br d, 3Jcp = 4.4 Hz, Co2 and C12), 129.30 (s, Co3), 129.87 (s, C13), 134.10 (brd, 2Jcp = 4.5 Hz, Co4), 136.22 (s, C14), 149.35 (d, 2Jcp = 7.5 Hz, C11), 150.01 (br s, Co1). La structure du dendrimere 3-G’i(OMe) est representee sur la [Fig. 6].

[0195] Compose 3-G’i(OH) a partir de 3-G’i(OMe) [Chern. 63] A une solution de dendrimere 3-G’i(OMe) (1 g, 0,17 mmol) dans le CH3CN anhydre (30 mL) a 0°C est ajoute goutte a goutte BrTMS (1,34, 10,2 mmol). Apres une nuit d’agitation, le melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est agite une heure dans MeOH (10 mL), ensuite lave 2 fois avec MeOH (20 mL puis une fois avec Et2O (20 mL). Le solide obtenu est seche sous pression reduite pour donner5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 96 Ie dendrimere 3-G’i(OH) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P RMN (162 MHz, D2O) 5 (ppm) : 7.36 (si, POH), 8.35 (si, POH), 68.53 (si, PS). La structure du dendrimere 3-G’i(OH) est representee sur la [Fig. 7], Le compose 3-G’i(OH) est ensuite convert! en 3-G’i(ONa.)

[0196] Compose 3-G’i(ONa) a partir de 3-G’i(OH) [Chern. 64] A une suspension de S-G’^OH) dans I’eau sous agitation sont ajoutes 24 equivalents d’une solution aqueuse de NaOH 0,1 M. La solution resultante estfiltree sur microfiltre a 0,4 pM puis lyophilisee pour donner le compose 3-G’i(ONa) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 90%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O/CD3CN) 5 (ppm) : 6.93 (s, PO), 9.59 (s, N=P), 68.77(s, PS); 1H RMN (600 MHz, D2O/CD3CN) 6 (ppm) : 2.76 (d, 3Jhp = 10.7 Hz, 18H, CH3), 3.13 (t, 3Jhh = 8.8 Hz, 24H, Ci4-CH2), 3.47 (d, 2Jhp = 11.9 Hz, 48H, CH2-P), 3.72 (t, 3Jhh = 8.6 Hz, 24H, Ci4-CH2-CH2), 4.47 (d, 2Jhp = 13.5 Hz, 12H, Co4-CH2), 6.91 (d, 2Jhh = 8.1 Hz, 12H, Co2H), 7.15 (d, 2Jhh = 8.1 Hz, 24H, Ci2H), 7.29 (d, 2Jhh = 8.3 Hz, 12H, Co3H),7.38 (d, 2Jhh = 8.2 Hz, 24H, Ci3H); 13C-{1H} RMN (151 MHz, D2O/CD3CN) 5 (ppm) : 29.07 (s, Ci4-CH2). 33.58 (s, CH3), 52.91 (d, 1Jcp = 127.6 Hz, CH2-P), 52.94 (s, Co4-CH2), 57.81 (s, Ci4-CH2-CH2). 121.14 (br s, Co2), 121.42 (d,3JCp = 4.4 Hz Ci2), 129.61 (s, Co3), 130.59 (s, Ci3), 133.95 (s, Ci4), 134.89 (s, Co4), 149.18 (s, Co1), 149.60 (d, 3Jcp = 7.6 Hz, Ci1) ppm. La structure du dendrimere 3-G’i(ONa) est representee sur la [Fig. 8].

[0197] Synthese du compose 4-G”0a partir de 1-G’o5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 97 [Chem. 65] A une solution de compose 1-G’o (2g, 2,32 mmol) dans Ie THF (40 mL) est ajoute Ie 1-aminohexane (5,5 mL, 41,8 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec et ensuite lave 3-4 fois avec du MeOH pour donner Ie dendrimere 4-G”o sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD2CI2) 6(ppm) : 8.46 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 6(ppm) : 0.79 -1.10 (m, 18H, -CH3), 1.29 - 1.47 (m, 36H, -CH2-), 1.68 - 1.77 (m, 12H, -CH2-), 3.63 (td, 3Jhh = 7.1, 4Jhh =1.3 Hz, 12H, - CH2-N), 7.00 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co2H), 7.58 (d, 3Jhh = 8.7 Hz, 12H, Co3H), 8.23 (s, 6H, CH=N).

[0198] Compose 4-G”’o a partir de 4-G”o [Chem. 66] A une solution de dendrimere 4-G”0 (2 g, 1,4 mmol) dans un melange THF/MeOH (30/10) mL est ajoutee NaBH4(672 mg, 17,75 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec. Le residu brut est dilue dans 200 mL de DCM puis lave une fois avec 50 mL d’eau distillee. La phase organique est recuperee, sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous pression5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 98 reduite. Le produit est ensuite dissous dans du MeOH (30 mL) auquel est ajoute 20 mL d’HCI (1M dans MeOH). Apres 2h sans agitation, la solution est filtree puis concentree sous pression reduite. Le residu est ensuite lave 3x avec 25 mL de DCM pour donner une poudre blanche. Le produit est solubilise dans un melange DCM/THF (75/25 mL) auquel est ajoute 25 mL d’une solution de NaOH (2M) puis extrait 4-5 fois avec 200mL de DCM. La phase organique est recuperee, sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous vide pour donner le dendrimere 4-G’”0 sous forme d’huile incolore avec un rendement de 78%. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 8.72 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 0.73-1.09 (m, 18H, CH3-)), 1.13-1.42 (m, 48H, -CH2-), 1.45-1.55 (m, 12H, -CH2-), 2.60 (t, 3Jhh = 7.2 Hz, 12H, -CH2-N), 3.73 (s, 12H, Co4-CH2-), 6.90 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co2H), 7.13 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 12H, Co3H).

[0199] Compose 4-Gi a partir de 4-G”’o [Chern. 67] A une solution de PSCh (4 mL, 39,36 mmol) dans le DCM (100 mL) a -70°C est ajoutee goutte a goutte une solution de dendrimere 4-G”’o (1 g, 0,72 mmol) en presence de EtsN (0,91 mL, 6,57 mmol) dans le DCM (40 mL) sur une duree de 30 min. Apres une nuit d’agitation, le melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite solubilise dans 200 mL de DCM puis filtre sur un gel de silice pour donner le dendrimere 4-Gi sous forme d’huile transparente avec un rendement de 35%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 8.36 (s, P=N), 63.09 (s, PS).5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 99 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 0.89 (t, 3Jhh = 6.9 Hz, 18H, -CH3), 1.23-1.47 (m, 36H, -CH2-), 1.57 - 1.64 (m, 12H, -CH2-), 3.23 (dt, 3Jhp = 18.0, 3Jhh = 7.8 Hz, 12H, -CH2-N), 4.63 (d, 3Jhp = 16.9 Hz, 12H, Co4-CH2-), 6.99 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co2H), 7.23 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 12H, Co3H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 14.01 (s, CH3-), 22.53 (s, -CH2-), 26.33 (s, -CH2-), 26.90 (d, 2Jcp = 2.9 Hz,-CH2-N), 31.36 (s, -CH2-), 47.38 (s, -CH2-), 50.11 (d, 2Jcp = 4.8 Hz, , Co4-CH2-), 121.22 (br s, Co2), 129.16 (s, Co3), 132.67 (d, 3Jcp = 5.0 Hz, Co4), 150.22 (dd, 2Jcp = 5.1, 4Jcp = 2.5 Hz, Co1)

[0200] Compose 4-G’i(OMe) a partir de 4-Gi [Chern. 68] A une solution de compose 4-Gi (1 mmol) dans Ie THF (30 mL) avec du CS2CO3 (24 mmol) est ajoutee Ie phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (12 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est dilue dans un minimum de THF puis lave un large volume d’ether diethylique. Apres sechage sous pression reduite le dendrimere 4-G’i(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 8.23 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.00 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 0.78 (t, 3Jhh = 6.6 Hz, 18H, CH3-), 1.10- 1.26 (m, 36H, -CH2-), 1.41- 1.47 (m, 12H, -CH2-), 2.75 (t, 3Jhh = 7.6 Hz, 24H, -CH2-C14), 3.04 (t, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, -CH2-N), 3.09- 3.15 (m, 12H, -CH2-NP), 3.19 (d, 2Jhp = 9.3 Hz, 18H, -CH2-P), 3.65 - 3.79 (m, 144H, POMe), 4.53 (d, 3Jhp = 13.1 Hz, 12H, -CH2-C04), 6.95 (d, 3Jhh = 8.1 Hz, 12H, Co2H), 7.06 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 24H, Ci2H), 7.16 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 24H, Ci2H), 7.22 (d, 3Jhh = 8.3 Hz, 24H, Co3H).CA 03165408 2022-06-20 100 La structure du dendrimere 4-G’i(OMe) est representee sur la [Fig. 9].

[0201] Compose 4-G’i(OH) a partir de 4-G’i(OMe) [Chem. 69] 5 A une solution de dendrimere 4-Gi(OMe) (1 g, 0,16 mmol) dans Ie CH3CN anhydre (30 mL) a 0°C est ajoutee BrTMS (1,25, 9,48 mmol). Apres une nuit d’agitation, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est agite une heure dans MeOH (10 mL), ensuite lave 2 fois avec MeOH (20 mL puis une fois avec Et2O (20 mL). Le solide obtenu est seche sous pression reduite pour donner le 10 dendrimere 4-Gi(OH) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) 5 (ppm) : 8.20 (si, POH). La structure du dendrimere 4-G’i(OH) est representee sur la [Fig. 10]. Le compose 4-G’i(OH) est ensuite converti en 4-G’1(ONa) 15 [0202] Compose 4-G’i(ONa) a partir de 4-G’1(OH) [Chem. 70] A une suspension de 4-G’i(OH) dans I’eau sous agitation sont ajoutes 24 equivalents d’une solution aqueuse de NaOH 0,1 M. La solution resultante estfiltree5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 101 sur microfiltre a 0,4 pM puis lyophilisee pour donner Ie compose 4-G’i(ONa) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 88%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) 6 (ppm) 6.64 (s, POHONa), 9.50 (s, P=N), 68.66 (s, PS). La structure du dendrimere 4-G’i(ONa) est representee sur la [Fig. 11].

