CA3252880A1

CA3252880A1 - Procede de preparation de l'indigo ou d'un derive substitue de celui-ci

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Publication number: CA3252880A1
Application number: CA3252880A
Authority: CA
Inventors: Filipe GOMES; Océane CHEVRON; Kevin Cottet; Guillaume Boissonnat; Debora VILONA; Cyril BOSSET; Vivien Henryon
Original assignee: Pili
Priority date: 2022-06-16
Filing date: 2023-06-16
Publication date: 2023-12-21
Also published as: JP2025519700A; TW202404937A; KR20250023382A; WO2023242521A1; CN119317672A; MX2024015598A; EP4540322A1; US20260085042A1

Abstract

La présente invention concerne la synthèse de colorants. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation de l'indigo éventuellement substitué, comprenant la mise en réaction d'un acide anthranilique éventuellement substitué, avec l'acide glyoxylique sous hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique dans un solvant, pour obtenir un acide 2-(carboxyméthylamino) benzoïque éventuellement substitué, et la conversion de ce dernier en indigo éventuellement substitué.

Description

5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 1 PCT/FR2023/050875 Procede de preparation de 1’indigo on d’un derive substitue de celui-ci OBJET DE LTNVENTION La presente invention conceme la synthese de colorants. Plus particulierement, la presente invention conceme un procede de preparation de 1’indigo, eventuellement substitue, a partir d’un acide anthranilique eventuellement substitue. ARRIERE-PLAN DE LTNVENTION Avec sa couleur bleue puissante et profonde, que Ton retrouve notamment dans le jean et le cheche des Touaregs, 1’indigo est connu de tous depuis plusieurs millenaires. Historiquement, 1’indigo etait principalement obtenu par extraction puis oxydation de1’indican contenu dans les plantes de la famille des Indigofera, en particulier I’indigotier. Aux 17eme et 18eme siecles, pour repondre a la forte demande occidentale en indigo, des cultures d’indigotier ont ete mises en place en Amerique du Nord, aux Antilles frangaises et en Inde. Toutefois, la production d’indigo naturel a ete peu a peu remplacee par une production par synthese chimique. Aujourd'hui, 50 000 tonnes d'indigo synthetique sont produites chaque annee et la majeure partie de cette production est destinee a la teinture des 4 milliards de vetements en jean fabriques chaque annee. Depuis la premiere synthese realisee a la fin du 19eme siecle par le chimiste Adolf von Baeyer, a partir du 2-nitrobenzaldehyde et de Tacetone, plusieurs procedes de preparation de 1’indigo ont ete proposes. Karl Heumann (Chern. Ber, 1890, 3431) a propose deux strategies pour la synthese d’indigo. Une premiere dans laquelle 1’aniline et 1’acide chloroacetique reagissent pour former la Nphenylglycine, qui a son tour est convertie en indoxyle, en milieu basique. L’indoxyle est ensuite oxyde pour former 1’indigo. De faibles rendements sont toutefois obtenus avec cette premiere strategic. La deuxieme strategic utilise 1’acide anthranilique a la place de 1’aniline : celui-ci est mis en reaction avec 1’acide chloroacetique pour produire 1’acide 2- (carboxymethylamino)benzoique. Ce dernier est ensuite mis en presence d’une base, pour former 1’acide 2-indoxylcarboxylique. L’indigo est enfin produit par chauffage et oxydation5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 2 PCT/FR2023/050875 dudit acide. Les rendements obtenus restent toutefois modestes, et le procede est tres energivore, pen ecologique et utilise des reactifs toxiques, en particulier 1’acide chloroacetique. La formation de l’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique a partir de l’acide anthranilique et de l’acide chloroacetique est une etape cle dans la synthese de 1’indigo. Diverses conditions reactionnelles ont ete decrites, mais les rendements obtenus ne sont pas suffisamment eleves pour un procede industriel. Par exemple, la reaction decrite dans la demande de brevet US2008/051426 est mise en oeuvre en presence de bicarbonate de sodium a 40-45°C et permet d’atteindre un rendement de 80% seulement. Lai et al. (Helvetica Chimica Acta 2008, 91, 1975- 1983) decrivent la meme reaction en presence d’un melange de bicarbonate de sodium et d’hydroxyde de sodium, mise en oeuvre au reflux de 1’eau. Un rendement de 90% en acide 2- (carboxy methylamino)benzoique est obtenu. Outre les rendements insuffisants, l’acide chloroacetique utilise dans ces procedes est un reactif toxique. Koeppe et al. (ChemPhotoChem 2019, 3, 613-618) decrivent la formation de l’acide 2-(carboxy methylamino)benzoique par amination reductrice a partir de l’acide anthranilique et du glyoxylate d’ethyle, en presence de cyanoborohydrure de sodium. Toutefois, cette reaction genere beaucoup de dechets, notamment a cause du cyanoborohydrure de sodium qui est utilise en grandes quantites et qui n’est pas recyclable. En outre, 1’utilisation d’un glyoxylate necessite une etape supplementaire de saponification avec de la soude pour obtenir ledit acide. Ainsi, il subsiste done un reel besoin de mettre a disposition un procede ameliore de preparation de 1’indigo qui soit simple, efficace et ecologique. RESUME DE L’INVENTION Dans ce contexte, les inventeurs ont developpe un procede de preparation d’indigo, eventuellement substitue, en trois etapes, simple et adaptee a Techelle industrielle, mis en oeuvre a partir d’acide anthranilique, eventuellement substitue, et d’acide glyoxylique. L’etape cle de ce procede met en oeuvre un catalyseur metallique, en particulier de palladium, avantageusement heterogene, sous atmosphere d’hydrogene, permettant d’obtenir un acide 2- (carboxy methylamino)benzoique, eventuellement substitue, avec d’excellents rendements. Get acide peut ensuite etre efficacement converti en indigo eventuellement substitue, en particulier via une cyclisation en presence d’anhydride acetique et une dimerisation en milieu basique. Le5 10 15 20 WO 2023/242521 3 PCT/FR2023/050875 procede est tres ecologique, dans la mesure ou il genere pen de dechets et, utilise des solvants et un catalyseur qui peuvent etre recycles. En outre, le procede utilise 1’acide glyoxylique, qui est non toxique et qui peut etre obtenu a partir d’ethanol ou d’acide glycolique biosource. Ainsi, la presente invention a pour objet un procede de preparation d’un compose de formule (HI) : dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene, un halogene, -CN, - NO2, -C(O)H, -SO3H, -CO2H, -SO3 Mi+, -CO2 M2+, -SO3R5, -CO2R6, -C(O)R7 ou -OR8, chacun de Mi+ et M2+ etant independamment un cation, chacun de R5, Re, R7 , et Rs etant independamment un groupe aliphatique en Ci-Ce ou un aryle ; ledit procede comprenant les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) : $4 9 x A >OH ax dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est tel que defini ci-dessus, avec 1’acide glyoxylique sous