CA3247497A1 - Inhibiteurs de xophos pour leur utilisation dans le traitement du lymphome b - Google Patents

Inhibiteurs de xophos pour leur utilisation dans le traitement du lymphome b

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CA3247497A1
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Marc BILLAUD
Martine CORDIER-BUSSAT
Peggy Suzanne
Patrick Dallemagne
Samir Yahiaoui
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Caen Normandie
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Leon Berard
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Abstract

La présente invention s'applique au domaine thérapeutique du cancer. En particulier, l'invention est relative à un composé dérivé d'une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine, pour son utilisation comme agent anticancéreux, à une composition thérapeutique comprenant ledit composé, à un produit comprenant un tel composé et un autre actif, ainsi qu'à un tel composé.

Description

INHIBITEURS DE XOPHOS POUR LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU LYMPHOME B La presente invention s'applique au domaine therapeutique du cancer. En particulier, I'invention est relative a un compose derive d'une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine, pour son utilisation comme agent anticancereux, a une composition therapeutique comprenant ledit compose, a un produit comprenant un tel compose et un autre actif, ainsi qu'a un tel compose. Le cancer represente une des causes les plus importantes de deces dans Ie monde. Les traitements pour lutter contre le cancer sont varies et incluent la chirurgie, la radiotherapie, la chimiotherapie, I'hormonotherapie, I'immunotherapie, et la therapie ciblee. Les donnees de la recherche fondamentales montrent que la piasticite des cellules tumorales leur permet de developper des mecanismes de resistance afin d'echapper a ces traitements. Dans ce contexte, face a la relative faible efficacite d'une grande majorite d'anticancereux classiques dans le traitement de cancers en echec therapeutique apres un traitement de premiere ligne ou non, tels que les lymphomes T, les adeno carcinomes du pancreas, ou certaines tumeurs cerebrales pediatriques, les recherches s'orientent vers de nouvelles strategies therapeutiques. En effet, reussir a contourner les problemes de resistances rencontres dans ce type de maladie, represente une vraie question de sante publique et un defi pour la recherche. La reconfiguration du metabolisme energetique est une des etapes clefs impliquee dans le developpement tumoral, en particulier dans les cas de resistance aux traitements. Notamment , les cellules tumorales s'adaptent aux conditions de leur microenvironnement et a la pression selective exercee par les traitements chimio-therapeutiques en ajustant leur metabolisme. Le developpement de nouvelles molecules ciblant le metabolisme cellulaire constitue ainsi un enjeu therapeutique majeur. Les mitochondries sont des organelles qui jouent un role cle dans le metabolisme cellulaire en centralisant la production d’ATP a partir de nombreux substrats via la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les reactions enzymatiques impliquees5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 2 dans ce processus regulent la proliferation, la differenciation, l'activation et l'auto-renouvellement cellulaire. De nombreuses recherches recentes ont permis de montrer une correlation entre l'activite OXPHOS (i.e. l'activation du metabolisme mitochondrial) et la chimioresistance et/ou la progression tumorale. En particulier, les mitochondries sont des organites ceilulaires capables d'integrer et de relayer de multiples signaux et de contribuer non seulement a la production d'energie sous forme d'ATP mais aussi a la synthese des macromolecules indispensables a la proliferation tumorale. L'adaptation vers une activite OXPHOS accrue est une caracteristique souvent acquise lors de la progression tumorale, notamment lors de resistance aux chimiotherapies. Des molecules ciblant Ie metabolisme OXPHOS selon divers processus ont ete developpees et sont testees dans divers essais cliniques ; par exemple celles bioquant Ie ribosome mitochondrial et indirectement la synthese des complexes de la chaine respiratoire (e.g. antibiotique tigecycline), ou celles inhibant directement Ie complexeI(e.g. metformine) ou Ie complexe III (e.g. antimycine A) de la chaine respiratoire. Elles exercent un effet cytotoxique synergique avec les traitements de reference. D'autres approches pharmacologiques visant a bloquer la p-oxydation des acides gras dans la mitochondrie, ou a augmenter Ie stress oxydatif dans les cellules malignes OXPHOS ont egalement ete proposees. Plus recemment, d'autres inhibiteurs OXPHOS ont ete decrits. En particulier, un inhibiteur du complexeI connu sous Ie nom « IACS-010759 » fait actuellement I'objet d'essais cliniques, notamment dans Ie domaine des cancers d'origine hematologique : Par ailleurs, la demande internationale WO2020/109506 decrit des composes repondant a la formule suivante :5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 3 dans laquelle X1 et X2, identiques ou differents, sont NR5 ou un atome de soufre, Y est un groupe alcanediyle en Ci-Cio, Ar1 et Ar2, identiques ou differents, sont un groupe aryle eventuellement substitue, et R5 est un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle Ci-Ce, ou un sei et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans Ie traitement du cancer. Ces composes sont decrits comme des inhibiteurs de la consommation d'oxygene par les mitochondries, et permettraient notamment Ie traitement de certains cancers ayant un mecanisme « OXPHOS ». Afin de repondre aux besoins grandissant dans Ie cadre d'une medecine personnalisee, en fonction des proprietes individuelles de chaque tumeur, il existe toutefois un besoin persistant de developper d'autres agents anticancereux efficaces sur les cellules tumoraies, en particulier ceux ciblant la chaine respiratoire mitochondriale, et par consequent ayant un effet inhibiteur sur la charge energetique des cellules. II existe en particulier un besoin de developper des molecules possedant d'autres caracteristiques physicochimiques, agissant sur d'autres cibles intracellulaires par rapport au nombre limite d'inhibiteurs OXPHOS deja developpes. Ces nouvelles molecules devraient etre faciles a preparer, et avoir des proprietes de cytotoxicite ameliorees tout en garantissant de bonnes proprietes de pharmacocinetique telles que de bonnes proprietes ADMET (Absorption de la molecule, Distribution dans I'organisme, Elimination comprenant la biotransformation ou Metabolisme, et I'excretion, et Toxicite), notamment in silico. Ainsi, Ie but de la presente invention est de pallier les inconvenients de l'art anterieur precite et de fournir un agent anticancereux presentant de bonnes performances en termes d'activite anticancereuse, facile a preparer, et ayant une toxicite faible sur les cellules non tumorales tout en garantissant de bonnes proprietes ADMET. Le but de I'invention est atteint par les composes qui vont etre decrits ci-apres.5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 La presente invention a pour premier objet un compose choisi parmi les composes repondant a la formule (I), leurs seis pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I) ayant la structure suivante : (I) dans laquelle : * R1, R2, et R3 representent, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN (cyano ou carbonitrile), -CF3, -CHO (aldehyde), -NH-NH2 (hydrazine), -CO2H, -CH2OH, - CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 representant, independamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 representant, independamment I'un de l'autre un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, * X1 represente un atome d'azote ou un groupe CR15, avec R15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NHNH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, * n est un nombre entier allant de 1 a 20, * R4 represente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie,5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 5 * R5 represente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie, * Y1 represente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque Ie groupe R4 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -CH- ou -N- lorsque Ie groupe R4 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie, * Y2 represente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque Ie groupe R5 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -CH- ou -N- lorsque Ie groupe R5 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R4 est relie, et * R6 represente I'un des deux groupes (Ila) et (lib) suivants : dans lesquels, R'1, R'2, et R'3 