[0203] Compose 5-G”0 a partir de 1-G’O [Chern. 71] A une solution de compose 1-G’o (2 g, 2,32 mmol) dans Ie THF (40 mL) est ajoutee Ie 1-aminooctane (6,8 mL, 41.8 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec et ensuite lave 3-4 fois avec du MeOH pour donner Ie dendrimere 5-G”o sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 8.46 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 6 (ppm) : 0.73 - 1.13 (m, 18H, CH3-), 1.19-1.45 (m, 60H, -CH2-), 1.78 - 1.66 (m, 12H, -CH2-), 3.62 (td, 3Jhh = 7.1, 4Jhh =1.3 Hz, 12H, CH2N), 6.99 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 12H, Co2H), 7.58 (d, 3Jhh = 8.7 Hz, 12H, Co3H), 8.22 (s, 6H, CH=N). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 13.86 (s, CH3-), 22.66(s, -CH2-), 27.43(s, -CH2-), 29.31(s, -CH2-), 29.47(s, -CH2-), 31.04(s, -CH2-), 31.88(s, -CH2-), 61.67(s, - CH2N), 120.93 (d, 3Jcp = 2.9 Hz, Co2H), 129.19(s, Co3H), 133.78(s, Co4), 151.80 (d, 2Jcp = 7.6 Hz, Co1), 158.93(s, -C=N-).

[0204] Compose 5-G’”0 a partir de 5-G”05 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 102 [Chem. 72] A une solution de dendrimere 5-G”o (2 g, 1,3 mmol) dans un melange THF/MeOH (30/10 mL) est ajoutee NaBH4(594 mg, 15,68 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec. Le residu brut est dilue dans 200 mL de DCM puis lave une fois avec 50 mL d’eau distillee. La phase organique est recuperee, sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous pression reduite. Le produit est ensuite dissous dans du MeOH (30 mL) auquel est ajoute 20 mL d’HCI (1 M dans MeOH). Apres 2h sans agitation, la solution est filtree puis concentree sous pression reduite. Le residu est ensuite lave 3x avec 25 mL de DCM pour donner une poudre blanche. Le produit est solubilise dans un melange DCM/THF (75/25 mL) auquel est ajoute 25 mL d’une solution de NaOH (2M) puis extrait 4-5 fois avec 200mL de DCM. La phase organique est recuperee, sechee avec Na2SO4, filtree et concentree sous vide pour donner le dendrimere 5-G”’o sous forme d’huile incolore avec un rendement de 65%. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 8.92 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 0.70 - 1.13 (m, 18H, CH3-), 1.23 - 1.45 (m, 60H, -CH2-), 1.46 - 1.66 (m, 12H, -CH2-), 2.64 (t, 3Jhh = 7.1 Hz, 12H, -CH2N), 3.77 (s, 12H, Co4-CH2-), 6.91 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co2H), 7.22 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 12H, Co3H). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CD2CI2) 6 ‘(ppm) : 13.88(s, CH3-), 22.68(s, -CH2-), 27.41(s, -CH2-), 29.33 (s, -CH2-), 29.60(s, -CH2-), 30.11(s, -CH2-), 31.88(s, -CH2-),49.55(s, - CH2-), 53.31(s, -CH2-), 115.12 - 124.47(m, Co2), 129.03(s, Co3), 137.59 (s, Co4), 149.37 (dd, 2Jcp = 5.1, 4Jcp = 2.5 Hz, Co1).

[0205] Compose 5-Gi a partir de 5-G’”0CA 03165408 2022-06-20 103 [Chem. 73] A une solution de PSCh (4 mL, 39,36 mmol) dans Ie DCM (100 mL) menee a -70°C est ajoutee goutte a goutte une solution de dendrimere 5-G”’o (1g, 0,64 mmol) en 5 presence de EtsN (0,81 mL, 5,84 mmol) dans Ie DCM (40 mL) sur une duree de 30 min. Apres une nuit d’agitation, Ie melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite solubilise dans 200 mL de DCM puis filtre sur un gel de silice pour donner le dendrimere 5-Gi sous forme d’huile transparente avec un rendement de 25%. 10 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 8.42 (s, P=N), 63.04 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 0.91 (t, 3Jhh = 6.7 Hz, 18H, -CH3), 1.14- 1.40 (m,72H, -CH2-), 1.59- 1.68 (m, 24H, -CH2-), 3.00- 3.50 (m, 12H, -CH2-N), 4.67 (d, 3Jhp = 17.0 Hz, 12H, Co4-CH2-), 7.02 (d, 3Jhh = 8.3 Hz, 12H, Co2H), 7.29 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co3H). 15 [0206] Compose 5-G’i(OMe) a partir de 5-Gi [Chem. 74] A une solution de compose 5-Gi (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du CS2CO35 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 104 (24 mmol) est ajoutee Ie phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (12 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est dilue dans un minimum de THF puis lave un large volume d’ether diethylique. Apres sechage sous pression reduite le dendrimere 5-G’i(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 8.22 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.01 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 0.83 (t, 3Jhh = 7.0 Hz, 18H, CH3), 1.01 - 1.41 (m, 60H, CH2), 1.45 (br s, 12H, CH2), 2.77 (t, 3Jhh = 7.5 Hz, 24H, Ci4-CH2-), 3.06 (t, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, CH2N), 3.09- 3.15 (m, 12H, CH2NPS), 3.20 (d, 2Jhp = 9.3 Hz, 48H, CH2P), 3.74 (d, 3Jhp = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 3.75 (d, 3Jhp = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 4.55 (d, 3Jhp = 13.1 Hz, 12H, Co4-CH2-), 6.96 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 12H, Co2H), 7.02- 7.12 (m, 24H, Ci2H), 7.18 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 24H, Ci3H), 7.24 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co3H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 14.11 (s, CH3), 22.61 (s, CH2), 26.81(s, CH2), 27.62(s, CH2), 29.18(s, CH2), 31.72(s, CH2), 33.07 (s Ci4-CH2-), 45.74 (br s, CH2NS), 49.45 (dd, 1Jcp = 157.2, 3JCp = 7.1 Hz, CH2P), 49.46 (br s, Co4-CH2-), 52.59 - 52.71 (m, POMe), 58.30 (t, 3JCp = 7.7 Hz, CH2N), 120.90 (s, Co2H ), 121.02 (d, 2Jcp = 4.7 Hz, Co2H ), 129.39 (s, Co3H), 129.77 (s, Ci3H), 134.28(s, Co4), 136.09 (s, C14), 149.54 (d, 2Jcp = 7.8 Hz, C11), 150.00 (d, 2Jcp = 4.5 Hz, Co1). La structure du dendrimere 5-G’i(OMe) est representee sur la [Fig. 12].

[0207] Compose 5-G’i(OH) a partir de 5-G’KOMe) [Chern. 75]CA 03165408 2022-06-20 105 A une solution de dendrimere 5-Gi(OMe) (1 g, 0,15 mmol) dans Ie CH3CN anhydre (30 mL) a 0°C est ajoutee BrTMS (1,22, 9 mmol). Apres une nuit d’agitation, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est agite une heure 5 dans MeOH (10 mL), ensuite lave 2 fois avec MeOH (20 mL puis une fois avec Et2O (20 mL). Le solide obtenu est seche sous pression reduite pour donner le dendrimere 5-Gi(OH) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) 6 (ppm) : 7.19 (si, POH). 10 La structure du dendrimere 5-G’i(OH) est representee sur la [Fig. 13]. Le compose 5-G’i(OH) est ensuite convert! en 5-G’i(ONa).

[0208] Compose 5-G’i(ONa) a partir de 5- G’i(OH) [Chern. 76] 15 A une suspension de 5-G’i(OH) dans I’eau sous agitation sont ajoutes 24 equivalents d’une solution aqueuse de NaOH 0,1 M. La solution resultante estfiltreeCA 03165408 2022-06-20 106 sur microfiltre a 0,4 pM puis lyophilisee pour donner Ie compose 5-G’i(ONa) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 85%. 31P-{1H} RMN (243 MHz, D2O) 6 (ppm) : 6.64 (s, N=P), 9.50 (s, PO), 68.66 (s, PS). La structure du dendrimere 5-G’i(ONa) est representee sur la [Fig. 14], 5 [0209] Svnthese hemi-converqente de dendrimeres de generation 1 a terminaisons bis-phosphonate Le schema 4 decrit Ie schema reactionnel de synthese hemi-convergente de dendrimeres de generation 1 a terminaisons bis-phosphonate : [Schema 4] ,Q ysssm vs A a*- THPO'—k. z? J/-— W .V 3a: R~CH3 4a: R--»CKM1S 5a : RsbCaHj? R § HN-R THPO—4 ff ' ™™~>.mro-C\ v u »»THPO“<S. 3b:R=CHS 3c:R=CHj 4b i «»nCsH« 4c 5b: 5c:R-n€sHt,- R z^x \ «8^ N-P+O—4. V"'PO-sMs? | x THP0--4 ; —*- HO-4 ^7 \ ; \ M;R«CH3 I 4<t; r m p Set; / t \ T / / \ T 10 3b:R=CHa 4b:R«nC«H<3 Sb:R=aC»H^ R S/ \ \ / 2 3d:R=CH3 4ii:R«»CfiHn 5d:R=rtC$Ht7 ? .-“s /“H \ J—' '--PQaMe9 s _ i \ 3»;R-CHa / 2 4e : R«fiC<sHp Se; R»nC8H„ aa,-, / /—POxMoA \ R ,== /-M- ' \ 4 ' Wo«Me, I / \ V? -/ ) ' ;R»CH» '2/ 4JG\(OMe} : R=nCsHla / 6 : R-»C8Hm R 3 1 z~ \ \ W’OsHj ]| \ a-G'^OH); R-CH» A / 4^(01^;R-nC6H(3 S-G^OH): « / z*— R $/ Z—N X l J I \ a-G'^ONa}:R-CH 4/ 44»MO<M: / 5 Gs(ONa}: R»«CSH17 *5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 107

[0210] Compose 3a [Chem. 77] A une solution de 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (Fu H. et al. Molecules, 2014, 16, 17715-17726) (1 g, 4.83 mmol) dans Ie THF (30 mL) est ajoutee une solution de methylamine (8 M dans EtOH) (1,8 mL, 14,49 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec pour donner Ie produit 3a sous forme d’une huile incolore avec un rendement de 95%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 (ppm) : 1.39 - 1.74 (m, 3H, -CH2-), 1.75 - 1.92 (m, 2H, -CH2-), 1.90- 2.06 (m, 1H, -CH2-O), 3.55- 3.62 (m, 1H, -CH2-O), 3.79- 3.87 (m, 1H, -CH2-), 5.46 (t, 3Jhh = 3.1 Hz, 1H, O-CH-O ), 7.08 (d, 3Jhh = 8.8 Hz, 2H, Co2H), 7.63 (d, 3Jhh = 8.8 Hz, 2H, Co3H), 8.21 (q, 4Jhh = 1.6 Hz, 1H, -CH=N-). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm) : 18.46 (s, -CH2-), 24.89 (s, -CH2-), 29.95 (S, -CH2-), 46.32 (s, CH3-), 61.73 (s, -CH2-O), 96.10 (s, -CH-O), 116.17 (s, Co2), 129.22 (s, Co4), 129.30 (s, Co3), 159.41 (s, Co4), 163.46 (s, C=N).