hydrogenation en presence d’un catalyseur metallique dans un solvant, pour obtenir un compose de formule (II) : ...OH (II), dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est tel que defini ci-dessus; b) la conversion dudit compose de formule (II) en ledit compose de formule (III) ; c) la recuperation dudit compose de formule (III).5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 4 PCT/FR2023/050875 Dans un mode de realisation prefere, Ri, R2, R3, et R4 sont des hydrogenes. De preference, le catalyseur metallique est un catalyseur de palladium, de nickel, ou de platine. De maniere plus preferee, le catalyseur metallique est le palladium sur charbon, le palladium sur oxyde d’aluminium, le nickel sur oxyde d’aluminium, le nickel sur oxyde d’aluminium et oxyde de silice, ou le platine sur charbon. De maniere encore plus preferee, le catalyseur metallique est le palladium sur charbon. Dans un mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre une etape de recuperation du catalyseur metallique, apres 1’etape a), de preference par filtration. Dans un autre mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre, apres 1’etape a), une etape de recuperation du solvant de1’etape a), de preference par distillation ou evaporation sous pression reduite. De preference, le solvant de 1’etape a) est un solvant polaire, tel que le THF ou un melange THF/eau. Selon un autre mode de realisation particulier, 1’acide glyoxylique est obtenu a partir d’ethanol ou d’acide glycolique biosource. Selon un autre mode de realisation particulier, la mise en reaction a 1’etape a) est realisee a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h. De maniere particuliere, la quantite de catalyseur metallique a 1’etape a), est comprise entre 0,0001 % et 40 % en poids, de preference entre 5% et 25% en poids, par rapport au poids du compose de formule (I), et la pression d’hydrogene est comprise entre 1 et 30 bars, de preference entre 5 et 20 bars. De maniere particuliere, 1’etape b) comprend : bl) la mise en reaction d’un compose de formule (II) tel que defini dans la presente demande avec 1’anhydride acetique, pour obtenir un compose de formule (II’) :5 10 15 20 25 WO 2023/242521 5 PCT/FR2023/050875 dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene, un halogene, -CN, - NO2, -C(O)H, -SO3H, -CO2H, -SO3 Mi+, -CO2 M2+, -SO3R5, -CO2R6, -C(O)R7 ou -OR8, chacun de Mi+ et M2+ etant independamment un cation, chacun de R5, Re, R7 , et Rs etant independamment un groupe aliphatique en Ci-Ce ou un aryle ; et b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini dans la presente demande. Selon un mode prefere, le procede selon 1’invention comprend les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) tel que defini dans la presente demande avec 1’acide glyoxylique en presence de palladium sur charbon et sous atmosphere d’hydrogene, dans un solvant polaire, a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, pour obtenir un compose de formule (II) tel que defini dans la presente demande ; bl) la mise en reaction dudit compose de formule (II) avec 1’anhydride acetique, en presence d’une base, de preference une base aminee, telle que la triethylamine, ladite mise en reaction etant realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures, puis - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures, pour obtenir un compose de formule (II') tel que defini dans la presente demande ; b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, de preference un hydroxyde, tel que 1’hydroxyde de sodium, dans 1’eau, a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini dans la presente demande ; et c) la recuperation dudit compose de formule (III).5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 6 PCT/FR2023/050875 Dans un mode de realisation particulier, le compose de formule (I), en particulier 1’acide anthranilique, est biosource. Dans un mode realisation plus particulier, le compose de formule (I), en particulier 1’acide anthranilique, est produit par une cellule hote recombinante, ladite cellule etant de preference microbienne. De preference, la cellule hote recombinante microbienne est choisie parmi Escherichia (Escherichia coli), Streptomyces, Bacillus, Cupridavidus, Corynebacterium Mycobacterium, Kitasatospora, Luteipulveratus, Thermobifida, Thermomonospora, Frankia, Pseudonocardia, Saccharothrix, Kutzneria, Lentzea, Prauserella, Salinispora, Micromonospora, Actinoplanes, Catenulispora, Mycolicibacterium, Dietzia, Aeromicrobium, Nonomuraea, Blastococcus, Modestobacter, Saccharopolyspora, Amycolatopsis, Actinopolyspora, Acidimicrobium, Photorhabdus, Hoeflea, Azospirillum, Crinalium, et Cylindrospermum, de preference choisie parmi Escherichia, Streptomyces, Corynebacterium et Bacillus, et de maniere encore plus preferee, la cellule hote recombinante microbienne est Escherichia coli. DESCRIPTION DETAILLEE Definitions L’expression “Cx-Cy” associee a un groupe chimique, dans laquelle x et y sont des entiers, signifie que ledit groupe chimique comprend de x a y atomes de carbone. Par exemple, si l’expression Ci-Ceest associee a un groupe chimique, cela signifie que ledit groupe chimique comprend de 1 a 6 atomes de carbone, notamment 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone. Par « groupe aliphatique », on entend un groupe hydrocarbone, sature ou insature, cyclique ou acyclique (de preference acyclique), lineaire ou ramifie. Dans un mode particulier, ledit groupe aliphatique en Ci-Ce est un alkyle en Ci-Ce, un alcenyle en C2-C6, ou un alcynyle en C2-C6. Par « alkyle », on entend un groupe hydrocarbone, sature, acyclique, lineaire ou ramifie. Des exemples d’alkyle (ou alkyle en Ci-Ce) sont notamment un methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ter/-butyle, pentyle, ou hexyle. Par « alcenyle », on entend un groupe hydrocarbone acyclique, insature, lineaire ou ramifie, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone. Des exemples d’alcenyle (ou alcenyle en C2-C6) sont notamment un ethenyle, propenyle, isopropenyle, butenyle, isobutenyle, pentenyle, ou hexenyle.5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 7 PCT/FR2023/050875 Par « alcynyle », on entend un groupe hydrocarbone acyclique, insature, lineaire on ramifie, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone. Des exemples d’alcynyle (on alcynyle en Ci-Ce) sont notamment un ethynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, ou hexynyle. Par « aryle », on entend un groupe hydrocarbone aromatique, mono- ou polycyclique, ayant de preference de 6 a 20 chainons. Des exemples de groupements aryles sont le phenyle, le biphenyle, et le naphtyle, de preference un phenyle. Par « halogene », on entend un fluor, un chlore, un brome ou un iode, de preference un brome. Par « cation », on entend un atome ou groupe d’atomes ayant une charge positive (par exemple, une