representent, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un groupe -SR'10, un groupe -C(O)R'X1, un groupe -CH2OR'12, et un groupe -CH2NR'13R'14, avec R'7, R'8, R'10, R'11, R'12, et R'13 representant, independamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R'9 et R'14 representant, independamment I'un de l'autre un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 represente un atome d'azote ou un groupe CR'15, avec R'15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NHNH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 6 groupe -SR'10, un groupe -C(O)R'11, un groupe -CH2OR'12, et un groupe - CH2NR'13R'14, pour son utilisation dans Ie traitement du cancer. Les composes (I) de I'invention sont des derives d'une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine. Les inventeurs ont decouvert que de tels composes presentent une activite anticancereuse significative. Par ailleurs, ces composes sont faciles a preparer, possedent une toxicite faible pour les cellules saines, et de bonnes proprietes ADMET, notamment in silico. Par « cancer », on entend toutes les formations neoplasiques malignes, quelle qu'en soit la nature histologique (adultes et pediatriques). II existe deux grandes categories de tumeurs solides : les carcinomes, d'origine epitheliale, et les sarcomes, d'origine conjonctive. Les tumeurs solides sont formees de cellules atypiques, envahissantes ou susceptibles de dissemination, caracterisees generalement par un pouvoir d'accroissement autonome, une delimitation imprecise, une capacite d'envahissement des tissus et vaisseaux voisins et une tendance a disseminer par la production de metastases. On citera notamment les cancers du sein, de la prostate, des poumons, de I'oesophage, de la peau, de la vessie, de I'estomac, du foie, de I'uterus, du colon, et du rectum. On peut egalement citer les cancers du pancreas endocrine et exocrine, et les tumeurs pediatriques telles les rhabdomyosarcomes et les gliomes infiltrant du tronc cerebral (DIPG). L'autre categorie de tumeurs regroupe les differents types d'hemopathies malignes. L'invention a pour deuxieme objet un compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention, pour une utilisation ciblee dans Ie traitement des cancers ayant un metabolisme modifie, en particulier dans Ie traitement des cancers avec un metabolisme OXPHOS. Un cancer avec un metabolisme OXPHOS correspond a un cancer qui comprend ou est constitue de cellules cancereuses reposant majoritairement sur la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pour les procedes biosynthetiques et/ou bioenergetiques.5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 7 Parmi de tels cancers avec un metabolisme OXPHOS, on retrouve des cancers hematologiques, des cancers du poumon, des cancers du col de I'uterus, des cancers de la prostate, des tumeurs neuroendocriniennes, des tumeurs gliales et les cancers de la peau et des yeux. Selon un mode de realisation prefere de I'invention, Ie compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention est utilise dans Ie traitement de lymphomes, notamment de lymphomes B et T, adultes ou pediatriques ; des tumeurs solides tels que des sarcomes, notamment des sarcomes pediatriques (e.g. de type rhabdomyosarcomes) ; et de certaines tumeurs recidivantes a la suite de traitements par chimiotherapie. Le compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention exerce une activite antitumorale dans un ou plusieurs modeles precliniques. Par « lymphome », on entend toute tumeur, generalement maligne, due a une proliferation des cellules du tissu lymphoide, se developpant au niveau de la rate ou des ganglions, mais egalement dans de nombreux autres organes ou tissus. Le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention presente ainsi les proprietes potentielles d'un nouveau medicament anticancereux ciblant le metabolisme cellulaire. II agit notamment comme un inhibiteur de la chaine respiratoire mitochondriale et inhibe la consommation d'oxygene. II peut ainsi etre considere comme un inhibiteur OXPHOS. Par ailleurs, il possede : - une activite cytotoxique in vitro, concurrentielle par rapport a des inhibiteurs OXPHOS deja en essais cliniques, en particulier au « IACS-010759 », et - une specificite d'action liee au phenotype cellulaire. Dans le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention, le radical alkyle peut etre lineaire ou ramifie, et il est de preference lineaire. Dans le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention, le radical cycloalkyle peut etre lineaire ou ramifie, et il est de preference lineaire.5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 8 Au sens de la presente invention, un halogene est choisi parmi F, Cl, Br et I, et de fagon particulierement preferee parmi F et Cl. Definition de R1, R2, R3 R1, R2, et R3 representent, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN (carbonitrile ou cyano), -CF3, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, -CHO (aldehyde), -NH-NH2 (hydrazine), un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 representant, independamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 representant, independamment I'un de l'autre un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ou cycloalkyle. Le radical alkyle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de preference un radical alkyle en C1-C5, et de fagon particulierement preferee un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de preference un radical cycloalkyle en C3-C6, de fagon particulierement preferee un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de fagon plus particulierement preferee un radical cyclopropyle. Le radical aryle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de preference un radical aryle en C5-C15, de fagon particulierement preferee un radical phenyle, 2- ou 3- thienyle, 2- ou 3-furyle, et de fagon plus particulierement preferee un radical phenyle. Definition de R7, R8. R9, R10, R11, R12, R13 et R14 Le radical alkyle en tant que groupe R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 est de preference un radical alkyle en C1-C5, et de fagon particulierement preferee un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 est de preference un radical cycloalkyle en C3-C6, de fagon particulierement preferee5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 9 un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de fagon plus particulierement preferee un radical cyclopropyle. Le groupe -SR10 est de preference un groupe thiomethyle. Le groupe -NR8R9 est de preference un groupe methylamine ou dimethylamine. Le groupe alkoxy -OR7 est de preference un groupe methoxy ou ethoxy. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R1 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R2 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R3 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogene. Definition de X1 X1 represente un atome d'azote ou un groupe CR15, avec R15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14. Les groupes R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R14 sont tels que definis dans I'invention.5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 10 Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R15 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, X1 represente un atome d'azote ou un groupe CH. Definition de R4 et R5 R4 represente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et I'atome d'azote auquel R4 est relie. Le radical alkyle en tant que groupe R4 est de preference un radical alkyle en C1-C5, et de fagon particulierement preferee un radical methyle ou ethyle. Le radical alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et I'atome d'azote auquel R4 est relie en tant que groupe R4 est de preference un radical alkylene -(CH2)2- ou -(CH2)3-, et de fagon particulierement preferee un radical alkylene -(CH2)2-. De preference, R4 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et I'atome d'azote auquel R4 est relie. R5 represente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et I'atome d'azote auquel R5 est relie. Le radical alkyle en tant que groupe R5 est de preference un radical alkyle en C1-C5, et de fagon particulierement preferee un radical methyle, ethyle, propyle ou butyle. Le radical alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et I'atome d'azote auquel R2 est relie en tant que groupe R2 est de preference un radical alkylene -(CH2)2- ou -(CH2)3-, et de fagon particulierement preferee un radical alkylene -(CH2)2-. De preference, R5 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et I'atome d'azote auquel R5 est relie. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R4 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et I'atome d'azote auquel R4 est relie : et R5 represente un5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 11 atome d'hydrogene ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R4 et R5 sont identiques. Definition de Y1 et Y2 Y1 represente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque Ie groupe R4 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -CH- ou -N- lorsque Ie groupe R4 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie. De preference, Y1 represente -CH2- lorsque Ie groupe R4 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -N- lorsque Ie groupe R4 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie. Y2 represente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque Ie groupe R5 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -CH- ou -N- lorsque Ie groupe R5 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie. De preference, Y2 represente -CH2- lorsque Ie groupe R5 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -N- lorsque Ie groupe R5 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, Y1 represente -CH2- lorsque Ie groupe R4 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -N- lorsque Ie groupe R4 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie ; et Y2 represente -CH2- lorsque Ie groupe R5 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -N- lorsque Ie groupe R5 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie.5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 12 Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, Y1 et Y2 sont identiques. Definition de n n est un entier allant de 1 a 20, et de preference allant de 1 a 14. Definition de Y1, Y2 en relation avec n Selon une forme de realisation preferee de I'invention : - lorsque Y1 (respectivement Y2) represente -CH2-, n va de preference de 2 a 10, et de fagon particulierement preferee de 3 a 9, - lorsque Y1 (respectivement Y2) represente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de preference de 6 a 18, et de fagon particulierement preferee de 7 a 14. Ce mode de realisation est particulierement approprie lorsque R6 est un groupe de formule (Ila). Lorsque Y1 et Y2 representent -CH-, et R6 est un groupe de formule (Ila), alors n est de preference tel que n 5 et/ou R1, R'1, R2, R'2, R3, et R'3 sont de preference differents de -NH2. Lorsque Y1 et Y2 representent -N-, et R6 est un groupe de formule (Ila), alors n est de preference tel que n 7. Selon une forme de realisation preferee de I'invention, lorsque Y1 et Y2 representent -CH-, et R6 est un groupe de formule (Ila), alors n est tel que n 5 et/ou R1, R'1, R2, R'2, R3, et R'3 sont differents de -NH2; et lorsque Y1 et Y2 representent -N-, et R6 est un groupe de formule (Ila), alors n est tel que n 7. Definition de R6 R6 represente I'un des deux groupes (Ila) et (lib) suivants :5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 13 dans lesquels, R'1, R'2, et R'3 represented, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NHz, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NHz, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un groupe -SR'10, un groupe -C(O)R,:l1, un groupe -CH2OR'12, et un groupe -CH2NR'13R'14, avec R'7, R'8, R'10, R'11, R'12, et R'13 representant, independamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R'9 et R'14 representant, independamment I'un de l'autre un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 represente un atome d'azote ou un groupe CR'15, avec R'15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un groupe -SR'10, un groupe -C(O)R'11, un groupe -CH2OR'12, et un groupe -CH2NR'13R'14. R6 est de preference un groupe de formule (lib). Definition de R'1, R'2, R'3 Le radical alkyle en tant que groupe R'1, R'2 ou R'3 est de preference un radical alkyle en C1-C5, et de fagon particulierement preferee un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R'1, R'2 ou R'3 est de preference un radical cycloalkyle en C3-C6, et de fagon particulierement preferee un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de fagon plus particulierement preferee un radical cyclopropyle.5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 14 Le radical aryle en tant que groupe R'1, R'2 ou R'3 est de preference un radical aryle en C5-C15, et de fagon particulierement preferee un radical phenyle, 2- ou 3-thienyle, 2- ou 3-furyle, et de fagon plus particulierement preferee un radical phenyle. Definition de R'7, R'8, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13 et R'14 Le radical alkyle en tant que groupe R'7, R'8, R79, R'10, R'11, R'12, R713 ou R'14 est de preference un radical alkyle en C1-C5, et de fagon particulierement preferee un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R'7, R'8, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13 ou R'14 est de preference un radical cycloalkyle en C3-C6, et de fagon particulierement preferee un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de fagon plus particulierement preferee un radical cyclopropyle. Le groupe -SR'10 est de preference un groupe thiomethyle. Le groupe -NR'8R'9 est de preference un groupe methylamine ou dimethylamine. Le groupe alkoxy -OR'7 est de preference un groupe methoxy ou ethoxy. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R'1 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R'2 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R'3 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO.WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 15 Avantageusement, R'1, R'2 et R'3 sont des atomes d'hydrogene. Definition de X2 X2 represente un atome d'azote ou un groupe CR'15, avec R'15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un 5 radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NHz, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un groupe -SR'10, un groupe -C(O)R'11, un groupe -CH2OR'12, et un groupe -CH2NR'13R'14. Les groupes R'7, R'8, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13 et R'14 sont tels que definis dans I'invention. 10 Seion une forme de realisation particulierement preferee de I'invention, R'15 est un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. 15 Avantageusement, X2 represente un atome d'azote ou un groupe CH. Seion un mode de realisation prefere de I'invention, Ie compose de formule (I) est choisi parmi les composes suivants : Nom Formule developpee Compose la cr NH ^NH (la) Compose lb HCI (lb) HCI V JWO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 16 Compose Ic N \ L N HCI HCI (Io) Compose Id ,NH JJ NH n (Id) Compose Ie N N N N. \ H H J (Ie) Compose If Hcl HCI (ID Le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie qui est utile pour la preparation d'une composition pharmaceutique, et qui est generalement sure et non-toxique, pour une utilisation pharmaceutique. Par sei ou solvate pharmaceutiquement acceptable d'un compose, on entend un 5 sei ou solvate qui est pharmaceutiquement acceptable tel que defini ci-dessus, et qui possede l'activite pharmacologique dudit compose. Les seis pharmaceutiquements acceptables comprennent : - les seis d'addition acide formes avec des acides inorganiques comme l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, ou 10 l'acide phosphorique ; ou formes avec des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acetique, l'acide benzenesulfonique, l'acide fumarique, l'acide5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 17 glucoheptonique, l'acide gluconique, I'acide glutamique, I'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoique, I'acide 2-hydroxyethane sulfonique, I'acide maleique, l'acide malique, l'acide mandelique, l'acide methanesulfonique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalene sulfonique, l'acide tartrique, l'acide dibenzoyl L-tartrique, l'acide paratoluenesulfonique, l'acide trimethylacetique, l'acide trifluoroacetique, l'acide benzoique, l'acide citrique, l'acide ethanesulfonique, l'acide lactique, l'acide mucique, l'acide pamoique, ou l'acide pantothenique, - les seis formes quand un proton acide present dans Ie compose est soit remplace par un ion metallique, tel qu'un ion d'un metal alcalin, d'un metal alkalino-terreux, ou d'un ion aluminium ; soit coordine avec une base inorganique ou organique. Des bases organiques acceptables comprennent Ie diethanolamine, I'ethanolamine, Ie N-methylglucamine, la triethanolamine, et la tromethamine. Des bases inorganiques acceptables comprennent I'hydroxyde d'aluminium, I'hydroxyde de calcium, I'hydroxyde de potassium, Ie carbonate de sodium et I'hydroxyde de sodium. Des solvates acceptables pour I'utilisation therapeutique des composes de I'invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formes durant la derniere etape de preparation de ces composes du fait de la presence de solvants. On peut citer les solvates