[0211] Composes 3b [Chem. 78] A une solution de compose 3a (1 g, 4.5 mmol), Pd/C a10% (225 mg) et MeOH (40 mL) sont introduits dans un tube de type Fisher Porter. Le tube est place lentement sous vide de fagon a chasser I’air. La pression en H2 est ensuite ajustee a 5 bars. Le melange reactionnel est agite pendant 2 heures a temperature ambiante. Apres une depressurisation lente, le melange reactionnel est recupere, filtre et concentre sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 108 (eluant : AcOEt) pour obtenir Ie compose 3b sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 80%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 1.33- 1.72 (m, 3H, -CH2-), 1.77- 1.82 (m, 2H, -CH2-), 1.87 - 2.07 (m, 1H, -CH2-O), 2.36 (s, 3H, CH3), 3.50 - 3.57 (m, 1H, -CH2- O), 3.61 (s, 2H, -CH2-N), 3.76 - 3.99 (m, 1H, -CH2-), 5.34 (t, 3Jhh = 3.3 Hz, 1H, OCH-O), 6.96 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.09- 7.26 (m,2H, Co2H). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 18.78 (s, -CH2-), 25.16 (s, -CH2-), 30.33 (s, -CH2-), 35.63 (s, -CH3), 55.31 (s, -CH2-N), 61.96 (s, -CH2-O), 96.38 (s, O-CH-O), 116.36 (s, Co2), 129.25 (s, Co3), 132.78 (s, Co3), 156.12 (s, Co4).

[0212] Compose 4b [Chern. 79] A une solution de 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (1 g, 4,83 mmol) dans Ie THF (30 mL) est ajoutee 1-aminohexane (1,9 mL, 14,49 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu obtenu, Pd/C a10% (241 mg) et MeOH (40 mL) sont introduits dans tube de type Fisher Porter. Le tube est place lentement sous vide de fapon a chasser I’oxygene. La pression en H2 est ensuite ajustee a 5 bars. Le melange reactionnel est agite pendant 2 heures a temperature ambiante. Apres une depressurisation lente, le melange reactionnel est recupere, filtre et concentre sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant : AcOEt) pour obtenir le compose 4b sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 70%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 0.76- 1.05 (m, 3H, -CH3), 1.17-1.43 (m, 3H, -CH2-), 1.43- 1.59 (m, 3H, -CH2-), 1.59- 1.76 (m, 3H, -CH2-), 1.75 - 1.95 (m, 3H, -CH2-), 1.90 - 2.04 (m, 3H, -CH2-), 2.61 (t, 3Jhh = 7.1 Hz, 2H, -CH2N), 3.56 - 3.63 (m, 1H, -CH2-O), 3.72 (s, 2H, Co4-CH2-), 3.88- 3.96 (m, 1H, -CH2-O)„ 5.40 (t, 3Jhh5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 109 = 3.3 Hz, 1H, O-CH2-O), 7.01 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.23 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co3H). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 14.04 (s, CH3-), 18.82 (s, -CH2-), 22.62 (s, -CH2-), 25.24 (s, -CH2-), 27.06 (s, -CH2-), 30.09 (s, -CH2-), 30.39 (s, -CH2-), 31.80 (s, -CH2-), 49.46 (s, -CH2-), 53.54 (s, -CH2N), 61.97 (s, -CH2-O), 96.41 (s, O-CH-O), 116.36 (s, Co2), 129.12 (s, Co3), 133.72 (s, Co4), 156.01 (s, Co1).

[0213] Compose 5b [Chem. 80] A une solution de 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (1 g, 4,83 mmol) dans Ie THF (30 mL) est ajoutee 1-aminooctane (2,4 mL, 14,49 mmol). Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu obtenu, Pd/C a 10% (241 mg) et MeOH (40 mL) sont introduits dans tube de type Fisher Porter. Le tube est place lentement sous vide de fapon a chasser I’oxygene. La pression en H2 est ensuite ajustee a 5 bars. Le melange reactionnel est agite pendant 2 heures a temperature ambiante. Apres une depressurisation lente, le melange reactionnel est recupere, filtre et concentre sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant : AcOEt) pour obtenir le compose 5b sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 76%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 0.90 (t, 3Jhh = 6.8 Hz, 3H, -CH3), 1.28 - 1.34 (m, 10H, -CH2-), 1.45- 1.53 (m, 3H, -CH2-), 1.54- 1.79 (m, 2H, -CH2-), 1.85- 1.90 (m, 2H, -CH2-), 1.97- 2.15 (m, 1H, -CH2-), 2.62 (t, 3Jhh = 7.1 Hz, 2H, -CH2N), 3.59 - 3.64 (m, 1H, -CH2-O), 3.74 (s, CH2- Co4), 3.91- 3.97 (m, 1H, -CH2-O), 5.42 (t, 3Jhh = 3.4 Hz, 1H, -CH-O), 7.02 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.24 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 1H, Co3H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 14.11 (s, CH3-), 18.85 (s, -CH2-), 22.67 (s, -CH2-), 25.24 (s, -CH2-), 27.40 (s, -CH2-), 29.28 (s, -CH2-), 29.55 (s, -CH2-), 30.125 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 110 (s, -CH2-), 30.41 (s, -CH2-), 31.84 (s, -CH2-), 49.47 (s, -CH2-), 53.56 (s, -CH2N), 62.04 (s, -CH2O), 96.45 (s, O-CH-O), 116.39 (s, Co2), 129.18 (s, Co2), 133.70 (s, Co4), 156.02 (s, Co1).

[0214] Compose 3c [Chem.81] A une solution de PSCI3 (2.2 mL, 22.6 mmol) dans Ie DCM (100 mL) est ajoutee goutte a goutte une solution de dendrimere 3b (1g, 4,52 mmol) en presence de EtsN (0,62 mL, 4,52 mmol) dans Ie DCM (40 mL) sur une duree de 30 min. Apres une 4 heure d’agitation a temperature ambiante, Ie melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite solubilise dans 200 mL de DCM puis filtre sur un gel de silice pour donner le compose 3c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 85%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCIs) 5 (ppm) : 63.18 (s, PS).

[0215] Compose 4c [Chern. 82] A une solution de PSCI3 (1,73 mL, 17,18 mmol) dans le DCM (100 mL) menee a - 70°C est ajoutee goutte a goutte une solution de dendrimere 4b (1 g, 3,43 mmol) en presence de EtsN (0,47 mL, 3.43mmol) dans le DCM (40 mL) sur une duree de 30 min. Apres une nuit d’agitation, le melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite solubilise dans 200 mL de DCM puis5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 111 filtre sur un gel de silice pour donner Ie compose 4c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 73%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 63.01 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 0.79- 0.98 (m, 3H, -CH3), 1.15- 1.33 (m, 6H, -CH2-), 1.54 - 1.75 (m, 5H, -CH2-), 1.82- 1.93 (m, 2H, -CH2-), 1.95 - 2.06 (m, 1H, -CH2-), 3.20 - 3.36 (m, 2H, -CH2-N), 3.56 - 3.68 (m, 1H, -CH2-O), 3.88 - 3.94 (m, 1H, -CH2-O), 4.57 (d, 3Jhp = 16.1 Hz, 2H, Co4-CH2-), 5.41 (t, 3Jhh = 3.4 Hz, 1H, OCH-O), 7.04 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.25 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 1H, Co3H).

[0216] Compose 5c [Chern. 83] A une solution de PSCI3 (1,58 mL, 15,67 mmol) dans Ie DCM (100 mL) menee a - 70°C est ajoutee goutte a goutte une solution de dendrimere 5b (1 g, 3,13 mmol) en presence de EtsN (0,43 mL, 3.13mmol) dans Ie DCM (40 mL) sur une duree de 30 min. Apres une nuit d’agitation, Ie melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite solubilise dans 200 mL de DCM puis filtre sur un gel de silice pour donner le compose 4c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 70%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 62.92 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 0.90 (t, 3Jhh = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.42 (m, 10H, -CH2-), 1.52- 1.78 (m, 5H, -CH2-), 1.85- 1.96 (m, 2H, -CH2-), 1.99- 2.09 (m, 1H, -CH2-), 3.21 - 3.32 (m, 2H, -CH2-N), 3.57- 3.71 (m, 1H, -CH2-O), 3.90 - 3.96 (m, 1H, -CH2-O), 4.59 3Jhp = 16.1 Hz, 2H, Co4-CH2-), 5.43 (t, 3Jhh = 3.3 Hz, 1H, OCH2-O), 7.06 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.27 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 2H, Co2H).5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 112

[0217] Compose 3d [Chem. 84] o o „5^-« k )™~ 4 s / <—i/ We 1 UM I / s % a 'omc / ' » ,■ A -A A une solution de compose 3c (1 mmol) dans Ie THF (30 mL) avec du CS2CO3 (4 mmol) est ajoutee Ie phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (2 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice avec melange d’eluant (MeOH/EtOAc) pour donner, apres elimination des solvants sous pressions reduite, le compose 3d sous forme d’une huile transparente avec 85% de rendement. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 26.95 (s, POMe), 68.48 (s, P=N). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 1.58- 1.72 (m, 3H, -CH2), 1.81- 1.94 (m, 2H, -CH2-), 1.96 - 2.05 (m, 1H, -CH2-), 2.78 - 2.83 (m, 7H, Ci4-CH2, CH3N-), 3.09 (t, 3Jhh = 7.6 Hz, 4H, -CH2N-), 3.22 (d, 3Jhh = 8.9 Hz, 8H, ), 3.55 - 3.67 (m, 1H, CH2- O), 3.75 (d, 3Jhp = 10.3 Hz, 24H, POMe), 3.89-3.95 (m, 1H, CH2-O), 4.44 (d, 3Jhp = 12.0 Hz, 2H), 5.41 (t, 3Jhh = 3.3 Hz, 1H, O-CH2-O), 6.99 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.12 (d, 3Jhh = 8.4, 4H, Ci2H), 7.16- 7.25 (m, 6H, Co3H, Ci3H).

[0218] Compose 4d [Chem. 85]5 10 15 CA 03165408 2022-06-20 113 I * 0jpwie / A une solution de compose 4c (1 mmol) dans Ie THF (30 mL) avec du CS2CO3 (4 mmol) est ajoute Ie phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (2 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice avec melange d’eluant (MeOH/EtOAc) pour donner, apres elimination des solvants sous pressions reduite, le compose 4d sous forme d’une huile transparente avec 81% de rendement. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 26.60 (s, POMe), 67.70 (s, PS).

[0219] Compose 5d [Chern. 86] A une solution de compose 5c (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du CS2CO3 (4 mmol) est ajoutee le phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (2 mmol). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, le melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice avec melange d’eluant (MeOH/EtOAc) pour donner, apres elimination des solvants sous5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 114 pressions reduite, Ie compose 5d sous forme d’une huile transparente avec 75% de rendement. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 26.92 (s, POMe), 68.02 (s, PS).