charge +1, +2, +3, ou +4). Ledit cation peut etre un cation organique ou inorganique, de preference, un cation inorganique. Des exemples de cations organiques sont notamment un cation tetra(alkyle en Ci-C6)ammonium, un cation pyridinium, ou un cation tetra(alkyle en CiC6)phosphonium. Des exemples de cations inorganiques sont notamment un cation alcalin (tel qu’un sodium, un lithium, un potassium, ou un cesium), un cation alcalino-terreux (tel qu’un magnesium ou un calcium), un cation aluminium, ou un cation ammonium (NH4+). Un cation prefere est un cation sodium. Dans la presente demande, 1’abreviation « Ac » signifie « acetyle » (i.e. -C(O)-CH3). Dans la presente demande, le terme « environ » associe a une valeur est un terme bien connu de 1’homme du metier et signifie que ladite valeur peut varier dans une certaine mesure selon le contexte dans lequel le terme est utilise. Si certaines utilisations de ce terme ne sont pas claires pour 1'homme du metier selon le contexte, alors « environ » signifie plus ou moins 30 %, plus ou moins 20 %, de preference plus ou moins 10 % de ladite valeur associee. Sauf indication contraire, lorsqu’une gamme est exprimee au moyen de 1’expression « compris entre », les valeurs limites sont incluses au sein de la gamme decrite. La presente invention foumit un procede qui permet d’acceder a un compose de type indigo, eventuellement substitue, de maniere simple, efficace et ecologique. Le procede selon 1’invention est un procede de preparation d’un compose de formule (III) :5 10 15 20 WO 2023/242521 PCT/FR2023/050875 $3 """ OX avec 1’acide glyoxylique sous hydrogenation en presence d’un catalyseur metallique dans un solvant, pour obtenir un compose de formule (II) : (II) ; b) la conversion dudit compose de formule (II) en un compose de formule (III) tel que defini ci-dessus ; c) la recuperation dudit compose de formule (III) ; formules dans lesquelles chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene, un halogene, -CN, -NO2, -C(O)H, -SO3H, -CO2H, -SO3 Mi+, -CO2 M2+, -SO3R5, -CO2R6, -C(O)R7 ou -ORs, chacun de Mi+ et M2+ etant independamment un cation (de preference un cation alcalin tel que le sodium), chacun de R5, Re, R7 , et Rs etant independamment un groupe aliphatique en Ci-Ce (tel qu’un alkyle en Ci-Ce) ou un aryle (tel qu’un phenyle). Dans un mode de realisation particulier, les composes de formule (I), (II), et (III) sont tels qu’au moins deux groupes (de preference, au moins trois) parmi Ri, R2, R3, et R4 sont des hydrogenes. ledit procede comprenant les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) :5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 9 PCT/FR2023/050875 Dans un mode de realisation particulier, les composes de formule (I), (II), et (III) sont tels que Ri, R3, et R4 sont des hydrogenes, et R2 est -SCL' Na+. Dans un autre mode de realisation particulier, les composes de formule (I), (II), et (III) sont tels que chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene ou un brome, sous reserve qu’au moins un de Ri, R2, R3, et R4 est un hydrogene et au moins un autre de Ri, R2, R3, et R4 est un brome. Dans un mode prefere, les composes de formule (I), (II), et (III) sont tels que Ri, R2, R3, et R4 sont des hydrogenes. Dans un tel mode prefere, le compose de formule (I) est 1’acide anthranilique, le compose de formule (II) est 1’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique, et le compose de formule (III) est 1’indigo. L’indigo (n° CAS : 482-89-3) est egalement appele indigotine et est represente par la formule suivante : L’etape a) du procede selon 1’invention comprend la mise en reaction d’un compose de formule (I) tel que defini dans la presente demande avec 1’acide glyoxylique dans un solvant, sous hydrogenation en presence d’un catalyseur metallique (ou de maniere equivalente « sous hydrogenation metallo-catalysee »). L’hydrogenation metallo-catalysee a l’etape a) permet une reduction de 1’imine formee par le couplage entre la fonction amine dudit compose de formule (I) et la fonction aldehyde de1’acide glyoxylique, pour former ainsi un compose de formule (II) tel que defini dans la presente demande. L’hydrogenation metallo-catalysee met en oeuvre un catalyseur metallique, sous atmosphere d’hydrogene. La pression d’hydrogene a l’etape a) peut en particulier etre comprise entre 1 et 30 bars, de preference entre 5 et 20 bars, mieux encore environ 10 bars. Le catalyseur metallique est avantageusement heterogene. Le terme « heterogene » qualifiant un catalyseur est bien connu de 1’homme du metier et signifie que le catalyseur n’est pas dans la meme phase que le milieu reactionnel dans lequel il est mis en oeuvre. Typiquement, un catalyseur metallique heterogene mis en oeuvre a l’etape a) est solide et le milieu reactionnel est liquide et/ou gazeux.5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 10 PCT/FR2023/050875 Le catalyseur metallique est avantageusement un catalyseur de metal de transition. Des exemples de metaux de transition sont notamment le nickel, le palladium, le platine, le rhodium, ou une combinaison de ceux-ci. Dans un mode de realisation particulier, le catalyseur metallique est un catalyseur de palladium de nickel, ou de platine. De preference, le catalyseur metallique est le palladium sur charbon, le palladium sur oxyde d’aluminium, le nickel sur oxyde d’aluminium, le nickel sur oxyde d’aluminium et oxyde de silice, ou le platine sur charbon. Comme exemple de nickel sur oxyde d’aluminium et oxyde de silice, on peut citer la gamme NiSat®, incluant le Ni/AhOa-SiCh 54%Ni — 310RS, commercialisee par la societe Clariant. Comme exemple de nickel sur oxyde d’aluminium, on peut citer le Ni/AhOa 21%Ni (HTC 500Ni-Johnson-Matthey). De maniere encore plus preferee, le catalyseur metallique est le palladium sur charbon. La quantite de catalyseur metallique utilisee a 1’etape a) peut etre comprise entre 0,0001 % et 40 % en poids, en particulier entre 1 % et 30 % en poids, de preference entre 5 % et 25 % en poids, mieux entre 5 % et 15 % en poids, par exemple environ 10 % en poids, par rapport au poids dudit compose de formule (I). La mise en reaction a 1’etape a) peut etre realisee a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, notamment entre 35 °C et 90 °C, voire entre 35 °C et 65 °C, par exemple environ 50 °C. La mise en reaction a 1’etape a) peut etre realisee pendant une duree comprise entre 30 secondes et 15h, notamment entre 15 minutes et 8h, voire entre 2h et 8h, par exemple environ 4h. Le solvant a 1’etape a) est en particulier un solvant polaire, par exemple un ether tel que le THF ou 1’ether diethylique, un alcool tel que 1’ethanol, le propanol ou le butanol, le dimethylsulfoxyde, 1’eau, ou une combinaison de ceux-ci, de preference le tetrahydrofurane (THF) ou un melange THF/eau. D’autres solvants, notamment ceux classiquement utilises dans