lies a la presence de I'eau (ces solvates se nomment egalement hydrates) ou d'ethanol. De par leur activite anticancereuse, les composes tels que definis dans Ie premier objet de I'invention sont utiles en therapie. L'invention a pour troisieme objet une composition pharmaceutique comprenant un compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention et au moins un vehicule pharmaceutique approprie. Le vehicule pharmaceutique approprie peut etre un excipient pharmaceutiquement acceptable pour une utilisation dans le traitement du cancer, et en particulier dans le traitement des cancers avec un metabolisme modifie, et de preference des cancers avec un metabolisme OXPHOS.5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 18 La composition pharmaceutique peut etre une composition solide ou une composition liquide. La composition solide peut etre sous la forme de comprimes, de gelules, de poudres, ou de granules. Les comprimes peuvent comprendre Ie compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention en melange avec un vehicule pharmaceutique tel que la gelatine, l'amidon, Ie lactose, Ie stearate de magnesium, Ie talc, la gomme arabique, ou analogues. Le melange obtenu peut en particulier etre compresse. Les comprimes peuvent etre enrobes de saccharose, de sucrose, ou d'autres matieres appropriees ou encore peuvent etre traites de telle sorte qu'ils aient une activite proIongee ou retardee et qu'ils liberent d'une fagon continue une quantite predeterminee de compose. Les poudres ou les granules peuvent etre dispersibles dans I'eau. Elles peuvent contenir le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention en melange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, notamment avec des correcteurs du gout ou des edulcorants. Les gelules peuvent comprendre le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention en melange avec un diluant. Les gelules peuvent etre des gelules molies ou dures. La composition liquide peut etre sous la forme d'une suspension ou solution aqueuse, d'un sirop, ou d'un elixir. Elle peut notamment comprendre le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention dans un solvant tel que de I'eau, ainsi qu'eventuellement un edulcorant, un agent donnant du gout, et/ou un colorant approprie. La composition liquide peut notamment etre obtenue en dissolvant ou en mettant en suspension une poudre ou des granules telles que precitees dans un liquide tel que de I'eau, un jus de fruit, du lait, etc. La composition pharmaceutique est de preference sterile. Elle peut etre sous la forme d'une solution isotonique (en particulier par comparaison au sang).5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 19 Le compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention ou la composition pharmaceutique conforme au troisieme objet de I'invention peut ainsi etre mis(e) en oeuvre dans une methode de traitement therapeutique du cancer, ladite methode comprenant l'administration a un individu d'une quantite efficace dudit compose tel que defini dans le premier objet de I'invention (ou d'un sei ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit compose) ou l'administration d'une quantite efficace de ladite composition pharmaceutique conforme au troisieme objet de I'invention. L'individu est le patient qui necessite un traitement, tel qu'un mammifere, notamment I'homme. Le compose ou la composition pharmaceutique peut etre administre(e) aux mammiferes, y compris I'homme, par voie nasale, enterale (e.g. voie orale) ou parenterale (e.g. intraveineuse). La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Les formes unitaires d'administration appropriees comprennent les formes par voie orale telles que les comprimes, les gelules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanee, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectales. Le compose tel que defini dans le premier objet de I'invention peut etre employe en therapie seul, ou en combinaison avec au moins un autre agent actif. La presente invention concerne ainsi une methode de traitement du cancer chez un patient qui en a besoin, comprenant l’administration au patient d'un compose tel que defini dans le premier objet de I'invention (ou d'un sei ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit compose) ou d'une composition pharmaceutique conforme au troisieme objet de I'invention. Le cancer est tel que defini dans le premier objet de I'invention. La presente invention concerne egalement une methode de traitement d'un cancer ayant un metabolisme modifie, en particulier d'un cancer avec un metabolisme OXPHOS, chez un patient qui en a besoin, comprenant l’administration au patient d'un compose tel que defini dans le premier objet de5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 20 I'invention (ou d'un sei ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit compose) ou d'une composition pharmaceutique conforme au troisieme objet de I'invention. Le cancer ayant un metabolisme modifie, en particulier Ie cancer avec un metabolisme OXPHOS sont tels que definis dans le premier objet de I'invention. La presente invention concerne egalement I'utilisation d'un compose tel que defini dans le premier objet de I'invention (ou d'un sei ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit compose) ou d'une composition pharmaceutique conforme au troisieme objet de I'invention, pour la fabrication d'un medicament destine au traitement d'un cancer ou d'un cancer ayant un metabolisme modifie, en particulier d'un cancer avec un metabolisme OXPHOS, chez un sujet qui en a besoin. La presente invention concerne egalement I'utilisation d'un compose tel que defini dans le premier objet de I'invention (ou d'un sei ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit compose) ou d'une composition pharmaceutique conforme au troisieme objet de I'invention, pour traiter un cancer ou un cancer ayant un metabolisme modifie, en particulier un cancer avec un metabolisme OXPHOS, chez un sujet qui en a besoin. Le terme "patient" designe un animal, generalement un animal a sang chaud, de preference un mammifere. Le terme "mammifere" designe ici tout mammifere, y compris les humains, les animaux domestiques et de ferme, ainsi que les animaux de zoo, de sport ou de compagnie, tels que les chiens, les chats, les bovins, les chevaux, les moutons, les pores, les chevres, les lapins, etc. De preference, le mammifere est un primate, et plus particulierement un etre humain. Le terme "humain" designe un sujet humain male ou femelle a n’importe quel stade de developpement, y compris le nouveau-ne, le nourrisson, le juvenile, I'adolescent et I'adulte. L'invention a pour quatrieme objet un produit comprenant un compose tel que defini dans le premier objet de i'invention et un autre agent actif.5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 21 Le compose tel que defini dans Ie premier objet de I'invention et l'autre agent actif sont alors utilises en combinaison, en particulier pour une utilisation simultanee, separee, ou etalee dans le temps en therapie. Ces autres agents actifs sont en particulier choisis parmi les actifs appropries pour le traitement des cancers. II peut s'agir d'adjuvants permettant d'ameliorer l'activite des composes selon I'invention, ou encore d'autres actifs connus pour leur emploi dans le traitement desdites affections. De tels agents actifs sont bien connus de I'homme du metier, disponibles dans le commerce ou encore decrits dans des ouvrages de reference comme Le Dictionnaire Vidal, edite avec mises a jour chaque annee, en particulier les agents actifs regroupes sous les families pharmacotherapeutiques «Cancerologie Hematologie ». Certains composes tels que definis dans le premier objet de I'invention sont nouveaux en soi et representent le cinquieme objet de I'invention : ces composes sont choisis parmi les composes repondant a la formule (I'), leurs seis pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I') ayant la structure suivante : dans laquelle : * R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Y1, Y2, et n sont tels que definis dans le premier objet de I'invention pour la formule (I), etant entendu que : * lorsque Y1 et Y2 representent -CH-, et R6 est un radical de formule (Ila), alors n 5 et/ou R1, R'1, R2, R'2, R3, et R'3 sont differents de -NHz, et5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 22 * lorsque Y1 et Y2 representent -N-, et R6 est un radical de formule (Ila), alors n 7. D'autres caracteristiques, variantes et avantages du compose, de son utilisation, ou de la composition pharmaceutique selon I'invention ressortiront mieux a la lecture des exemples de realisation qui vont suivre, donnes a titre illustratif et non limitatif de I'invention. Breve description des dessins