[0220] Compose 3e [Chern. 87] A une solution de compose 3d (1 mmol) dans MeOH (30 mL) est ajoute du pyridinium p-toluenesulfonate (1,5 mmol). Le melange reactionnel est agite pendant une nuit a temperature ambiante. Le solvant est elimine sous pression reduite et le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant : MeOH/AcOEt) pour donner apres elimination des solvants sous pression reduite le compose 3e sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 80%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 26.76 (s, POMe), 68.38 (s, PS).

[0221] Compose 4e [Chern. 88] A une solution de compose 4d (1 mmol) dans MeOH (30 mL) est ajoute du pyridinium p-toluenesulfonate (1,5 mmol). Le melange reactionnel est agite pendant une nuit a temperature ambiante. Le solvant est elimine sous pression reduite et le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant : MeOH/AcOEt) pour5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 115 donner apres elimination des solvants sous pression reduite Ie compose 3e sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 78%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 26.70 (s, POMe), 68.2 (s, PS). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 0.74- 0.91 (m, 3H, CH3- ), 1.11- 1.39 (m, 6H, -CH2-), 1.58 (br s, 2H, -CH2-), 2.75 (t, 3Jhh = 7.8 Hz, 4H, Ci4-CH2-), 2.91- 3.17 (m, 6H, -CH2N-, -CH2N-), 3.74 (d, 3Jhp = 10.6, 12H, POMe), 3.75 (d, 3Jhp = 10.6, 12H, POMe), 4.38 (d, 3Jhh = 14.1 Hz, 2H, Co4-CH2-), 6.61 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 2H, Co2H), 6.70 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co3H), 6.91- 7.21 (m, 8H, Ci2H, Ci3H), 8.80 (s, 1H, OH). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 13.99 (s, CH3-), 22.57 ((s, -CH2-), 26.57 (s, CH2-), 27.00 (s, CH2-), 31.50 (s, CH2-), 33.20 (s, CH2-), 44.66 (br s, CH2-NP), 48.96 (d, 2Jcp = 8.3 Hz, Co4-CH2-), 49.51 (dd, Vcp = 157.7, 2JCp = 7.3 Hz, -CH2-P), 52.78 (m, POCH3), 58.38 (t, 3Jcp = 7.4 Hz, -CH2-N), 114.87 (s, Co2), 121.33 (d, 3Jcp = 4.8 Hz, C12), 127.57 (d, 3Jcp = 3.5 Hz, Co4), 129.64(s, C13), 129.76(s, Co3), 135.73 (s, C14), 149.33 (d, 2Jhp = 7.2 Hz, C11), 156.70 (s, Co1).

[0222] Compose 5e [Chern. 89] A une solution de compose 5d (1 mmol) dans MeOH (30 mL) est ajoute du pyridinium p-toluenesulfonate (1,5 mmol). Le melange reactionnel est agite pendant une nuit a temperature ambiante. Le solvant est elimine sous pression reduite et le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant : MeOH/AcOEt) pour donner apres elimination des solvants sous pression reduite le compose 5e sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 82%. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 26.72 (s, POMe), 68.41 (s, PS).5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 116

[0223] Composes 3-G’i(OMe) a partir de 3e [Chem. 62] A une solution de compose 3e (1 g, 1,04 mmol) dans Ie THF (30 mL) avec du CS2CO3 (794 mg, 2,08 mmol) est ajoutee I’hexachlorocyclotriphosphazene (60 mg, 0,17 mmol). Apres une nuit d’agitation a 45°C, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le dendrimere 3-G’i a ete obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 90%. 31P-{1H} RMN (243 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 8.40 (s, N=P), 26.85 (s, PO), 68.32 (s, PS); 1H RMN (600 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 2.75 (d, 3Jhh = 10.1 Hz, 24H, Ci4-CH2), 2.77 (d, 3Jhp = 7.6 Hz, 18H, CH3), 3.06 (d, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, Ci4-CH2-CH2), 3.19 (d, 2Jhp = 9.4 Hz, 48H, CH2-P), 3.73 (d, 3Jhp = 10.6 Hz, 144H, POMe), 6.94 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 12H, Co2H), 7.07 (d, 3Jhh = 8.1 Hz, 24H, Ci2H), 7.18 (br d, 3Jhh = 8.2 Hz, 36H, Co3 and Ci3H); 13C-{1H} RMN (151 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 33.05 (s, CH2), 33.64 s, (CH3N), 49.46 (dd, 1Jcp = 157.3, 3Jcp =7.2 Hz, CH2-P), 53.56-51.75 (m, POCH3), 53.47 (d, 2Jcp = 10.3 Hz, Ci4-CH2). 58.22 (t, 3JCp = 7.7 Hz, Ci4-CH?-CH2). 120.91 (br d, 3Jcp = 4.4 Hz, Co2 and C12), 129.30 (s, Co3), 129.87 (s, C13), 134.10 (brd, 2Jcp = 4.5 Hz, Co4), 136.22 (s, C14), 149.35 (d, 2Jcp = 7.5 Hz, C11), 150.01 (br s, Co1).

[0224] Composes 4-G’i(OMe) a partir de 4e [Chem. 68]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 117 A une solution de compose 4e (1 g, 0.97 mmol) dans Ie THF (30 mL) avec du CS2CO3 (632 mg, 1,94 mmol) est ajoutee I’hexachlorocyclotriphosphazene (56 mg, 0,16 mmol). Apres une nuit d’agitation a 45°C, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le dendrimere 4-G’i a ete obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 85%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 8.23 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.00 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 0.78 (t, 3Jhh = 6.6 Hz, 18H, CH3-), 1.10-1.26 (m, 36H, -CH2-), 1.41- 1.47 (m, 12H, -CH2-), 2.75 (t, 3Jhh = 7.6 Hz, 24H, -CH2-C14), 3.04 (t, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, -CH2-N), 3.09- 3.15 (m, 12H, -CH2-NP), 3.19 (d, 2Jhp = 9.3 Hz, 18H, -CH2-P), 3.65 - 3.79 (m, 144H, POMe), 4.53 (d, 3Jhp = 13.1 Hz, 12H, -CH2-C04), 6.95 (d, 3Jhh = 8.1 Hz, 12H, Co2H), 7.06 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 24H, Ci2H), 7.16 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 24H, Ci2H), 7.22 (d, 3Jhh = 8.3 Hz, 24H, Co3H).

[0225] Composes 5-G’i(OMe) a partir de 5e [Chern. 74] A une solution de compose 5e (1 g, 0,94 mmol) dans le THF (30 mL) avec du CS2CO3 (616 mg, 1,9 mmol) est ajoutee I’hexachlorocyclotrisphosphazene (54 mg, 0,15 mmol). Apres une nuit d’agitation a 45°C, le melange est centrifuge, filtre puis5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 118 concentre sous pression reduite. Le dendrimere 5-G’i a ete obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 88%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 8.22 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.01 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 0.83 (t, 3Jhh = 7.0 Hz, 18H, CH3), 1.01 - 1.41 (m, 60H, CH2), 1.45 (br s, 12H, CH2), 2.77 (t, 3Jhh = 7.5 Hz, 24H, Ci4-CH2-), 3.06 (t, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, CH2N), 3.09- 3.15 (m, 12H, CH2NPS), 3.20 (d, 2Jhp = 9.3 Hz, 48H, CH2P), 3.74 (d, 3Jhp = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 3.75 (d, 3Jhp = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 4.55 (d, 3Jhp = 13.1 Hz, 12H, Co4-CH2-), 6.96 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 12H, Co2H), 7.02- 7.12 (m, 24H, Ci2H), 7.18 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 24H, Ci3H), 7.24 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co3H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 14.11 (s, CH3), 22.61 (s, CH2), 26.81(s, CH2), 27.62(s, CH2), 29.18(S, CH2), 31.72(s, CH2), 33.07 (s Ci4-CH2-), 45.74 (br s, CH2NS), 49.45 (dd, 1Jcp = 157.2, 3JCp = 7.1 Hz, CH2P), 49.46 (br s, Co4-CH2-), 52.59 - 52.71 (m, POMe), 58.30 (t, 3JCp = 7.7 Hz, CH2N), 120.90 (s, Co2H ), 121.02 (d, 2Jcp = 4.7 Hz, Co2H ), 129.39 (s, Co3H), 129.77 (s, Ci3H), 134.28(s, Co4), 136.09 (s, C14), 149.54 (d, 2JCP = 7.8 Hz, C11), 150.00 (d, 2Jcp = 4.5 Hz, Co1).

[0226] Svnthese hemi-convergente de dendrimeres de generation 1 bifonctionnels Le schema 5 decrit le schema reactionnel de synthese hemi-convergente de dendrimeres de generation 1 bifonctionnels : [Schema 5]CA 03165408 2022-06-20 WO 2021/130454 119 PCT/FR2020/052609 H3N—,z /»»\ O p /"“X HO—$.W#ft— ——»► 6c<;G—•< — >- BocO—A //— —»* BocO— —‘ 6a; A - yat ?b, /c 8». 8b, 8c Sb: A “ (CH3)$ Sc : A * (CH^OiCHshCXCHshOCCHsJa 9a( $b. 9c MMSoc <’ x / rW«A ) z—N \ -—»■■. y <—& $ 10a, Wb. 10c •P<J?Meg\ •PO^ej Ha, tib,m P=Ms4-O^. O 'NH ^IM' HN' 1l8<b,c Gi(m^OTD3HHa) z—POJ«eA \ ( “U PCj^Be j | kh2 s / fOio-4 ' Ax o -S A -C0?H y—POjHN^ yaaM\v N \ \ 4 WO3HNa i J

[0227] Synthese des composes 7a, 7b et 7c A une solution de (4-formylphenyl)carbonate de tert-butyle (5 mmol) dans Ie DOM (50 mL) est ajoute Ie compose 6a, b ou c (5,25 mmol). Apres une nuit sous 5 agitation a temperature ambiante, la reaction est terminee. Le compose 7a, b, ou c n’est pas isoIe et est directement utilise pour la suite.

[0228] Caracterisation du compose 7a : [Chern. 90] BocO HBOC5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 120 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 6 (ppm) 1.39 (s, 9H Boc-NH), 1.55 (s, 9H Boc-O), 3.34 (q, \jHH = 6.1 Hz, 2H, CHgNHBoc), 3.65 (m, 2H, CH=N-CH2), 5,42 (s, NHBoc) 7.25 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co2H), 7.80 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co3H), 8.30 (s, 1H, CH=N).