les reactions d’hydrogenation metallo-catalysees peuvent egalement etre utilises. Dans un mode de realisation particulier, 1’etape a) comprend : i) la formation d’un melange par addition d’un compose de formule (I) tel que defini dans la presente demande et du catalyseur metallique, de preference le palladium sur charbon, dans un solvant polaire, tel que le THF ou un melange THF/eau, sous agitation ; ii) la mise du melange de 1’etape i) sous pression d’hydrogene, ladite pression etant de preference comprise entre 1 et 30 bars (mieux entre 5 et 20 bars) ;5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 11 PCT/FR2023/050875 iii) le chauffage du melange de 1’etape ii) a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C (en particulier, entre 35 °C et 65 °C) ; et iv) 1’addition de 1’acide glyoxylique au melange de 1’etape iii). De preference, la mise en reaction a 1’etape a) est realisee pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, mieux encore entre 15 minutes et 8h, voire entre 2h et 8h, par exemple environ 4h. L’acide glyoxylique utilise comme matiere premiere dans le procede de 1’invention peut etre produit par tout type de procede de synthese chimique. De preference, l’acide glyoxylique est obtenu a partir d’ethanol biosource (egalement appele « bioethanol ») ou d’acide glycolique biosource. Le compose de formule (I), utilise comme matiere premiere dans le procede de 1’invention, peut etre produit par un procede de synthese chimique ou un procede biologique. De preference, le compose de formule (I) (de preference l’acide anthranilique) est obtenu par un procede biologique, par exemple au moyen d’une cellule hote ou une sequence genetique de celle-ci. Dans un mode de realisation prefere, le compose de formule (I) (de preference l’acide anthranilique) est produit par une cellule hote recombinante, ladite cellule etant de preference microbienne. L'utilisation d’une telle cellule hote recombinante permet de fournir le compose de formule (I) (de preference l’acide anthranilique) en grandes quantites et dans des conditions douces par simple fermentation. Le terme « cellule hote recombinante » designe une cellule qui n'existe pas dans la nature et qui contient un genome modifie resultant soit d’une deletion, soit d’une insertion, soit d’une modification d’un ou plusieurs elements genetiques. Le terme "cellule hote" englobe egalement toute descendance d’une cellule hote parente qui n'est pas identique a la cellule hote parente en raison de mutations qui se produisent pendant la replication. La cellule hote peut etre une cellule hote microbienne ou vegetale. De preference, la cellule hote est une cellule hote microbienne. Tel qu'utilise ici, le terme « cellule hote microbienne » designe une bacterie, un champignon filamenteux ou une levure, de preference une bacterie ou une levure, plus preferentiellement une bacterie. En particulier, la cellule hote peut etre une bacterie du genre Escherichia, Streptomyces, Corynebacterium, Bacillus, Achromobacter, Brevibacterium, Arthrobacter, Flavobacterium, ou Pseudomonas. Plus particulierement, la cellule hote peut etre une bacterie Escherichia coli, Streptomyces coelicolor, Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Achromobacter-polymorph,5 10 15 20 25 WO 2023/242521 12 PCT/FR2023/050875 Achromobacter xerosis, Brevibacterium protoformiae, Arthrobacter oxydans, Flavobacterium esteraromaticum, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas diminuta, ou Pseudomonas eruginosa. De preference, la cellule hote est une bacterie du genre Escherichia, telle qu'Escherichia coli ou Streptomyces, telle que Streptomyces coelicolor. Les procedes biologiques d'obtention d’acide anthranilique a partir d'une cellule hote microbienne recombinante ont fait 1'objet de la demande internationale de brevet n° PCT/EP2021/079927, et 1'homme du metier pourra aisement s'y referer. Un catalyseur metallique, en particulier heterogene, presente l’avantage de pouvoir etre separe plus facilement du milieu reactionnel de 1’etape a), pour pouvoir ensuite etre recupere et reutilise, c’est-a-dire recycle. Dans un mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre, apres l’etape a), une etape de recuperation du catalyseur metallique, en particulier heterogene. Cette etape de recuperation du catalyseur est de preference realisee par filtration, par exemple par filtration sur celite. Le solvant utilise a1’etape a) peut egalement etre recupere et reutilise, c’est-a-dire recycle. Dans un mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre, apres1’etape a), une etape de recuperation dudit solvant. Cette etape de recuperation du solvant est de preference realisee par distillation ou evaporation sous pression reduite. L’etape b) du procede de 1’invention comprend la conversion d’un compose de formule (II) tel que defini dans la presente demande en un compose de formule (III) tel que defini dans la presente demande. De maniere preferee, l’etape b) comprend : bl) la mise en reaction d’un compose de formule (II) tel que defini dans la presente demande avec 1’anhydride acetique, pour obtenir un compose de formule (II’) :5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 13 PCT/FR2023/050875 dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene, un halogene, -CN, - NO2, -C(O)H, -SO3H, -CO2H, -SO3 Mi+, -CO2 M2+, -SO3R5, -CO2R6, -C(O)R7 on -OR8, chacun de Mi+ et M2+ etant independamment un cation (de preference un cation alcalin tel que le sodium), chacun de Rs, Re, R7 , et Rs etant independamment un groupe aliphatique en Ci-Ce (tel qu’un alkyle en Ci-Ce) ou un aryle (tel qu’un phenyle) ; et b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini dans la presente demande. Dans un mode de realisation particulier, le compose de formule (II’) est tel qu’au moins deux groupes (de preference, au moins trois) parmi Ri, R2, R3, et R4 sont des hydrogenes. Dans un mode de realisation particulier, le compose de formule (II’) est tel que Ri, R3, et R4 sont des hydrogenes, et R2 est -SO3' Na+. Dans un autre mode de realisation particulier, le compose de formule (II’) est tel que chacun de Ri, R2, R3 et R4est independamment un hydrogene ou un brome, sous reserve qu’au moins un de Ri, R2, R3, et R4 est un hydrogene et au moins un autre de Ri, R2, R3, et R4 est un brome. Dans un mode prefere, le compose de formule (II’) est tel que Ri, R2, R3, et R4 sont des hydrogenes. Dans un tel mode prefere, le compose de formule (II’) est 1’acetate de 1- acetylindol-3-yle. De preference, la mise en reaction a 1’etape bl) est realisee en presence d’une base. Lorsqu’elle est presente, une telle base est avantageusement une base aminee. Des exemples de bases aminees sont notamment la triethylamine, la diisopropylethylamine, la dimethylphenylamine, ou la piperidine. De preference, ladite base aminee est la triethylamine. Dans un mode de realisation