Les dessins annexes illustrent I'invention. La figure 1 montre la consommation d'oxygene apres traitement de cellules d'une lignee de lymphome B humain avec des composes conformes a I'invention et des composes de l'art anterieur. La figure 2 montre I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d'une lignee de lymphome B avec des composes conformes a I'invention et des composes de l'art anterieur. La figure 3 montre I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines d'une large serie de lignees de lymphomes B et T avec un compose conforme a I'invention et un compose de l'art anterieur. La figure 4 montre I'efficacite antitumorale d'un compose de I'invention dans un modele in ovo. La figure 5 montre I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules humaines de deux lignees de sarcomes pediatriques avec des composes de I'invention. La figure 6 montre I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d'une lignee de lymphome B avec des composes conformes a I'invention. La figure 7 montre I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d'une lignee de sarcome pediatrique avec des composes de I'invention. Example 1: synthese du compose la5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 23 Exemples La chromatographie sur colonne flash a ete realisee sur gel de silice 60 (0,063- 200 mm). Les spectres de resonance magnetique nucleaire (RMN 1H et RMN 13C) ont ete enregistres a 25°C avec un spectrometre (Bruker Avance III) (RMN XH a 400 MHz, RMN 13C a 100 MHz) en utilisant CD3OD comme solvant reference par rapport au CH3OH residuel (3H = 3,31ppm, 3C = 49,00 ±0,01ppm) et Ie DMSOd6 comme solvant reference par rapport au DMSO residuel (3H =2,50 ppm, 6C = 39,52 ±0,06 ppm). Les deplacements chimiques sont donnes en ppm et les constantes de couplage (J) en Hertz. Les donnees pour les spectres RMN XH sont rapportees comme suit : deplacement chimique ppm (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, dd = doublet de doublets, td = triplet de doublets, ddd = doublet de doublets de doublets, m = multiplet, constantes de couplage, integration). Example 1: synthese du compose la Le compose la a ete prepare selon les etapes illustrees dans Ie schema suivant : Premiere etape : synthese du derive /V'-pyrimidin-2-yldodecane-l,12-diamine. A une solution de 1 g (4,99 mmole) de 1,12-dodecanediamine dans 30 ml de dioxane sont ajoutes 0,8 equivalent (3,99 mmole ; 457,2 mg) de 2- chloropyrimidine et 5 equivalents (24,95 mmole ; 3,45 g) de carbonate de potassium. Le melange reactionnel est chauffe au reflux du dioxane pendant 16h. Apres refroidissement, le dioxane est concentre sous pression reduite. Le5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 24 residu obtenu est repris dans 50 ml d'acetate d'ethyle, lave une fois avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesium, et evapore sous pression reduite. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : acetate d'ethyle/methanol/triethylamine selon un gradient (98/0/2 ; 60/10/10 ; 70/20/10 ; 60/30/10). Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 53% et se presente sous la forme d'un solide jaune. II possede les caracteristiques suivantes : Point de fusion = 86°C Masse molaire = C16H30N4 : 278,43 g/mol RMN XH (CD3OD) : 8,26 (d ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 6,59 (t ; J = 4,9 Hz ; 1H) ; 3,38- 3,34 (m ; 2H) ; 2,84-2,76 (m ; 2H) ; 1,66-1,53 (m ; 4H) ; 1,41-1,33 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 162,1 ; 157,9 (2C) ; 109,6 ; 40,8 ; 40,1 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,2 ; 29,1; 29,1; 29,0 ; 26,6 ; 26,3. Deuxieme etape : synthese du derive /V'-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-/Vpyrimidin-2-yl-dodecane-l,12-diamine A une solution de 100 mg (0,36 mmol) de /V'-pyrimidin-2-yldodecane-l,12- diamine tel que prepare a I'etape precedente dans un melange ethanol / triethylamine (12 mm / 0,1 mm) est ajoute 1,05 equivalents (0,38 mmole) de bromhydrate de l-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazole. Le milieu reactionnel est chauffe au reflux de I'ethanol pendant 3 jours. Apres refroidissement, le melange reactionnel est filtre et le filtrat est concentre sous vide. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : dichloromethane/methanol (92/8). Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se presente sous la forme d'un solide jaune. II possede les caracteristiques suivantes : Point de fusion = 90 °C Masse molaire = C19H34N6 : 346,51 g/mol5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 25 RMN XH (CD3OD) : 8,14 (d ; J = 4,9 Hz ; 2H) ; 6,47 (t ; J = 4,8 Hz ; 1H) ; 3,61 (s ; 4H) ; 3,25 - 3,22 (m ; 2H) ; 3,14 - 3,06 (m ; 2H) ; 1,53 - 1,45 (m ; 4H) ; 1,31 - 1,18 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 162,1 ; 159,9 ; 157,8 (2C) ; 109,6 ; 42,6 ; 42,5 ; 40,8 ; 40,5 ; 29,3 ; 29,2 ; 29,2 ; 29,2 ; 29,1; 29,1; 28,9 ; 28,8 ; 26,6 ; 26,3. Exemple 2 : synthese du compose lb Le compose lb a ete prepare selon les etapes illustrees dans Ie schema suivant : Premiere etape : synthese du derive 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine A une solution de 700 mg (2,13 mmole) de 1,12-dibromododecane dans 30 ml de dioxane sont ajoutes 2 equivalents (4,26 mmole ; 700,5 mg) de 2-piperazin- 1-ylpyrimidine et 7 equivalents (14,94 mmole ; 2,1 g) de carbonate de potassium. Le melange reactionnel est chauffe au reflux du dioxane pendant 20h. Apres refroidissement, le dioxane est concentre sous pression reduite. Le residu obtenu est repris dans 50 ml d'acetate d'ethyle, lave une fois avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore sous pression reduite. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : acetate d'ethyle/methanol/triethylamine (99/0,5/0,5). Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 64% et se presente sous la forme d'un solide blanc. II possede les caracteristiques suivantes : Point de fusion = 106°C5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 26 Masse molaire = C28H46N8 : 494,72 g/mol RMN XH (CD3OD) : 8,23 (d ; J = 4,7 Hz ; 4H) ; 6,40 (t ; J = 4,7 Hz ; 2H) ; 3,84 - 3,67 (m ; 8H) ; 2,49 - 2,35 (m ; 8H) ; 2,35 - 2,21 (m ; 4H) ; 1,54 - 1,37 (m ; 4H) ; 1,32 - 1,11 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 161,7 (2C) ; 157,7 (4C) ; 109,8 (2C) ; 59,0 (2C) ; 53,2 (4C) ; 43,7 (4C) ; 29,6 (6C) ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Deuxieme etape : synthese du derive 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine dihydrochloride 150 mg (0,30 mmol) de 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)dodecyl]piperazin-l-yl]pyrimidine sont dissous dans 5-10 ml d'ethanol. On fait buller de I'acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans Ie milieu reactionnel. Apres agitation, Ie precipite est recueilli par filtration, lave a I'ether diethylique et seche.Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 87% et se presente sous la forme d'un solide blanc. II possede les caracteristiques suivantes : Point de fusion = 252°C Masse molaire = C28H46N8. 2HCI : 567,64 g/mol RMN XH (DMSO-c/s) : 11,49 (s ; 2H) ; 8,44 (d ; J = 4,8 Hz ; 4H) ; 6,76 (t ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 4,67 (d ; J = 14,1 Hz ; 4H) ; 3,52 (d ; J = 12,4 Hz ; 8H) ; 3,07 - 2,99 (m ; 8H) ; 1,79 - 1,73 (m ; 4H) ; 1,35 - 1,30 (m ; 16H). RMN 13C (DMSO-c/6) : 161,2 (2C) ; 158,5 (4C) ; 111,7 (2C) ; 56,2 (2C) ; 50,9 (4C) ; 40,8 (4C) ; 29,3 (2C) ; 29,1 (2C) ; 28,9 (2C) ; 26,6 (2C) ; 23,4 (2C). Exemple 3 : synthese du compose Ic Le compose Ic a ete prepare selon les etapes illustrees dans Ie schema suivant :5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 27 (lc) Premiere etape : synthese du derive l-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2- pyridyl)piperazin-l-yl]dodecyI]piperazine A une solution de 700 mg (2,13 mmole) de 1,12-dibromododecane dans 30 ml de dioxane sont ajoutes 2 equivalents (4,26 mmole ; 696,3 mg) de l-(2- pyridyl)piperazine et 7 equivalents (14,94 mmole ; 2,1 g) de carbonate de potassium. Le melange reactionnel est chauffe au reflux du dioxane pendant 20h. Apres refroidissement, le dioxane est concentre sous pression reduite. Le residu obtenu est repris dans 50 ml d'acetate d'ethyle, lave une fois avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore sous pression reduite. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : acetate d'ethyle/methanol/triethylamine (99/0,5/0,5). Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 48% et se presente sous la forme d'un solide bianc. II possede les caracteristiques suivantes : Point de fusion = 100°C Masse molaire = C30H48N6 : 492,74 g/mol RMN XH (CD3OD) : 8,12 (ddd ; J = 4,9 ; 2,0 ; 0,9 Hz ; 2H) ; 7,40 (ddd ; J = 8,9 ; 7,1; 2,0 Hz ; 2H) ; 6,60 - 6,51 (m ; 4H) ; 3,48 (dd ; J = 6,2 ; 4,1 Hz ; 8H) ; 2,54 - 2,42 (m ; 8H) ; 2,34 - 2,25 (m ; 4H) ; 1,52 - 1,38 (m ; 4H) ; 1,30 - 1,14 (m ; 16H).5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 28 RMN 13C (CD3OD) : 159,6 (2C) ; 148,0 (2C) ; 137,1 (2C) ; 113,2 (2C) ; 107,0 (2C) ; 59,0 (2C) ; 53,2 (4C) ; 45,2 (4C) ; 29,6 (6C) ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Deuxieme etape : synthese du derive l-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2- pyridyl)piperazin-l-yl]dodecyl]piperazine dihydrochloride 150 mg (0,30 mmol) de l-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2-pyridyl)piperazin-lyl]dodecyl]piperazine sont dissous dans 5-10 ml d'ethanol. On fait bulier de l'acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans Ie milieu reactionnel. Apres agitation, Ie precipite est recueilli par filtration, lave a Tether diethylique et seche.Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 91% et se presente sous la forme d'un solide blanc. II possede les caracteristiques suivantes : Point de fusion = 200°C Masse molaire = C30H48N6. 2HCI : 565,66 g/mol RMN XH (DMSO-c/6) : 11,41 (s ; 2H) ; 8,13 (dd ; J = 5,8 ; 1,8 Hz ; 2H) ; 7,94 (t ; J = 8,2 Hz; 2H); 7,30 (d ; J = 9,0 Hz ; 2H) ; 6,96 (t ; J = 6,4 Hz ; 2H) ; 4,48 (d ; J = 8,2 Hz ; 4H) ; 3,63 - 3,57 (m ; 8H) ; 3,05 -3,17 (m ; 8H) ; 1,82 - 1,68 (m ; 4H) ; 1,31 - 1,28 (m ; 16H). RMN 13C (DMSO-^) : 155,3 (2C) ; 142,7 (2C) ; 141,7 (2C) ; 114,4 (2C) ; 110,9 (2C) ; 56,1 (2C) ; 50,5 (4C) ; 43,2 (4C) ; 29,3 (2C) ; 29,1 (2C) ; 28,9 (2C) ; 26,6 (2C) ; 23,4 (2C). Exemple 4 d'utilisation des composes (la), (lb), et (Ic) a titre d'agents cancereux 4.1 Analyse par technoloqie Seahorse de la consommation d'oxyqene apres traitement de cellules d'une liqnee de lymphome B humain avec les composes (la), (lb) et (Ic) L'analyseur connu sous Ie nom de « Seahorse » permet d'evaluer en temps reel la respiration mitochondriale en mesurant la consommation d'oxygene (egalement connue sous I'acronyme OCR pour « oxygen consumption rate »). Les experiences ont ete realisees en suivant les recommandations du fournisseur (« Agilent_Seahorse XFe96 »). Pour ce faire, 150000 cellules par5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 29 puits d'une lignee de lymphome B humain (« lignee RL, CVCL_1660 ») ont ete ensemencees dans 180 pl de milieu « Agilent_Seahorse XF RPMI » (supplement^ avec du pyruvate et du glucose) sur une plaque « Agilent_Seahorse 96 puits » dediee, prealablement traitee avec une solution de « CellTak » selon les recommandations du fournisseur (Corning). Apres 30 min d'incubation dans une etuve sans CO2, la plaque a ete analysee avec Ie « Seahorse » en utilisant un protocole permettant I'injection (materialisee par des fleches sur la figure 1) de quantites croissantes de compose pour obtenir une concentration finale cumulative de 1,2 pM, 2,5 pM, 5 pM et 10 pM, suivie a chaque fois d'une lecture de I'OCR (en pmol/min) durant 10 min. La normalisation des donnees a ete realisee par numeration des cellules, grace au dispositif connu sous Ie nom « Cytation 1/5 Cell Imaging Multi-Mode reader » (BioTek Instruments, Inc) couple au « Seahorse ». La figure 1 montre I'effet sur la respiration mitochondriale de plusieurs composes : un inhibiteur de reference la Rotenone (figure 1a, ROT, courbe avec des triangles vides renverses), I'inhibiteur connu sous la reference « IACS- 010759 » actuellement evalue en essai clinique (figure 1 a, IACS, courbe avec des losanges pleins), Ie compose (la) (figure 1 b, courbe avec des triangles pleins renverses), Ie compose (lb) (figure 1 b, courbe avec des ronds vides) et Ie compose (Ic) (figure 1b, courbe avec des ronds pleins). Un controle est utilise (DMSO, courbe avec les carres pleins) sur chaque figure et correspond au milieu etudie sans ajout de compose (ajout uniquement du diluant DMSO des stocks de molecules). Dans la figure 1 a, I'injection d'une concentration de 1,2 pM induit une inhibition instantanee et quasi-totale de I'OCR, de fagon similaire pour les deux composes comparatifs non conformes a I'invention : la Rotenone et « l'IACS-010759 ». Par ailleurs, I'injection de concentrations croissantes de composes conformes a I'invention induit une inhibition progressive de I'OCR, de fagon similaire et par paliers pour les composes (lb) et (Ic), et progressive pour Ie compose (la). L'inhibition quasi totale de I'OCR est obtenue avec une concentration de 10 pM. Sur la figure 1, la deviation standard est indiquee (SD).5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 30 En conclusion, les composes (la), (lb) et (Ic) se comportent comme des inhibiteurs de la respiration mitochondriale (= egalement connus sous Ie nom d'inhibiteurs OXPHOS), avec un effet modere et progressif par rapport a la rotenone ou au « IACS-010759 ». Des resultats equivalents sont obtenus pour les diverses lignees testees. 4.2 Analyse de I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d'une lionee de Ivmphome B avec les composes (la), (lb) et (Ic) Les cellules d'une lignee de lymphome B humain (« Karpas422, CVCL_1325 ») ont ete ensemencees a la densite de 100000 cellules par puits, en plaque 96 puits en presence d'une concentration de 10 pM de compose, dans un volume de 100 pl de milieu. Apres 48h de traitement, des analyses d'effet sur la croissance cellulaire ont ete menees, soit par numeration des cellules vivantes en cytometrie en flux (figure 2 a), soit en utilisant un kit de detection biochimique par fluorescence des cellules vivantes (figure 2 b). La figure 2 montre I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules dans un milieu classique « Gibco RPMU640/10% SVF » (note RPMI), avec les composes (la), (lb), et (Ic) conformes a I'invention (figure 2 a) ; et dans un milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific) (note HLPM), mimant les conditions metaboliques du plasma humain, avec les composes (la), (lb), et (Ic) conformes a I'invention et avec quatre composes comparatifs non conformes a I'invention : « l'IACS-010759 » (note IACS), un inhibiteur connu sous la reference « IM156 » actuellement en essai Clinique, la Rotenone (note ROT), et un inducteur d'apoptose la staurosporine (note STS) (figure 2 b). Dans Ie milieu « Gibco RPMI1640/10% SVF » classique, Ie nombre de cellules vivantes a ete determine apres un double marquage AnnexinV/PI, et une analyse au cytometre en flux connu sous Ie nom « ATTUNE » (Thermo Fisher Scientific). Dans Ie milieu « Gibco Human Like Plasma Medium », Ie nombre de cellules vivantes a ete evalue en utilisant Ie kit « CellTiterFluor » et apres mesure des unites relatives de fluorescence (URF) selon les recommandations du fournisseur (Promega). Le terme note DMSO sur la figure 2 correspond au controle, i.e. milieu identique sans ajout de compose.5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 31 Sur la figure 2, la deviation standard (SD) est indiquee. D'apres la figure 2, les composes (la), (lb), et (Ic) inhibent la croissance cellulaire en reduisant Ie nombre de cellules tumorales vivantes apres 48H de traitement, meme dans les conditions de milieu de culture mimant Ie plasma humain. L'efficacite est similaire a celle obtenu avec I'inhibiteur « IACS- 010759 » ou la rotenone. Cet effet est lignee dependant (cf. figure 3). 4.3 Analyse de I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines d'une large serie de lignees de lymphomes B et T avec Ie compose (la) Des analyses d'effet sur la croissance cellulaire du compose (la) conforme a I'invention comparativement au compose « IACS-010769 » (note IACS) non conforme a I'invention ont ete menees sur une large serie de 31 lignees de lymphomes B et T humains, apres marquage AnnexinV/PI et analyse au cytometre « ATTUNE » (Thermo Fisher Scientific). Cette technologie permet en parallele du nombre de cellules vivantes represente sur la figure 2 a d'evaluer Ie % de cellules en apoptose. Les resultats ont ete representes sur la figure 3 sous forme d'une carte de chaleur connue sous l'anglicisme « HeatMap », avec un degrade noir et blanc, Ie noir materialisant Ie % Ie plus eleve de cellules en apoptose. D'apres la figure 3, la toxicite des composes (la) et « IACS-010759 » varie en fonction des lignees de lymphomes analysees. En particulier, la toxicite du compose (la) est accrue par rapport a celle du « IACS-010759 » pour un sousgroupe de 8 lignees encadre sur Ie diagramme. Ces donnees confirment que ces 2 composes ont un ciblage metabolique et un mode d'action different. 