[0229] Caracterisation du compose 7b : [Chern. 91] 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) 1.45 (s, 9H, Boc-NH), 1.57 (s, 9H, Boc-OPh), 3.21 (q, 3Jhh = 6.3 Hz, 2H, CH2NHBoc), 3.47- 3.75 (m, 2H, CH=N-CH2), 7.23 (d, 3Jhh = 8.7 Hz, 2H, Co2H), 7.78 (d, 3Jhh = 8.6 Hz, 2H, Co3H), 8.32 (s, 1H, HC=N).

[0230] Caracterisation du compose 7c : [Chern. 92] NHBOC Le compose 7c est utilise directement dans I’etape suivante.

[0231] Synthese des composes 8a, 8b et 8c A une solution de compose 7a,b,c (5 mmol) dans I’ethanol anhydre (50 ml_) est ajoute du Pd/C 10% (250 mg) sous 5 bars d’hydrogene. Apres 1,5 heures d’agitation a temperature ambiante, la reaction est terminee. Le compose 8a,b,c est purifie sur un gel de silice avec un gradient d’eluant DCM/MeOH avec un rendement de 70% a 80%.

[0232] Caracterisation du compose 8a : [Chern. 93]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 121 HBOC BocO 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) 1.45 (s, 4H), 1.56 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.19-3.27 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.12 (d, 3Jhh = 9.5 Hz, OH), 7.31 (d, 3Jhh-8.3 Hz, 1H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 5 (ppm) 27.69 (s, Boc-O-Ph), 28.41 (s, Boc-NH), 48.45 (s, N0CH2CH2), 52.82 (s, CH2CH2NHBoc), 79.33 (si, NHCOC(CH3)3), 83.50 (s, OCOC(CH3)3), 121.21 (s, Co2), 129.03 (s, Co3), 137.58 (s, Co4), 150.05 (s, Co1), 151.96 (s, OC(O)COC(CH3)3), 156.19 (s, NHC(O)COC(CH3)3).

[0233] Caracterisation du compose 8b : [Chern. 94] MHBoc BocO 1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 6 (ppm) : 1.51 (m, 26H, CH2CH2CH2CH2, Boc-O, BocNH), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H, N0CH2). 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH2NHB0C), 3.80 (s, 2H, Co4CH2), 4.83 (s, 1H, NHBoc), 7.12 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 2H, Co2H), 7.37 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 2H, Co3H).

[0234] Caracterisation du compose 8c : [Chern. 95] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 1.43 (s, 9H, NHBoc), 1.55 (s, 9H, NHBoc), 1.65 - 1.92 (m, 4H, N0CH2CH2, CH2CH2NHB0C), 2.45 (s, NH), 2.73 (t, 3Jhh = 6.85 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 122 Hz, 2H, N0CH2), 3.21 (q, 3Jhh = 5.3 Hz, 2H, CHgNHBoc), 3.38 - 3.70 (m, 12H, CI±O), 3.78 (s, 2H, Co4CH2), 5.13 (s, 1H, NHBoc), 7.11 (d, 3Jhh = 8.5 Hz, 2H, Co2H), 7.33 (d, 3Jhh = 8.1 Hz, 2H, Co3H).

[0235] Synthese des composes 9a, 9b et 9c A une solution de PSCI3 (12 mmol) dans Ie CH2CI2 (100 mL) avec du tamis moleculaire est ajoute goutte a goutte une solution de compose 8a,b,c (4 mmol) avec de la EtsN (6 mmol) dans Ie CH2CI2 (30 mL) sur une duree de 30 min. Au bout de 2h a 12h d’agitation a temperature ambiante, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu brut est ensuite purifie sur un gel de silice avec un gradient d’eluant 100 -> 98/2 DCM/THF pour donner le compose 9a,b,c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 70 a 85%.

[0236] Caracterisation du compose 9a : [Chern. 96] NHBoc ?=\ Ms BocO—< >—z 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 64.17. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 1.46 (s), 1.58 (s), 3.20- 3.61 (m), 4.68 (d, J = 15.3 Hz), 7.20 (d, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, J = 8.1 Hz). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 27.69, 28.40, 37.42, 46.47, 50.11, 79.77, 83.82, 121.78, 129.35, 132.41 (d, J=5.6 Hz), 150.96, 151.74, 155.80.

[0237] Caracterisation du compose 9b : [Chern. 97]CA 03165408 2022-06-20 123 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 6 (ppm) : 1.23- 1.38 (m), 1.45 (s), 1.57 (s), 1.60- 1.78 (m), 3.08 (q, J = 6.6 Hz), 3.20- 3.43 (m), 4.68 (d, J= 16.6 Hz), 7.20 (d, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, J= 8.5 Hz). 5 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 63.16. 13C-{1H} RMN (101 MHz, CD2CI2) 5 (ppm) : 26.25 (d, J = 4.5 Hz), 26.85 (d, J = 3.1 Hz), 27.41, 28.14, 29.89, 40.32, 47.40 (d, J= 2.4 Hz), 50.21 (d, J = 4.5 Hz), 78.56, 83.49, 121.66, 129.05, 133.15 (d, J= 5.5 Hz), 150.89, 151.69, 155.76.

[0238] Caracterisation du compose 9c : 10 [Chem.98] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 1.45 (s), 1.58 (s), 1.76 (p, J = 6.2 Hz), 1.85 - 1.99 (m), 3.10- 3.29 (m), 3.31- 3.76 (m), 4.66 (d, J= 16.5 Hz), 4.97 (s), 7.19 (d, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, J = 8.5 Hz). 15 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 63.07.

[0239] Synthese des composes 10a, 10b et 10c A une solution de compose 9a,b,c (4 mmol) dans Ie THF (30 ml_) sont ajoutes successivement du CS2CO3 (16,4 mmol) et Ie phenol aminobismethylene phosphonate derive de la tyramine (8,2 mmol). Apres une nuit sous agitation aCA 03165408 2022-06-20 124 temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le produit est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice (gradient d’eluant 2,5/97,5 a 5/95 MeOH/DCM) pour donner le compose 10a,b,c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 60 a 80%. 5 [0240] Caracterisation du compose 10a : [Chern. 99] 31P-{1H} RMN (162 MHz, C6D6) 5 (ppm) : 26.67 (s, POMe), 68.58 (s, PS).

[0241] Caracterisation du compose 10b : 10 [Chern. 100] 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 26.70 (s, POMe), 68.65 (s, PS).

[0242] Caracterisation du compose 10c : [Chern. 101]CA 03165408 2022-06-20 125 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 26.68 (s, POMe), 68.80 (s, PS).

[0243] Synthese des composes 11a, 11b et 11c A une solution de compose 10 (mmol) dans Ie MeOH (10 mL) est ajoute en exces 5 de la methylamine dans EtOH (8 M). Apres une nuit sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le produit est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice (gradient d’eluant 2,5/97,5 a 5/95 MeOH/DCM) pour donner le compose11sous forme d’huile transparente avec un rendement superieur a 80%. 10 [0244] Caracterisation du compose 11a : [Chern. 102] 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 26.68, 68.75.

[0245] Caracterisation du compose 11b : 15 [Chern. 103]CA 03165408 2022-06-20 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 26.68, 68.75.

[0246] Caracterisation du compose 11c : [Chern. 104] 5 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 26.71, 68.80.

[0247] Synthese des composes 11a-G1(NHBoc), 11b-G1(NHBoc et 11cG1(NHBoc) A une solution de N3P3Ch(0,1 mmol) dans Ie THF est ajoute Ie compose 11a,b,c 10 (0,72 mmol) et du carbonate de cesium (1,45 mmol). Apres une nuit sous agitation a une temperature de 40°C Ie melange est centrifuge, filtre et concentre sous pression reduite. Le produit est ensuite purifie par colonne chromatographique sur gel de silice pour donner le compose 11a,b,c-Gi(NHBoc) sous forme d’huile transparente. Le rendement est de 60 a 80%. 15 [0248] Caracterisation du compose 11a-Gi(NHBoc) : [Chern. 105]CA 03165408 2022-06-20 127 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 8.08 (s, Po), 26.88 (s, POMe), 68.56 (s, Pi)- 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 1.37 (s, 54H, NHBoc). 2.66-2.88 (m, Ci4CH2, 5 24H), 3.00- 3.11 (m, Ci4CH2 CH2, 24H), 3.21 (m, 60H, CHaPOMe, CH2NHBoc), 3.28- 3.37 (m, NoCHa), 3.75 (d, 3Jhp = 10.6 Hz, 144H, POMe), 4.58 (d, 3Jhp = 12.1 Hz, 12H, Co4CH2), 5.09 (s, 6H, NHBoc), 6.97 (d, 3Jhh = 8.2 Hz, 12H, Co2), 7.08 (d, 3Jhh = 7.1 Hz, 24H, C12), 7.18 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 24H, C13), 7.26 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co3). 10 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 28.41 (s, Boc), 33.06 (s, Ci4CH2) 38,23 (s, NCH2CH2), 45,25 (s, NCH2CH2), 48.66 (dd, 'Jcp = 157.2, 3JCp = 7.1 Hz, CH2POMe), 49,57 (si, Co4CH2), 52.29- 53.00 (m, POMe) , 58.27 (t, 3Jcp = 7,7 Hz, Ci4CH2CH2), 79.11 (s, OC(CH3)3), 120.96 (s, Co2), 121.14 (d, 3Jcp = 4.5 Hz, C12), 129.69 (s, Co3), 129.83 (s, C13), 133.89 (s, Co4), 136.31 (s, C14), 149.37 (d, 2Jcp = 15 7.9 Hz, C11), 150.19 (s, Co1), 155.86 (s, C=O).

[0249] Caracterisation du compose llb-Gi(NHBoc) : [Chern. 106] 31P-{1H} RMN (162 MHz, MeOD) 6 (ppm) : 8.92, 27.42, 68.63 ppm.5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 128

[0250] Caracterisation du compose 11c-Gi(NHBoc) : [Chem. 107] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 8.11 (s, Po), 26.87 (s, POMe), 68.15 (s, Pi). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 1.41 (s, 54H, NHBoc), 1.59 - 1.82 (m, 24H, CH2CH2CH2), 2.77 (m, Ci4CH2, 24H), 3.05 (t, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, Ci4CH2 CH2). 3.12 -3.38 (m, 84H, NCHgPOMe, CH2NHB0C, N0CH2), 3.41 -3.64 (m, 60H, CH2O), 3.74 (3Jhp = 10.6 Hz, 144H, POMe), 4.55 (d, 3Jhp = 12.1 Hz, 12H, Co4CH2), 5.15 (s, NHBoc) 6.95 (d3Jwn = 8.2 Hz, 12H, Co2), 7.06 (d, 3Jhh = 7.1 Hz, 24H, C12), 7.17 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 24H, C13), 7.24 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co3). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 27.98 (B0CHNCH2CH2CH2), 28.45 (s, Boc), 29.66 (N0CH2CH2), 33.03 (s, Ci4CH2), 38.42 (s, N0CH2CH2), 43.05 (s, CH2NHB0C), 49.44 CJcp = 157.4, 3Jcp = 7.1 Hz, CH2POMe), 49,65 (si, Co4CH2), 52.33 - 52.97 (m, POMe), 58.30 (t, 3JCP = 7,7 Hz, Ci4CH2CH2), 68.49 (s, CH2O), 69.43 (s, CH2O), 70.08 (s, CH2O) 70.12 (s, CH2O), 70.44 (s, CH2O), 70.49 (s, CH2O), 78.75 (s, OC(CH3)3), 120.88 (s, Co2), 121.07 (d, 3Jcp = 4.7 Hz, C12), 129.44 (s, Co3), 129.80 (s, C13), 134.24 (s, Co4), 136.16 (s, C14), 149.49 (d, 2Jcp = 7.9 Hz, C11), 150.01 (s, Co1), 156.04 (s, C=O).