particulier, 1’etape bl) comprend la formation d’un melange comprenant (de preference, constitue de) un compose de formule (II), 1’anhydride acetique et 1’eventuelle base (de preference la triethylamine), et la mise sous agitation du melange reactionnel resultant. La mise en reaction a 1’etape bl) est avantageusement realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures (par exemple, environ 30 minutes), puis5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 14 PCT/FR2023/050875 - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures (par exemple, environ 30 minutes). La quantite molaire d’anhydride acetique a 1’etape bl) peut etre comprise entre 3 et 10 equivalents par rapport a la quantite molaire du compose de formule (II). La quantite molaire de base a 1’etape bl), lorsqu’elle est presente, peut etre comprise entre 3 et 10 equivalents par rapport a la quantite molaire du compose de formule (II). La base a 1’etape bl), lorsqu’elle est presente, peut eventuellement etre recuperee et reutilisee, c’est-a-dire recyclee. Dans un mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre, apres 1’etape bl), une etape de recuperation de la base de 1’etape bl), de preference par distillation ou evaporation sous pression reduite. L’etape b2) permet de convertir ledit compose de formule (IF) obtenu a 1’etape bl) en ledit compose de formule (III). L’etape b2) est realisee en presence d’une base. Cette base peut etre une base oxygenee telle qu’un hydroxyde (par exemple, 1’hydroxyde de sodium ou de potassium), un alcoolate (par exemple, 1’ethylate de sodium ou 1’isopropylate de sodium) ou un carbonate (par exemple, le carbonate de sodium). De preference, la base de l’etape b2) est un hydroxyde, en particulier 1’hydroxyde de sodium. La quantite molaire de base a l’etape b2) peut etre comprise entre 4 et 25 equivalents par rapport a la quantite molaire dudit compose de formule (II'). Dans un mode de realisation particulier, la mise en reaction a l’etape b2) est realisee dans 1’eau ou dans un melange eau/alcool. Des exemples d’alcool sont notamment 1’ethanol, le propanol ou le butanol, de preference 1’ethanol. L’eau peut eventuellement contenir un ou plusieurs additifs, qui peuvent par exemple etre choisis parmi des derives glycoIes (par exemple 1’ethylene glycol, le diethylene glycol, ou le propylene glycol) et des tensioactifs. Dans un mode de realisation, la mise en reaction a l’etape b2) est realisee a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h. Dans un mode de realisation particulier, l’etape b2) comprend la formation d’un melange par addition d’un compose de formule (II’) tel que defini ci-dessus dans une solution de la base dans l’eau, puis l’agitation du melange resultant a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h.5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 15 PCT/FR2023/050875 Le compose de formule (III) obtenu a l’etape b) du procede de 1’invention, et en particulier a 1’etape b2), est typiquement obtenu sous la forme d’un precipite. L’etape c) du procede de 1’invention comprend la recuperation du compose de formule (III) obtenu a l’etape b). Le compose de formule (III) peut etre isole a l’etape c) par toute technique connue de 1’homme du metier, par exemple par filtration. La purete du compose de formule (III) obtenu par le procede de1’invention est avantageusement superieure ou egale a 90%, de preference superieure ou egale a 95%, voire superieure ou egale a 98%. Dans un mode de realisation particulier, le procede comprend les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) tel que defini ci-dessus avec 1’acide glyoxylique en presence de palladium sur charbon et sous atmosphere d’hydrogene, dans un solvant polaire (tel qu’un melange THF/eau), a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C (par exemple, entre 35 °C et 65 °C), de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, pour obtenir un compose de formule (II) tel que defini ci-dessus ; bl) la mise en reaction dudit compose de formule (II) avec 1’anhydride acetique, en presence d’une base, de preference une base aminee, telle que la triethylamine, ladite mise en reaction etant realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures, puis - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures, pour obtenir un compose de formule (II’) tel que defini ci-dessus; b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, de preference un hydroxyde, tel que 1’hydroxyde de sodium, dans 1’eau, a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini ci-dessus ; et c) la recuperation dudit compose de formule (III). Dans un autre mode de realisation particulier, le procede comprend les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) tel que defini ci-dessus avec 1’acide glyoxylique en presence de palladium sur charbon et sous atmosphere d’hydrogene, dans un solvant polaire (de preference, un melange THF/eau), a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C (par exemple, entre 35 °C et 65 °C), de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, pour obtenir un compose de formule (II) tel que defini ci-dessus ;5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 16 PCT/FR2023/050875 a’) la recuperation du palladium sur charbon, de preference par filtration, et la recuperation du solvant polaire, de preference par distillation ou evaporation sous pression reduite ; bl) la mise en reaction dudit compose de formule (II) avec 1’anhydride acetique, en presence d’une base, de preference une base aminee, telle que la triethylamine, ladite mise en reaction etant realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures, puis - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures, pour obtenir un compose de formule (II’) tel que defini ci-dessus ; b’) la recuperation de la base aminee, de preference par distillation ou evaporation sous pression reduite ; b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, de preference un hydroxyde, tel que 1’hydroxyde de sodium, dans 1’eau, a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini ci-dessus ; et c) la recuperation dudit compose de formule (III). Dans un autre mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention est essentiellement constitue des etapes a), bl), b2) et c) telles que decrites dans la presente demande. Par « procede essentiellement constitue des etapes a), bl) et b2) », on entend un procede constitue des etapes reactionnelles a), bl) et b2), de 1’etape c) de recuperation du compose de formule (III), et pouvant comprendre en outre un ou plusieurs etapes additionnelles de traitement classiques, en particulier a la fin de chacune des etapes a), bl) et b2). Ces etapes couramment utilisees en synthese organique sont, par exemple, des etapes de lavage, d’extraction liquide-liquide, de filtration, de purification ou de sechage. Dans un mode de realisation