4.4 Analyse de l'efficacite antitumorale du compose (la) dans un modele in ovo Des analyses d'evaluation preclinique de l'efficacite anti-tumorale du compose (la) ont ete menees en utilisant Ie modele de xenogreffe sur la membrane chorioallantoidienne (CAM) de I'embryon de poulet. La figure 4 montre implantation de cellules tumorales humaines d'une lignee de lymphome B (« SUDHL-4, CVCL_0539 ») sur la CAM superieure d'un embryon au jour E9 (figure 4 a), ainsi que indication de la presence ou absence d'une masse5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 32 tumorale (figure 4 b), et la quantite relative de metastases (figure 4 c). Des traitements ont ete realises aux jours Ell, E13, E15, E17. Au jour E18 les portions de CAM superieure contenant les tumeurs ont ete prelevees et pesees, et les fragments de CAM inferieures ont ete utilisees afin d'evaluer par RT-qPCR (reaction en chaine par polymerase a partird'un echantillon d'ARN) la presence de cellules humaines revelatrices de metastases. La doxorubucine (DOXO) a 0,0097mg/kg a ete utilisee comme controle positif de I'efficacite de traitement, Ie compose (la) a ete utilise a 3 doses differentes [1] : 0,05 mg/kg, [2] : 0,15 mg/kg, et [3] : 0,45mg/kg, et « l'IACS-010759 » a ete utilise a 2 doses differentes [1] : 0,05mg/kg, et [2] : 0,45mg/kg. Le controle negatif (note DMSO) represente le traitement par le diluant des molecules DMSO. Sur la figure 4 b, on observe directement I'effet du traitement sur le volume tumoral. Le traitement par la doxorubucine induit une regression de 90% du volume tumoral primaire. Comparativement le traitement par « l'IACS- 010759 » (note IACS) induit une regression de 44% [1] et de 82% [2] et le traitement par le compose (la) induit une regression de 48% [1], de 73% [2], et de 70% [3]. Sur la figure 4 c, on observe directement I'effet du traitement sur la quantite relative de metastases. Le traitement par la doxorubucine induit une regression de 99% du nombre de metastases. Comparativement le traitement par « l'IACS- 010759 » (note IACS) induit une regression de 69% [1] et de 73% [2], et le traitement par le compose (la) induit une regression de 45% [1], de 70% [2], et de 72% [3]. Sur la figure 4, la deviation standard est indiquee (SD). En conclusion, le compose (la), qui est chimiquement different et qui agit de fagon differente sur I'OCR, possede une efficacite antitumorale comparable a celle de la molecule « IACS-010759 », dans le modele preclinique utilise dans cet exemple. Le compose (la) inhibe egalement la dissemination tumorale. 4.5 Analyse de I'effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules humaines de deux liqnees de sarcomes avec les composes (la), (lb) et (Ic)5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 33 Les cellules tumorales humaines de deux lignees de sarcomes de type rhabdomyosarcomes pediatriques (« RD136, CVCL_1649 », figure 5 a et « RH30, CVCL_0041 », figure 5 b) ont ete ensemencees en plaque 96 puits en presence d'une concentration de 10 pM de compose, dans un volume de 100 pl de milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific). L'effet des composes (la), (lb) et (Ic) a ete compare a celui des inhibiteurs « IACS-010759 » (note IACS) et « IM156 » (analogue de la molecule metformine) actuellement en essais cliniques, de la Rotenone (note ROT), et de I'inducteur d'apoptose la staurosporine (note STS). Apres 48h de traitement, l'effet sur Ie nombre de cellules vivantes a ete evalue en utilisant Ie kit « CellTiterFluor » de Promega, de fagon identique a la figure 2 b. La figure 5 a montre l'effet du traitement par les composes sur Ie nombre de cellules vivantes de la lignee RD136 (en milieu HLPM tel que defini ci-dessus) et la figure 5 b l'effet sur Ie nombre de cellules vivantes de la lignee RH30 (en milieu HLPM tel que defini ci-dessus), represente en % d'unites relatives de fluorescence (URF) par rapport a l'effet du diluant des composes (DMSO). Sur la figure 5, la deviation standard est indiquee (SD). En conclusion, les composes (la), (lb) et (Ic) inhibent la croissante cellulaire des lignees RD136 et RH30 en reduisant Ie nombre de cellules vivantes apres 48h de traitement. Leur effet est similaire a celui obtenu avec I'inhibiteur « IACS-010759 » ou la rotenone. Le champ d'application pour ces composes peut done etre etendu au-dela des cancers hematologiques comme les lymphomes, par exemple aux tumeurs solides tels les sarcomes humains pediatriques exemplifiees ici. 4.6 Analyse de l'IC50 d'un compose (la) conforme a I'invention compare a celui d'un compose de l'art anterieur L'ICso du compose (la) a ete compare a celui d'un compose tel que decrit dans WO2020/109506 repondant a la formule suivante :5 10 15 20 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 34 Les resultats ont montre une ICso de 1,5 pM pour Ie compose (la) et de 15,1 pM pour Ie compose tel que decrit dans WO2020/109506. Cela montre les performances ameliorees du compose (la) par rapport au compose de l'art anterieur. Ces experiences ont ete realisees en utilisant les cellules d'une lignee de lymphome B humain (« Karpas422, CVCL_1325 ») qui ont ete ensemencees en milieu « R.PMI 1640 » (11 mM glucose) supplement^ avec 10% de serum, en presence de concentrations croissante de composes. Apres 48h de traitement, des analyses d'effet sur la croissance cellulaire ont ete menees, en utilisant Ie kit de detection des cellules vivantes, comme sur la figure 2 b « CellTiter-Fluor Cell Viability Assay » (Promega), et en suivant les instructions du fournisseur. Exemple 5 : synthese du compose Id (Id) A une solution de 700 mg (3,49 mmoles) de 1,12-dodecanediamine dans 30 ml de dioxane sont ajoutes 2.2 equivalents (7,69 mmoles; 880 mg) de 2- chloropyrimidine et 5 equivalents (17,47 mmoles; 2,4 g) de carbonate de potassium. Le melange reactionnel est chauffe au reflux du dioxane pendant 20h. Apres refroidissement, le dioxane est concentre sous pression reduite. Le residu obtenu est repris dans 50 ml d'acetate d'ethyle, lave une fois avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore sous pression reduite. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : acetate d'ethyle / cyclohexane (90/10).5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 35 Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 26 % et se presente sous la forme d'un solide blanc. II possede les caracteristiques suivantes : point de fusion Pf = 105°C, C20H32N6 = 356,50 g/mol. RMN XH (CDCI3) : 8,20 (d ; J = 4,8 Hz ; 4H) ; 6,43 (t ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 5,11 (bs ; 2H) ; 3,32 (td ; J = 7,1; 5,7 Hz ; 4H) ; 1,57- 1,50 (m, 4H) ; 1,35 - 1,18 (m ; 16H). RMN 13C (CDCI3) : 162,4 (2C) ; 158,0 (4C) ; 110,3 (2C) ; 41,5 (2C) ; 29,6 (2C) ; 29,5 (2C) ; 29,5 (2C) ; 29,4 (2C) ; 27,0 (2C). Exemple 6 : synthese du compose Ie (Ie) A une solution de 800 mg (3,10 mmoles) de 1,7-dibromoheptane dans 30 ml de dioxane sont ajoutes 2 equivalents (6,20 mmoles; 1,0 g) de 2-piperazin-lylpyrimidine et 7 equivalents (21,70 mmoles; 3,0 g) de carbonate de potassium. Le melange reactionnel est chauffe au reflux du dioxane pendant 20h. Apres refroidissement, le dioxane est concentre sous pression reduite. Le residu obtenu est repris dans 50 ml de dichloromethane, lave une fois avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore sous pression reduite. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : dichloromethane / methanol / triethylamine (98/1/1). Le compose attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se presente sous la forme d'un solide blanc. II possede les caracteristiques suivantes : point de fusion Pf = 86°C, C23H36N8 = 424,58 g/mol.5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 36 RMN XH (CDCI3) : 8,23 (d ; J = 4,7 Hz ; 4H) ; 6,40 (t ; J = 4,7 Hz ; 2H), 3,78 - 3,75 (m ; 8H) ; 2,44 - 2,41 (m ; 8H) ; 2,31 - 2,27 (m ; 4H) ; 1,50 - 1,43 (m ; 4H) ; 1,28 - 1,24 (m ; 6H). RMN 13C (CDCI3) : 161,7 (2C) ; 157,7 (4C) ; 109,8 (2C) ; 58,9 (2C) ; 53,2 (4C) ; 46,2 (2C) ; 43,7 (2C) ; 29,5 ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Exemple 7 : synthese du compose If (if) A une solution de 800 mg (3,10 mmoles) de 1,7-dibromoheptane dans 30 ml de dioxane sont ajoutes 2 equivalents (6,20 mmoles ; 1.0 g) de l-(2- pyridyl)piperazine et 7 equivalents (21,70 mmoles; 3,0 g) de carbonate de potassium. Le melange reactionnel est chauffe au reflux du dioxane pendant 20h. Apres refroidissement, le dioxane est concentre sous pression reduite. Le residu obtenu est repris dans 50 ml de dichloromethane, lave une fois avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore sous pression reduite. Le derive obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec comme eluant : dichloromethane / methanol / triethylamine (98/1/1). 150 mg (0,354 mmole) de l-(2-pyridyl)-4-[7-[4-(2-pyridyl)piperazin-lyl]heptyl]piperazine sont dissous dans 5-10 ml d'ethanol. On fait buller de l'acide chlorhydrique gaz pendant 2 minutes dans le milieu reactionnel. Apres agitation, le precipite est recueilli par filtration, lave a I'ether diethylique et seche. Le compose attendu est obtenu avec un rendement total de 82 % et se presente sous la forme d'un solide blanc. II possede les caracteristiques suivantes : point de fusion Pf = 210 °C, C25H38N6 . 