[0251] Synthese des composes 11a-Gi(NH2), 11b-Gi(NH2) et 11b-Gi(NH2) A une solution de compose 11a,b,c-Gi(NHBoc) dans Ie DCM (5 mL) est ajoute de I’acide trifluoroacetique (5 mL). Apres 10 min d’agitation, Ie melange est evapore a sec puis coevapore 5 fois avec 3 mL de DCM pour donner Ie compose 11a,b,c5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 129 Gi(NH2) sous forme de sei de trifluoroacetate, sous forme d’huile transparente. Le rendement est superieur a 90%.

[0252] Caracterisation du compose 11a-Gi(NH2) : [Chern. 108] 31P-{1H} RMN (243 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 8.74 (s, Po), 26.00 (s, POMe), 68.65 (s, Pi)- 1H RMN (600 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 2.81 (t, 3Jhh = 7.6 Hz, 24H, Ci4CH2), 2.92 (m, 12H, N0CH2), 3.05 (t, 3Jhh = 7.7 Hz, 24H, Ci4CH2CH2), 3.26 (d, 2Jhp= 10.4 Hz, 48H, CkhPOMe), 3.49 - 3.56 (m, 12H, PNCH2CH2NH3+), 3.73 (dd, 2Jhp = 10.7, J = 1.5 Hz, 144H, POMe), 4.55 (d, 3Jhp = 12.8 Hz, 12H, Co4CH2), 6.91 (d, 3Jhh = 8.3 Hz, 12H, Co2), 7.11 (d, 3Jhh = 8.0 Hz, 24H, C12), 7.17-7.28 (m, 36H, C13, Co3). 13C-{1H} RMN (151 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 31.38 (s, Ci4CH2), 37.34 (s, NCI±CH2), 42.63 (s, NCH2CH2), 48.66 (dd, ^Jcp = 157.2 Hz, 3JCP = 7.1 Hz, CH2POMe), 49.60 (si, Co4CH2), 53.01 (d, 2Jcp = 7.2 Hz, POMe), 58.10 (t, 3JCp = 7,7 Hz, Ci4CH2CH2), 115.13 (q,1Jcf= 286.3 Hz, COOCF3), 120.81 (s, Co2), 121.24 (d, 3Jcp = 4.5 Hz, C12), 129.74 (s, Co3), 130.10 (s, C13), 134.07 (s, Co4), 136.98 (s, Ci4), 148.98 (d, 2Jcp = 7.9 Hz, C11), 149.88 (si, Co1), 157.99 (q, 2Jcf = 40.1 Hz, COOCF3).

[0253] Caracterisation du compose 11b-Gi(NH2) : [Chern. 109]CA 03165408 2022-06-20 WO 2021/130454 130 PCT/FR2020/052609 31P-{1*H} RMN (162 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 8.71, 27.42, 68.21.

[0254] Caracterisation du compose 11c-Gi(NH2) : [Chern. 110] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 1.73 (m, 12H, PNCH2CH2), 1.76 - 1.86 (m, 12H, CH2CH2NHB0C), 2.87 (m, 24H, Ci4CH2), 3.03 (m, 12H, N0CH2CH2), 3.13 - 3.22 (m, 24H, Ci4CH2CH2), 3.31 (m, 24H, CH2O), 3.38 (m, 12H, CH2CH2NHB0C), 3.42 - 3.65 (m, CH2POMe, OCH2CH2O, ), 3.79 (d, 2Jhp = 10.9 Hz, 144H, POMe), 10 4.59 (d, 3Jhp = 12.8 Hz, 12H, Co4CH2), 6.92 (d, 3Jhh = 8.3 Hz, 12H, Co2H), 7.14 (d, 3Jhh = 7.8 Hz, 24H, Ci2H), 7.24 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 24H, Ci3H), 7.27- 7.36 (d, 3Jhh = 8.3 Hz, 12H, Co3H). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 8.89 (s, Po), 24.44 (s, POMe), 68.26 (s, Pi). 15 [0255] Synthese des composes 11a-Gi(NH-NAC), Hb-Gi(NH-NAC) et 11cGi(NHNAC)5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 131 A une solution de dendrimere 11-G1(NH2) (0,05 mmol) dans un melange DCM/THF est ajoute de la DIPEA jusqu’a obtenir un pH neutre. Ensuite une solution de (Nacetyl-S-((3-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-3-oxopropyl)thio)cysteine (0,35 mmol) dans Ie THF. Apres 3 heures sous agitation a temperature ambiante Ie melange est concentre a sec. Le residu brut est ensuite lave 3 fois avec 15 mL de AcOEt et 2 fois avec un melange AcOEt/THF 70/30 pour obtenir le dendrimere 11-G1(NHNAC). Le rendement est compris entre 75% et 95%. Le (N-acetyl-S-((3-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-3-oxopropyl)thio)cysteine est obtenu selon une procedure decrite dans Cleland J.L. et aL, Bioeng. Transl. Med. 2018, 3, 87-101. [Chern. 111] o o [[ . ho K „,.o' "-s-s / N X / NH ° 1H RMN (400 MHz, THF) 6 (ppm): 1.93 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 4H, C(O)CH2CH2C(O)), 2.99- 3.33 (m, 6H, SCH2CH*, C(O)CH2CH2S ), 4.77 (ddd, 3Jhh = 8.0, 7.3, 4.8 Hz, 1H, CH*), 7.52 (d, 3Jhh = 7.9 Hz, 1H, NHC(O)CH3).

[0256] Caracterisation du compose 11a-Gi(NH-NAC) : [Chern. 112] 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 2.01 (s, 18H, NHCOCH3), 2.37-2.42 (m, 12H,- SCH2CH2CONH), 2.72- 2.94 (m, 36H, -SCH2CH2CONH, Ci4CH2), 2.96- 3.42 (m,5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 132 108H, Ci4CH2 CH2. NCH2CH2NHCO, -SCHgCH*, CfchPOMe), 3.75 (d, 2Jhp = 10.5 Hz, 144H, POMe), 4.61 (d, 3Jhp = 12.7 Hz, 12H, , Co^th), 4.80 (m, 6H, CH*), 6.82 - 7.01 (m, 12H, Co2H), 7.09 (d, 3Jhh = 8.0 Hz, 24H, Ci2H), 7.20 (d, 3Jhh = 7.9 Hz, 24H, Ci3H), 7.29 (d, 3Jhh = 8.4 Hz, 12H, Co3H). 31P-{1H} RMN (243 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 8.46 (s, Po), 26.84 (s, POMe), 68.42 (s, Pi). 13C-{1H} RMN (151 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 23.01 (s, NHCOCH3), 32.98 (s, Ci4CH2), 33.97 (s, SCH2CH2NHCO), 35.81 (s, SCH2CH2NHCO), 37.41 (s, NCFhCHgNHCO), 41.52 (s, SCH2CH*), 44.78 (NCH2CH2NHCO), 49.48 (dd, 1Jcp = 157.2, 3Jcp = 7.1 Hz, CH2POMe), 49.62 (si, Co4CH2), 52.14 (s, SCH2CH*), 52.86 (d, 2Jcp = 7.2 Hz, POMe), 58.22 (t, ,3JCp = 7,7 Hz, Ci4CH2CH2), 121.12 (s, Co2, C12), 129.84 (s, Co3), 129.98 (s, C13), 133.84 (s, Co4), 136.42 (s, C14), 149.29 (d, 2Jcp = 7.9 Hz, C11), 150.09 (si, Co1), 170.64 (si, NHCOCH2CH2S) , 171.67 (si, NHCOCH3), 171.87 (si, COOH). La structure du dendrimere lla-Gi(NH-NAC) est representee sur la [Fig. 15].

[0257] Caracterisation du compose 11b-Gi(NH-NAC) : [Chern. 113] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 8.41 (s, Po), 26.61 (s, POMe), 68.21 (s, Pi)- La structure du dendrimere llb-Gi(NH-NAC) est representee sur la [Fig. 16].

[0258] Caracterisation du compose llc-Gi(NH-NAC) :5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 133 [Chem. 114] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 1.65 - 1.80 (m, 24H, CH2CH2CH2), 2.00 (s, 18H, NHCOCH3), 2.53 (m, 12H,-SCH2CH2CONH), 2.69 - 2.79 (m, 24H, Ci4CH2), 2.86 - 2.96 (m, 12H, -SCH2CH2CONH), 2.96 - 3.08 (m, 30H, Ci4CH2 CH2. - SCH2CH*), 3.09 - 3.57 (m, , N0CH2, C=ONHCH2, -SCH2CH',CH2POMe) CH2O), 3.72 (d, 2Jhp = 10.5 Hz, 144H, POMe), 4.54 (d, 3Jhp = 13.3 Hz, 12H , Co4CH2), 4.66 (m, 6H, CH*), 6.94- 7.26 (m, 84H, NHCO, NHCOCH3, Co2H, Ci2H, Co3H, Ci3H). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 8.13 (s, Po), 26.84 (s, POMe), 68.06 (s, Pi)- 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 23.12 (s, 18H, NHCOCH3), 27.99 (C=OHNCH2CH2), 29.05 (s, N0CH2CH2), 32.96 (s, Ci4CH2), 34.45 (s, SCH2CH2NHCO), 35.89 (s, SCH2CH2NHCO), 37.44 (s, NCH2CH2NHCO), 42.26 (s, SCH2CH*), 43.12 (CH2CH2NHCO), 49.42 (dd, 'Jcp = 157.7, 3JCp = 7.3 Hz, CH2POMe), 49.66 (si, Co4CH2), 52.54 - 52.89 (m, POMe), 52.94 (si, , SCH2CH*), 58.25 (t, 3Jcp = 7.5 Hz, Ci4CH2CH2), 68.45 (s, CH2O), 69.44 (s, CH2O), 70.03 (s, CH2O), 70.36 (s, CH2O), 70.44 (s, CH2O), 120.87 (s, Co2), 121.04 (d, 3Jcp = 4.6 Hz, C12), 129.47 (s, Co3), 129.82 (s, C13), 134.28 (s, Co4), 136.17 (s, C14), 149.46 (d, 2Jcp = 7.9 Hz, C11), 149.99 (s, Co1), 170.36 (si, NHCOCH2CH2S), 171.23(sl, NHCOCH3), 172.75 (sl, COOH). La structure du dendrimere llc-Gi(NH-NAC) est representee sur la [Fig. 17],

[0259] Synthese des composes 11a-Gi(NH-NAC/PO3HNa), 11b-Gi(NHNAC/PO3HNa) et 11c-Gi(NH-NAC/PO3HNa),5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 134 A une solution de dendrimere 11-G1(NH2-NAC) (0,01 mmol) dans I’acetonitrile (10 mL) est ajoutee goutte a goutte du bromotrimethylsilane (0,7 mmol), a une temperature de 0°C. Apres une nuit d’agitation a temperature ambiante la solution est concentree a sec. Du methanol (4 mL) est ensuite ajoute sur Ie residu sec. Apres une heure d’agitation la poudre obtenue est filtree puis lave 2 fois avec 5 mL de methanol. Le dendrimere est ensuite convert! en son sei de sodium en ajoutant 1 equivalent de NaOH par acide phosphonique en surface. Le rendement est superieur a 95%.