particulier, le procede est essentiellement constitue des etapes suivantes : a) la mise en reaction un compose de formule (I) tel que defini ci-dessus avec 1’acide glyoxylique en presence de palladium sur charbon et sous atmosphere d’hydrogene, dans un solvant polaire tel qu’un melange THF/eau, a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C (par exemple, entre 35 °C et 65 °C), de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, pour obtenir un compose de formule (II) tel que defini ci-dessus ;5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 17 PCT/FR2023/050875 bl) la mise en reaction de dudit compose de formule (II) avec 1’anhydride acetique, en presence d’une base, de preference une base aminee, telle que la triethylamine, ladite mise en reaction etant realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures, puis - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures, pour obtenir un compose de formule (II’) tel que defini ci-dessus ; b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, de preference un hydroxyde, tel que 1’hydroxyde de sodium, dans 1’eau, a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini ci-dessus ; et c) la recuperation dudit compose de formule (III). Un objet prefere de la presente invention est un procede de preparation de 1’indigo comprenant les etapes suivantes : a) la mise en reaction de 1’acide anthranilique avec 1’acide glyoxylique sous hydrogenation en presence d’un catalyseur metallique dans un solvant, pour obtenir 1’acide 2- (carboxymethylamino) benzoique ; b) la conversion de 1’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique en indigo ; et c) la recuperation de 1’indigo. De preference, le catalyseur metallique est un catalyseur de palladium, de preference le palladium sur charbon. Dans un mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre une etape de recuperation du catalyseur metallique, apres 1’etape a), de preference par filtration. Dans un autre mode de realisation particulier, le procede selon 1’invention comprend en outre, apres 1’etape a), une etape de recuperation du solvant de1’etape a), de preference par distillation ou evaporation sous pression reduite. De preference, le solvant de 1’etape a) est un solvant polaire, tel que le THF ou un melange THF/eau. Selon un autre mode de realisation particulier, 1’acide glyoxylique est obtenu a partir d’ethanol ou d’acide glycolique biosource. Selon un autre mode de realisation particulier, la mise en reaction a 1’etape a) est realisee a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h.5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 18 PCT/FR2023/050875 De maniere particuliere, la quantite de catalyseur metallique a 1’etape a), est comprise entre 0,0001 % et 40 % enpoids, de preference entre 5% et25% enpoids, par rapport an poids d’acide anthranilique, et la pression d’hydrogene est comprise entre 1 et 30 bars, de preference entre 5 et 20 bars. De maniere particuliere, 1’etape b) comprend : bl) la mise en reaction de 1’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique avec 1’anhydride acetique, pour obtenir 1’acetate de l-acetylindol-3-yle; et b2) la mise en reaction de 1’acetate de l-acetylindol-3-yle avec une base, pour obtenir1’indigo. Selon un mode prefere, le procede selon 1’invention comprend les etapes suivantes : a) la mise en reaction de 1’acide anthranilique avec 1’acide glyoxylique en presence de palladium sur charbon et sous atmosphere d’hydrogene, dans un solvant polaire, a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, pour obtenir 1’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique ; bl) la mise en reaction de 1’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique avec 1’anhydride acetique, en presence d’une base, de preference une base aminee, telle que la triethylamine, ladite mise en reaction etant realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures, puis - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures, pour obtenir 1’acetate de l-acetylindol-3-yle ; b2) la mise en reaction de 1’acetate de l-acetylindol-3-yle avec une base, de preference un hydroxyde, tel que 1’hydroxyde de sodium, dans 1’eau, a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h, pour obtenir 1’indigo ; et c) la recuperation de 1’indigo. Dans un mode de realisation particulier, le compose de formule (I), en particulier 1’acide anthranilique est biosource. Par produit ou compose « biosource », il est entendu un produit ou compose issu de la matiere organique renouvelable d’origine microbienne, vegetale, fongique ou animale, et plus precisement microbienne dans le contexte de la presente invention. Comme exemple de bacteries produisant de 1’acide anthranilique il peut etre cite de maniere non exhaustive les bacteries Gram+ ou Gram-, telles que les bacteries du genre Escherichia {Escherichia coll), Streptomyces, Bacillus, Cupridavidus, Corynebacterium Mycobacterium, Kitasatospora, Luteipulveratus, Thermobifida, Thermomonospora, Frankia, Pseudonocardia, Saccharothrix, Kutzneria, Lentzea, Prauserella, Salinispora, Micromonospora, Actinoplanes,5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 PCT/FR2023/050875 19 Catenulispora, Mycolicibacterium, Dietzia, Aeromicrobium, Nonomuraea, Blastococcus, Modestobacter, Saccharopolyspora, Amycolatopsis, Actinopolyspora, Acidimicrobium, Photorhabdus, Hoeflea, Azospirillum, Crinalium, et Cylindrospermum. Dans un mode de realisation plus particulier, le compose de formule (I), en particulier, 1’acide anthranilique est produit par une cellule hote recombinante, ladite cellule etant de preference microbienne. Des exemples de cellules hotes recombinantes microbiennes sont decrits dans la demande internationale WO 2022/090363 (PCT/EP2021/079927). Selon un mode prefere de 1’invention, la cellule hote recombinante microbienne est choisie parmi Escherichia (Escherichia coli), Streptomyces, Bacillus, Cupridavidus, Corynebacterium Mycobacterium, Kitasatospora, Luteipulveratus, Thermobifida, Thermomonospora, Frankia, Pseudonocardia, Saccharothrix, Kutzneria, Lentzea, Prauserella, Salinispora, Micromonospora, Actinoplanes, Catenulispora, Mycolicibacterium, Dietzia, Aeromicrobium, Nonomuraea, Blastococcus, Modestobacter, Saccharopolyspora, Amycolatopsis, Actinopolyspora, Acidimicrobium, Photorhabdus, Hoeflea, Azospirillum, Crinalium, et Cylindrospermum. Selon un mode encore plus prefere, la cellule hote recombinante microbienne est choisie parmi Escherichia, Streptomyces, Corynebacterium et Bacillus, et de maniere encore plus preferee, la cellule hote recombinante microbienne est Escherichia coli. EXEMPLES L’invention sera mieux comprise a la lumiere des exemples suivants, qui sont donnes a titre purement illustratif et n’ont pas pour but de limiter la portee de l’invention, definie par les revendications annexees. Exemple 1. Procede de