2HCI = 495,53 g/mol.5 10 15 20 25 30 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 37 RMN XH ( D2O) : 8,06 (m ; 2H) ; 7,93 (d ; J= 6,3Hz ; 2H) ; 7,30 (d ; J= 9,2Hz ; 2H) ; 7,06 (t ; J= 6,7Hz ; 2H) ; 4,28 (d ; J= 14,5Hz ; 4H) ; 3,73 (d ; J= 12,8Hz ; 4H) ; 3,59 (t ;J= 13,5Hz ; 4H) ; 3,30-3,13 (m ; 8H) ; 1,71 (m ; 4H) ; 1,34 (m ; 6H). RMN 13C (D2O) : 152,1 (2C) ; 145,6 (2C) ; 136,6 (2C) ; 115,0 (2C) ; 113,3 (2C) ; 57,1 (2C) ; 50,5 (4C) ; 43,2 (4C) ; 27,7 ; 25,5 (2C) ; 23,3 (2C). Exemple 8 d'utilisation des composes (Id), (Ie), et (If) a titre d'agents cancereux Les cellules de la lignee de lymphome B humain ( « RL, CVCL_1660 »), ont ete ensemencees a la densite de 100000 cellules par puits, en plaque 96 puits en presence d'une concentration de 5 pM ou 10 pM de compose, dans un volume de 100 pl de milieu RPMI. Apres 48h de traitement, des analyses d'effet sur la croissance cellulaire ont ete menees par numeration des cellules vivantes en cytometrie en flux comme dans la figure 2 a. La figure 6 montre I'effet inhibiteur sur la croissance cellulaire du traitement des cellules dans un milieu « Gibco RPMU640/10% SVF » classique (note RPMI), avec les composes (la), et (Id) conformes a I'invention. Sur la figure 6, la deviation standard est indiquee (SD). Les cellules tumorales humaines de la lignee de sarcome de type rhabdomyosarcome pediatrique ( « RH30, CVCL_0041 ») ont ete ensemencees en plaque 96 puits en presence d'une concentration de 10 pM ou 25 pM de compose, dans un volume de 100 pl de milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific). Apres 48h de traitement, I'effet des composes (la), (Ie) et (If) sur la croissance cellulaire a ete evalue en utilisant Ie kit « CellTiterFluor » de Promega comme dans la figure 2 b. La figure 7 montre I'effet du traitement par les composes sur la croissance de la lignee RH30 (en milieu HLPM tel que defini ci-dessus), represente en % d'unites relatives de fluorescence (URF) par rapport a I'effet du diluant des composes (DMSO). Sur la figure 7, la deviation standard est indiquee (SD).WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 38 En conclusion, les composes (la), (Ie) et (If) inhibent la croissante cellulaire de la lignee R.H30 en reduisant Ie nombre de cellules vivantes apres 48h de traitement. Le champ d'application pour ces composes peut done etre etendu au-dela des cancers hematologiques comme les lymphomes, par example aux 5 tumeurs solides tels les sarcomes humains pediatriques exemplifiees ici.

Claims (15)

  1. Revendications 1. Compose choisi parmi les composes repondant a la formule (I), leurs seis pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I) ayant la structure suivante : dans laquelle : * R1, R2, et R3 representent, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NHNH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 representant, independamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 representant, independamment I'un de I'autre un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, * X1 represente un atome d'azote ou un groupe CR15, avec R15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NHNH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)RX1, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, * n est un nombre entier allant de 1 a 20,5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 40 * R4 represente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie, * R5 represente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie, * Y1 represente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque Ie groupe R4 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -CH- ou -N- lorsque Ie groupe R4 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie, * Y2 represente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque Ie groupe R5 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -CH- ou -N- lorsque Ie groupe R5 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R4 est relie, et * R6 represente I'un des deux groupes (Ila) et (lib) suivants : dans lesquels, R'1, R'2, et R'3 representent, independamment les uns des autres, un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un groupe -SR'10, un groupe -C(O)R'X1, un groupe -CH2OR'12, et un groupe -CH2NR'13R'14, avec R'7, R'8, R'10, R'11, R'12, et R'13 representant, independamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R'9 et R'14 representant, independamment I'un de l'autre un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 represente un atome d'azote ou un groupe CR'15, avec R'15 etant un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un5 10 15 20 25 WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 41 radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NHNH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR'7, un groupe -NR'8R'9, un groupe -SR'10, un groupe -C(O)R,:11, un groupe -CH2OR'12, et un groupe - CH2NR'13R'14, pour son utilisation dans Ie traitement du cancer.
  2. 2. Compose tel que defini dans la revendication 1, pour une utilisation dans Ie traitement des cancers ayant un metabolisme modifie, en particulier dans Ie traitement des cancers avec un metabolisme OXPHOS.
  3. 3. Compose tel que defini dans la revendication 1, pour une utilisation dans Ie traitement des lymphomes ; des tumeurs solides ; et de certaines tumeurs recidivantes a la suite de traitements par chimiotherapie.
  4. 4. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que X1 represente un atome d'azote ou un groupe CH.
  5. 5. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que R4 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie, et R5 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie.
  6. 6. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que Y1 represente -CH2- lorsque Ie groupe R4 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -Nlorsque Ie groupe R4 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y1 et l'atome d'azote auquel R4 est relie ; et Y2 represente -CH2- lorsque Ie groupe R5 represente un atome d'hydrogene, ou un radical alkyle ; et represente -N- lorsque Ie groupe R5 represente un groupe alkylene divalent formant un cycle avec Y2 et l'atome d'azote auquel R5 est relie.
  7. 7. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que Y1 et Y2 sont identiques.WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 42
  8. 8. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que : - lorsque Y1 represente -CH2-, n va de 2 a 10, - lorsque Y2 represente -CH2-, n va de 2 a 10, 5 - lorsque Y1 represente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de 6 a 18, - lorsque Y2 represente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de 6 a 18.
  9. 9. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que lorsque Y1 et Y2 representent -CH-, et R6 est un groupe de formule (Ila), alors n est tel que n 5 et/ou R1, R.'1, R2, R.'2, R3, 10 et R.'3 sont differents de -NH2 ; et lorsque Y1 et Y2 representent -N-, et R6 est un groupe de formule (Ila), alors n est tel que n 7.
  10. 10. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications precedentes, caracterise en ce que R6 est un groupe de formule (lib).
  11. 11. Compose pour une utilisation selon I'une quelconque des revendications 15 precedentes, caracterise en ce que Ie compose de formule (I) est choisi parmi les composes suivants : Nom Formule developpee Compose la NH (la) Compose lb r x HCI L N N HCI Tl J (lb) 1^^WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 43 Compose Ic n L N \ HCI HCI (Io) Compose Id N NH JlJJ ^NH (Id) Compose Ie Q0 0 Compose If HCI HCI (If)
  12. 12. Composition pharmaceutique comprenant un compose tel que defini a I'une quelconque des revendications 1 et 4 a 11, et au moins un vehicule pharmaceutique approprie.
  13. 13. Produit comprenant un compose tel que defini a I'une quelconque des 5 revendications 1 et 4 a 11 et un autre agent actif.
  14. 14. Compose choisi parmi les composes repondant a la formule (I'), leurs seis pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I') ayant la structure suivante :WO 2023/194601 PCT/EP2023/059306 44 dans laquelle : * R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Y1, Y2, et n sont tels que definis dans la revendication 1, etant entendu que : 5 * lorsque Y1 et Y2 representent -CH-, et R6 est un radical de formule (Ila), alors n 5 et/ou R1, R'1, R2, R'2, R3, et R'3 sont differents de -NH2, et * lorsque Y1 et Y2 representent -N-, et R6 est un radical de formule (Ila), alors n 7.
  15. 15. Compose selon la revendication 14, caracterise en ce que R6 est un groupe 10 de formule (lib).
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