[0260] Caracterisation du compose 11a-Gi(NH-NAC/PO3HNa) : [Chern. 115] 31P-{1H} RMN (243 MHz, D2O/ CD3CN) 5 (ppm) : 7.23 (s, Po), 9.59 (s, POHNa), 68.64 (s, Pi). 1H RMN (600 MHz, D2O/CD3CN) 5 (ppm) : 1.96 (s, 18H, NHCOCH3), 2.32 (si, 12H, 12H,-SCH2CH2CONH), 2.73 (si, 12H, SCH2CH2CONH), 2.87 (m, 6H, ChhCH*), 2.95 - 3.33 (m, 1H, Ci4CI±>CH2, NCH2CH2NHCO, -SCH2CH*), 3.50 - 3.73 (m, 54H, Ci4CH2CH2, CHgPOH), 4.41 -4.61 (m, 18H, Co4CH2, NHCHCOOH), 6.85 (s, 12H, Co2H), 7.05 (m, 24H, Ci2H), 7.26 (si, 36H, Ci3H, Co3H). 13C-{1H} RMN (151 MHz, D2O/CD3CN) 5 (ppm) : 22.05 (s, 18H, NHCOCH3), 28.86 (s, Ci4CH2), 33.16 (s, -SCH2CH2CONH), 35.13 (s, SCH2CH2NHCO), 37.38 (s, NCHgCHhNHCO), 39.62 (s, SCHgCH*), 44.90 (NCH2CH2NHCO), 49.67 (si, Co4CH2) , 52.09 (s, CH2POH), 53.02 (s, SCH2CH*), 57.35 (si, Ci4CH2CH2), 121.18 (s, Co2), 121.62 (s, C12), 129.92 (s, Co3), 130.48 (s, C13), 133.55 (s, C14), 134.42 (s, Co4), 149.39 (m, Co1) , 149.71 (m, C11), 173.20 (si, NCH2CH2NHCO), 173.48 (s, NHCOCH3), 175.00 (si, COOH).CA 03165408 2022-06-20 135 La structure du dendrimere 11a-Gi(NH-NAC/PO3HNa) est representee sur la [Fig. 18].

[0261] Caracterisation du compose 11b-Gi(NH-NAC/PO3HNa) : [Chern. 116] 31P-{1H} RMN (243 MHz, D2O/ CD3CN) 5 (ppm) : 7.17 (s, Po), 9.51 (s, POHNa), 68.69 (s, Pi). La structure du dendrimere 11b-Gi(NH-NAC/PO3HNa) est representee sur la [Fig. 19], 10 [0262] Caracterisation du compose 11c-Gi(NH-NAC/PO3HNa) : [Chern. 117] 1H RMN (400 MHz, D2O) 6 (ppm) : 1.63- 1.80 (m, 24H, CH2CH2CH2), 2.43 - 2.66 (m, 12H, SCH2CH2CONH), 2.75 - 3.82 (m, 192H, CH2), 4.48 - 4.62 (m, 36H, 15 Co4CH2, CH*), 6.78- 7.48 (m, 72H, CH-arom).CA 03165408 2022-06-20 136 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) 5 (ppm) : 7.18 (s, POHNa), 9.63 (s, Po), 68.33 (s, Pi)- La structure du dendrimere 11c-Gi(NH-NAC/PO3HNa) est representee sur la [Fig. 20]. 5 [0263] Svnthese de dendrimeres de type « layer bloc »

[0264] Le schema 6 decrit Ie schema reactionnel d’un dendrimere de type « layer bloc » dans lequel D’ est methyle et D” est (CH2-CH2-O)3-CH3 : [Schema 6]CA 03165408 2022-06-20 WO 2021/130454 137 v

[0265] Synthese du compose 12-G”’i-Boc a partir de 1- [Chem. 118] PCT/FR2020/0526095 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 138 A une solution de dendrimere 1-Gi (125 mg, 0,071 mmol) dans Ie THF (20 mL) sont ajoutes successivement du CS2CO3 (693 mg, 2,130 mmol) et du 12-AB-Boc (394 mg, 1,065 mmol). Apres 48h sous agitation a temperature ambiante, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le produit est ensuite purifie par chromatographie sur gel de silice pour donner le dendrimere 12-G”’i-Boc sous forme d’huile transparente avec un rendement de 56 %. 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 28.44, 33.65, 46.19, 50.23, 51.06, 59.02, 69.72, 70.62, 71.94, 79.83, 120.99, 128.35, 128.91, 129.32, 134.08, 150.07, 155.78. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 1.46-1.48 (m, 108H), 2.78 (d, J= 11.0 Hz, 18H), 3.20- 3.47 (m, 60H), 3.47- 3.89 (m, 120H), 4.50 (s, 36H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 12H), 7.06- 7.26 (m, 60H). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 8.28, 68.11.

[0266] Synthese du compose 12-G”’i-HTFA a partir de 12-G’”i-Boc [Chern. 119] Le compose 12-G”’i-Boc (120 mg, 0,021 mmol) est dissous dans un melange CH2Cl2/Acide trifluoroacetique dont le ratio est compris entre 50/50 et 70/30 (5 mL). Apres 30 min d’agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est ensuite co-evapore 5 fois avec 3 mL de CH2CI2 pour donner le dendrimere 12-G”’i-HTFA sous forme d’une huile jaune. Le rendement est superieur a 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 2.70 (d, J= 11.0 Hz, 18H), 3.15 (s, 24H), 3.30 (s, 36H), 3.56 - 3.67 (m, 72H), 3.77 (s, 24H), 4.10 (s, 24H), 4.37 (d, J = 12.2 Hz, 12H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 12H), 7.15 (t, J= 6.8 Hz, 36H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 24H).CA 03165408 2022-06-20 139 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 33.56, 46.19, 50.57, 58.73, 70.09 (d, J = 8.5 Hz), 71.52, 114.49 (q), 121.53, 127.62, 129.17, 131.63, 133.73, 149.87, 151.74 (d, J= 7.4 Hz), 160.68. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 6 (ppm) : 8.94, 66.97. 5 [0267] Synthese du compose 12-G”’2-Boc a partir de 12-G”’i-HTFA avec Ie synthon I-AB2-B0C [Chern. 120] A une solution de 120 mg du sei d’acide trifluoroacetique du dendrimere 12-G”’i- 10 HTFA (0,021 mmol) dans Ie CH2CI2 (20 a 50 mL) avec de la DIPEA (0,135 mL, 0,756 mmol) est ajoute Ie compose 1-AB2-Boc (180 mg, 0,315 mmol). Apres 72 heures d’agitation a 35°C, Ie melange est concentre a sec sous pression reduite a temperature ambiante. Le residu brut est ensuite solubilise dans de I’acetate d’ethyle, filtre puis precipite dans un melange ether/pentane pour donner le 15 compose 12-G”’2-Boc sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 80 %. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 8.42, 67.78, 68.00.

[0268] Synthese du compose 12-G”’2-HTFA a partir de 12-G’”2-Boc [Chern. 121]CA 03165408 2022-06-20 140 Le compose 12-G”’2-Boc (100 mg) est dissous dans un melange CH2Cl2/Acide trifluoroacetique dont le ratio est compris entre 50/50 et 70/30 (5 ml_). Apres 30 min d’agitation a temperature ambiante, le melange est concentre a sec sous pression reduite. Le residu est ensuite co-evapore 5 fois avec 3 mL de CH2CI2 pour donner 5 le dendrimere 12-G”’2-HTFA sous forme d’une huile jaune. Le rendement est superieur a 90%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 8.91, 66.81, 67.1. La structure du dendrimere 12-G”’2-HTFA est representee sur la [Fig. 21],

[0269] Le schema 7 decrit le schema reactionnel d’un dendrimere de type « layer 10 bloc » dans lequel D’ est methyle et D” est octyle : [Schema 7]

[0270] Synthese du compose 13-G2(OMe) a partir de 1-Gi avec le synthon 5e [Chern. 122]5 10 15 20 CA 03165408 2022-06-20 141 A une solution du compose 5e (300 mg, 0,282 mmol) dans Ie THF (15 mL) avec du CS2CO3 (184 mg, 0,564 mmol) est ajoutee Ie compose I-G1 (41,2 mg, 0,0235 mmol). Apres une nuit d’agitation a 40°C, Ie melange est centrifuge, filtre puis concentre sous pression reduite. Le dendrimere 13-G2(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 0.69- 0.96 (m, 36H), 1.08 - 1.40 (m, 120H), 2.73 - 2.85 (m, 72H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 48H), 3.20 (d, J = 9.3 Hz, 114H), 3.74 (d, J = 10.3 Hz, 288H), 4.37- 4.74 (m, 36H), 6.89- 7.39 (m, 168H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) 5 (ppm) : 14.10 (d, J = 2.6 Hz), 22.59, 26.36 - 27.03 (m), 27.62, 29.19 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 31.74 (d, J = 7.1 Hz), 33.14 (d, J = 18.8 Hz), 44.59, 45.86, 48.29-49.03 (m), 49.51, 50.28 (t, J = 7.5 Hz), 52.26-52.97 (m), 57.83 - 58.79 (m), 121.01 (d, J = 4.8 Hz), 121.39 (d, J = 4.7 Hz), 127.63 - 130.62 (m), 135.73 (d, J = 1.9 Hz), 136.09, 149.32 (d, J = 7.2 Hz), 149.53 (d, J = 7.3 Hz), 150.42 (d, J = 7.7 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCh) 6 (ppm) : 7.97, 26.84, 68.07, 68.68. La structure du dendrimere 13-G2(OMe) est representee sur la [Fig. 22]. EVALUATION DE LA STABILITE DES DENDRIMERES SELON L’INVENTION

[0271] La stabilite des dendrimeres selon I’invention a pH physiologique a ete evaluee en comparaison avec celle d’un dendrimere phosphore de type polyphosphorhydrazone de Part anterieur (WO 2005/052031 A1).