preparation d’un compose de formule (III) : 1’indigo (1) ohc-cooh-h2o Ha, Pd/C 5 volumes/poids (egalement note « V/P », ou 1 V/P vaut 1 litre par kg) de THF sont introduits prealablement au chargement, sous 90 tours/min d’agitation, de 1 kg d’acide anthranilique et5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 20 PCT/FR2023/050875 de 0,1 kg de palladium sur charbon (10 % en poids de palladium, 50 % humide) dans le reacteur. Le melange est alors pressurise sous 10 bars d’hydrogene et porte a 50 °C avant 1’introduction en 30 min de 1,3 V/P d’une solution aqueuse a 50 % d’acide glyoxylique (1,2 equivalent molaire). Le milieu reactionnel est ensuite maintenu chauffe a 50°C et agite a 90 tours/min durant 3h30 suppiementaires. Si les conditions techniques permettent des prelevements reguliers, 1’avancement de la reaction peut etre suivie par HPLC. Lorsque la conversion est suffisante > 97 %, la reaction est arretee et filtree sur celite (1 V/P) afin de retirer les particules de palladium. Le solvant est ensuite evapore pour obtenir 1,3 kg d’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique (2) dont la purete est evaluee a 85 % par RMN. Les 15 % d’impuretes presentes sont essentiellement constitues de mineraux. RMN 1H (400 MHz, DMSO) : 5 7.78 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 6.54 -6.51 (m, 2H), 3.75 (s, 2H) RMN 13C : (101 MHz, DMSO) 5 172.6, 170.9, 149.8, 132.9, 131.8, 114.0, 113.4, 111.0, 46.5 Temps de retention HPLC : Acide anthranilique (1) : 9,4 min ; Acide 2- (carboxymethylamino)benzoique (2) : 13,1 min ; impurete principale : 8,6 min L’indigo a egalement ete prepare dans les memes conditions experimentales que celles decrites ci-dessus a 1’exception du palladium sur charbon qui a ete remplace soit par du palladium sur oxyde d’aluminium 0,5 %, ou du nickel sur oxyde d’aluminium et oxyde de silice (NiSat® : Ni/AhOs-SiOz 54%Ni), ou du nickel sur oxyde d’aluminium (Ni/AhOs 21%Ni), ou platine sur charbon. Donnees analytiques HPLC : - Phase mobile : A : H2O + 0,1% d’acide formique / B : Acetonitrile (purete HPLC) - Colonne : Kromasil KR5C18-25M (250 x 4,6 mm) - Gradient : to : 90/10 ; t=15 min. : 50/50 ; t=20 min. : 50/50 ; t=30 min. : 90/10WO 2023/242521 21 PCT/FR2023/050875 Comparaison de1’etape a) du procede de1’invention avec les methodes de1’art anterieur (Table 1) Table 1 : Conditions reactionnelles Rdt (%) Dechets Nombre d’etapes Toxicite Etape a) du procede de 1’invention - Acide glyoxylique - Palladium sur charbon + hydrogene 97 Eau de lavage 1 - Etape a) du procede de 1’invention - Acide glyoxylique - Palladium sur oxyde d’aluminium + hydrogene 94 Eau de lavage 1 Etape a) du procede de 1’invention - Acide glyoxylique - NiSat + hydrogene 90 Eau de lavage 1 - Etape a) du procede de 1’invention - Acide glyoxylique - Nickel sur oxyde d’aluminium + hydrogene 96 Eau de lavage 1 Etape a) du procede de 1’invention - Acide glyoxylique - Platine sur charbon + hydrogene 97 Eau de lavage 1 - US2008/051426 - Acide chloroacetique - Na2CO3 80 Eau basique contaminee par 1’acide chloroacetique 1 Acide chloroacetique Lai et al. 1 - Acide chloroacetique - Na2CO3 + NaOH 90 Eau de reaction et de precipitation 1 Acide chloroacetique Koeppe et al. 2 - Glyoxylate d’ethyle - NaBH3CN en exces 98 Methanol, eau de saponification, Residus NaBH3CN 2 NaBH3CN 5 1 Helvetica Chimica Acta 2008, 91, 1975-1983 2 ChemPhotoChem 2019, 3, 613-618 Contrairement a la methode de Lai et al. et celle decrite dans US 2008/051426, 1’etape a) du procede de 1’invention permet d’acceder a 1’acide 2-(carboxy methylamino)benzoique avec un 10 excellent rendement, en utilisant un reactif non toxique, a savoir 1’acide glyoxylique. L’acces a cet intermediaire cle est realise en une seule etape, contrairement a la methode de Koeppe et al. qui met en oeuvre une saponification apres couplage de 1’acide anthranilique et du glyoxylate d’ethyle.5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 22 PCT/FR2023/050875 Enfin, 1’etape a) genere une quantite minimale de dechets, car elle utilise un catalyseur qu’il est possible de recycler. Il est egalement possible de recycler le solvant utilise, tandis que les eaux dans les methodes de l’art anterieur sont contaminees par les reactifs toxiques. O aJI Et3N OAc OH Ac2O II I V I Ac COOH (2) (3) L’acetate de l-acetylindol-3-yle (3) peut etre forme dans une reaction « en un pot » en presence d’acide 2-(carboxymethylamino)benzoique (2) (1 kg), d’anhydride acetique (2,15 kg ou 2,0 L, soit 5 equivalents) et de triethylamine (2,1 kg ou 2,8 L, soit 5 equivalents). La reaction est tout d’abord maintenue a temperature ambiante durant 30 minutes afin de proteger 1’amine. Puis, la reaction est alors chauffee a 90 °C durant 30 minutes afin de realiser la cyclisation et la protection de 1’hydroxyle. Apres une analyse HPLC confirmant une conversion superieure a 95%, une partie (environ 25 %) des produits volatils peuvent etre evapores sous pression reduite (40 °C, 150 mBars) pour recycler la triethylamine. 10 litres d’eau sont alors ajoutes afin de precipiter le produit. Le produit est ensuite filtre (25 microns), lave avec 10 litres d’eau puis seche dans une etuve a 80 ° C pour obtenir environ 1,01 kg (91% de la masse attendue) de poudre. La purete du produit (3) ainsi obtenu est determinee par analyse RMN ou HPLC dosee (83%) afin d'ajuster les proportions de reactifs pour les reactions suivantes. (Rendement dose : 75%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 8.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57- 7.48 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Temps de retention HPLC : Impurete (Produit mono-acetyle) : 9,2 min ; Acetate de 1- acetylindol-3-yle (3) : 7,3 min Donnees analytiques HPLC : - Phase mobile : A : H2O + 0,1% d’acide formique / B : Acetonitrile (qualite HPLC) - Colonne : Kromasil KR5C18-25M (250 x 4,6 mm) - Gradient : to : 50/50 ; t=15 min. : 5/95 ; t=23 min. : 5/95 ; t=25 min. : 90/10 ; t=30 min. : 50/50WO 2023/242521 23 PCT/FR2023/050875 (3) (4) La preparation de 1’indigo (4) a partir de 1’acetate de l-acetylindol-3-yle (3) (1 kg) a lieu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2,95 kg d’hydroxyde de sodium dans 23,6 L de 5 solution, soit 16 equivalents). Tout d'abord, le melange reactionnel est chauffe au reflux pendant deux heures, puis ce melange est laisse a temperature ambiante sous agitation pendant 5 heures. Le precipite bleu ainsi forme est filtre (seuil de coupure 10 microns), puis lave a 1'eau (10 volumes) et a 1'ethanol (10 volumes). Le produit est ensuite seche a 1'etuve (80 °C) pour obtenir de 1'indigo 0,42 kg d'indigo (Rendement : 69%). 10 La purete du produit final est determinee par spectroscopie U-V. La purete de 1’indigo obtenu est superieure a 95%. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 10.50 (s, 2H), 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).