[0272] Mode operatoire Les composes ont ete solubilises dans I’eau ou dans un melange H2O/D2O (20 a 505 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 142 mg/mL). Si necessaire Ie pH a ete ajuste et les solutions ont ete stockees a 25°C a I’abri de la lumiere entre chaque enregistrement de spectre RMN.

[0273] Les resultats montrent que la stabilite du compose 3-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 7.2 est tres superieure a celle du compose de reference ABP a squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium) derives de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une degradation du compose ABP apres 4 jours a pH = 7.2 a 25°C (spectre B de la [Fig. 23], signal attestant de I’hydrolyse a environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec Ie temps comme indique sur les spectres C, D et E). Dans les memes conditions Ie compose 3-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sousproduit n’est observe meme apres 8 mois de stockage en solution (spectres A a E de la [Fig. 24]).

[0274] La stabilite du compose 3-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 5 est tres superieure a celle du compose de reference ABP a squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium) derives de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une degradation du compose ABP apres 4 jours a pH = 5 a 25°C (spectre B de la [Fig. 25], signal attestant de I’hydrolyse a environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec Ie temps comme indique sur les spectres C, Det E). A partirde 10 jours un deuxieme signal attestant de la degradation est aussi observe a 48 ppm (spectre C de la [Fig. 25], ce signal s’intensifie avec Ie temps comme indique sur les spectres C, D et E). Dans les memes conditions Ie compose 3-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observe meme apres 8 mois de stockage en solution (spectres A a E de la [Fig. 26]).

[0275] La stabilite du compose 4-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 7 est tres superieure a celle du compose de reference ABP a squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium) derives de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une degradation du compose ABP apres 4 jours a pH = 7 a 25°C (spectre B de la [Fig. 23], signal attestant de I’hydrolyse a environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec Ie temps comme indique sur les spectres C, D et E). Dans les memes conditions Ie5 10 15 20 25 30 CA 03165408 2022-06-20 143 compose 4-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observe meme apres 4 mois de stockage en solution (spectres A a E de la [Fig. 27]).

[0276] La stabilite du compose 5-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 7 est tres superieure a celle du compose de reference ABP a squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium) derives de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une degradation du compose ABP apres 4 jours a pH = 7 a 25°C (spectre B de la [Fig. 23], signal attestant de I’hydrolyse a environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec Ie temps comme indique sur les spectres C, D et E). Dans les memes conditions Ie compose 5-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observe meme apres 4 mois de stockage en solution (spectres A a E de la [Fig. 28]).

[0277] La stabilite du compose 5-G’1(ONa) selon I’invention a pH = 4 est tres superieure a celle du compose de reference ABP a squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sei de sodium) derives de la tyramine a pH = 5. La spectroscopie RMN 31P montre une degradation du compose ABP apres 4 jours a pH = 5 a 25°C (spectre B de la [Fig. 25], signal attestant de I’hydrolyse a environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec Ie temps comme indique sur les spectres C, D et E). A pH = 4 et a 25°C Ie compose 5-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observe meme apres 4 mois de stockage en solution (spectres A a E de la [Fig. 29]). EVALUATION BIOLOGIQUE

[0278] L’activation de monocytes humains primaires du dendrimere 3-G’1(ONa) selon I’invention a ete evaluee.

[0279] Mode operatoire Le sang humain des donneurs sains est recupere de I’etablissement frangais du sang (EFS, Toulouse, France). Les cellules mononucleees sanguines peripheriques (PBMCs : peripheral blood mononuclear cells) sont ensuite separees du sang a I’aide d’un gradient de densite avec une solution de Pancoll (PANBiotech GmbH) par centrifugation a 1200 rpm pendant 20 min a 20°C. A partir des PBMCs, les monocytes sont isoIes par une selection negative avec des anticorps diriges contre5 10 15 20 25 CA 03165408 2022-06-20 144 toutes les cellules du sang (cellules T, cellules B, cellules NK, cellules dendritiques, erythrocytes et granulocytes) excepte les monocytes en utilisant Ie kit Dynabeads® Untouched™ Human Monocytes (Invitrogen). La purete des monocytes a ete verifiee, en cytometrie en flux, superieure a 90% pour chaque donneur avec un anticorps anti-CD14-APC-Cy7 (Miltenyi Biotec).

[0280] Les monocytes fraichement purifies ont ete resuspendus dans une plaque 48 puits a 1 millions par ml dans du RPMI 1640 + GLUTAMAX, penicilline et streptomycine a 100 U/mL et 10% de serum de veau foetal (SVF). Les dendrimeres ont ete ajoutees au debut des cultures a la concentration de 20 pM. Apres 5 jours de culture a 37°C, la morphologie des monocytes a ete analysee par cytometrie en flux avec un cytometre MACSQUANT Q10 (Miltenyi Biotec). Toutes les donnees de cytometrie ont ete analysees par Ie logiciel Flowlogic™ (Miltenyi Biotec).

[0281] La [Fig. 30] montre les resultats de I’analyse par cytometrie de flux de la morphologie (granulosite et taille) des monocytes (sur les graphes, chaque point est une cellule). 3 donneurs ont ete testes, la concentration du dendrimere est de 20 pM. La colonne de gauche concerne les monocytes controles non actives. La colonne de droite concerne les monocytes cultives 4 jours avec Ie dendrimere 3- G’1(ONa) : les monocytes actives sont dans I’ellipse.

[0282] Un changement de morphologie (augmentation de la granulosite et de la taille) traduit une activation des monocytes humains primaires. Les resultats montrent que Ie dendrimere 3-G’1(ONa) entraine une augmentation de la granulosite et de la taille des monocytes humains primaires. Par ailleurs, on note qu’une plus forte proportion de monocytes est dans I’ellipse des monocytes actives, la proportion dependant du donneur.

Claims

145 Revendications [Revendication 1] Dendrimère de génération n, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant : - un noyau central § de valence m, où m est un nombre entier supérieur ou 5 égal à 1 ; - des chaînes de génération en arborescence autour du noyau représentées par la formule (CG) : (CG) dans laquelle 10 A est O ou S ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2– 15 (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers de 1 à 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12- alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert-butylcarbonyle, p- 20 toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, et 146 French Drawings , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment 5 l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; et E est O ou S ; - une chaîne intermédiaire à l’extrémité de chaque chaîne de génération représentée par la formule (CI) : 10 (CI) dans laquelle G est O ou S ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo ; 15 L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome ; et - un groupe terminal à l’extrémité de chaque chaîne intermédiaire représenté par la formule (T) : 20 (T) dans laquelle V est CH ou N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou 0 , ll/0R' z —p\ ^OR2 W1 V w2147 French Drawings , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment 5 l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; et W2 est C1-C12-alkyle ou , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou 10 ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome, et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; dans lequel n est un nombre entier de 1 à 12. [Revendication 2] Dendrimère selon la revendication 1, où le noyau central § est 15 choisi parmi les pentoses, les hexoses, et les groupes de formules suivantes : , , , 0 , ll/0R' z —p\ ^OR2148 French Drawings et . [Revendication 3] Dendrimère selon la revendication 1 ou 2, où m est égal à 6. [Revendication 4] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, 5 où n est un nombre entier de 1 à 5. [Revendication 5] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, où, dans la formule (CG), A est O. [Revendication 6] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, où, dans la formule (CG), B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle 10 ou halo. [Revendication 7] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, où, dans la formule (CG), E est S. [Revendication 8] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, où, dans la formule (CI), G est O. 15 [Revendication 9] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, où, dans la formule (CI), J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo. [Revendication 10] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, où, dans la formule (CI), L est (CH2)d, où d est un nombre entier de 1 à 6. 20 [Revendication 11] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, où, dans la formule (T), V est N. 149 French Drawings [Revendication 12] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, où, dans la formule (T), W1 est H et W2 est C1-C12-alkyle. [Revendication 13] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, où, dans la formule (T), W1 et W2 sont 5 où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée. 10 [Revendication 14] Dendrimère selon la revendication 13, où M+ est Na+ ou K+. [Revendication 15] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, représenté par la formule (II) suivante : (II) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 15 dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, m et n sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11, et { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère. 20 [Revendication 16] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, représenté par la formule (III) suivante : 150 French Drawings (III) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m et n sont tels que définis dans l’une 5 quelconque des revendications 1 à 11, et { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère. [Revendication 17] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, représenté par la formule (IV) suivante : 10 (IV) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, E, G, J, L, V, W1, W2 et m sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11, et 15 D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers de 1 à 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert- 20 butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tertbutylcarbonyle, p-toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, vA151 French Drawings benzyle, trityle, et , 5 où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation. [Revendication 18] Dendrimère selon la revendication 1, choisi parmi : 10 , , , , 152 French Drawings , , , , 5 , , 153 French Drawings , , , , 5 , 154 French Drawings , , , , 155 French Drawings , , et . [Revendication 19] Procédé de préparation d’un dendrimère selon l’une 5 quelconque des revendications 1 à 18, comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un intermédiaire de formule suivante : ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 10 dans laquelle A B CH2 NH156 French Drawings §, A, B et D sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11 ; (b) réaction de l’intermédiaire obtenu à l’étape (a) avec P(E)X3 où E est O ou S et X est un halogène ; et (c) réaction du produit obtenu à l’étape (b) avec un fragment comprenant une chaîne 5 intermédiaire telle que définie dans la revendication 1 et un groupe terminal tel que défini dans la revendication 1. [Revendication 20] Procédé de préparation d’un dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 18, comprenant successivement les étapes suivantes : 10 (a) préparation d’un fragment comprenant une chaîne de génération, une chaîne intermédiaire et un groupe terminal de formule suivante : ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle 15 A, B, D, E, G, J, L, V, W1 et W2 sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11 ; et (b) réaction du fragment obtenu à l’étape (a) avec un noyau central § halogéné. [Revendication 21] Composition pharmaceutique comprenant au moins un dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 et un excipient 20 pharmaceutiquement acceptable. [Revendication 22] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 ou composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour son utilisation en tant que médicament. [Revendication 23] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 25 ou composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour son utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire. [Revendication 24] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 ou composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour son utilisation dans 157 French Drawings le traitement d’une maladie inflammatoire choisie parmi les maladies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires d’origine auto-immune et les conditions pro-inflammatoires et inflammatoires liées à un cancer.