Claims

5 10 15 20 WO 2023/242521 24 REVENDICATIONS PCT/FR2023/050875 1. Procede de preparation d’un compose de formule (III) : dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene, un halogene, -CN, - NO2, -C(O)H, -SO3H, -CO2H, -SO3 Mi+, -CO2 M2+, -SO3R5, -CO2R6, -C(O)R7 ou -OR8, chacun de Mi+ et M2+ etant independamment un cation, chacun de R5, Re, R7 , et Rs etant independamment un groupe aliphatique en Ci-Ce ou un aryle ; ledit procede comprenant les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) : 9 x J, dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est tel que defini ci-dessus, avec 1’acide glyoxylique sous hydrogenation en presence d’un catalyseur metallique dans un solvant, pour obtenir un compose de formule (II) : dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est tel que defini ci-dessus; b) la conversion dudit compose de formule (II) en ledit compose de formule (III) ; c) la recuperation dudit compose de formule (III).
2. Procede selon la revendication 1, dans lequel Ri, R2, R3, et R4 sont des hydrogenes.5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 25 PCT/FR2023/050875
3. Procede selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le catalyseur metallique est un catalyseur de palladium, de nickel, ou de platine.
4. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 3, dans lequel le catalyseur metallique est le palladium sur charbon, le palladium sur oxyde d’aluminium, le nickel sur oxyde d’aluminium, le nickel sur oxyde d’aluminium et oxyde de silice, ou le platine sur charbon.
5. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 4, dans lequel le catalyseur metallique est le palladium sur charbon.
6. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 5, lequel procede comprend en outre, apres 1’etape a) : - une etape de recuperation du catalyseur metallique, de preference par filtration ; et/ou - une etape de recuperation du solvant de1’etape a), de preference par distillation ou evaporation sous pression reduite.
7. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 6, dans lequel le solvant de 1’etape a) est un solvant polaire, tel que le THF ou un melange THF/eau.
8. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 7, dans lequel l’acide glyoxylique est obtenu a partir d’ethanol ou d’acide glycolique biosource.
9. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 8, dans lequel la mise en reaction a 1’etape a) est realisee a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8 heures.
10. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 9, dans lequel, a1’etape a), la quantite de catalyseur metallique est comprise entre 0,0001 % et 40 % en poids, de preference entre 5% et 25% en poids, par rapport au poids du compose de formule (I), et la pression d’hydrogene est comprise entre 1 et 30 bars, de preference entre 5 et 20 bars.
11. Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 10, dans lequel1’etape b) comprend : bl) la mise en reaction d’un compose de formule (II) tel que defini dans la revendication 1 ou 2, avec 1’anhydride acetique, pour obtenir un compose de formule (II’) :5 10 15 20 25 30 WO 2023/242521 26 PCT/FR2023/050875 dans lequel chacun de Ri, R2, R3 et R4 est independamment un hydrogene, un halogene, -CN, - NO2, -C(O)H, -SO3H, -CO2H, -SO3 Mi+, -CO2 M2+, -SO3R5, -CO2R6, -C(O)R7 ou -OR8, chacun de Mi+ et M2+ etant independamment un cation, chacun de R5, Re, R7 , et Rs etant independamment un groupe aliphatique en Ci-Ce ou un aryle, de preference Ri, R2, R3 et R4 sont des hydrogenes; et b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II') avec une base, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini dans la revendication 1 ou 2.
12. Procede selon 1’une quelconque des revendications 1 a 5 ou 11, comprenant les etapes suivantes : a) la mise en reaction d’un compose de formule (I) tel que defini dans la revendication 1 ou 2 avec 1’acide glyoxylique en presence de palladium sur charbon et sous atmosphere d’hydrogene, dans un solvant polaire, a une temperature comprise entre 35 °C et 120 °C, de preference pendant une duree comprise entre 30 secondes et 8h, pour obtenir un compose de formule (II) tel que defini dans la revendication 1 ou 2 ; bl) la mise en reaction de dudit compose de formule (II) avec 1’anhydride acetique, en presence d’une base, de preference une base aminee, telle que la triethylamine, ladite mise en reaction etant realisee successivement : - a une temperature comprise entre 10 °C et 40 °C, de preference pendant une duree comprise entre 15 minutes et 3 heures, puis - a une temperature comprise entre 70 °C et 110 °C, de preference pendant une duree entre 15 minutes et 3 heures, pour obtenir un compose de formule (II’) tel que defini dans la revendication 9 ; b2) la mise en reaction dudit compose de formule (II’) avec une base, de preference un hydroxyde, tel que 1’hydroxyde de sodium, dans 1’eau, a une temperature comprise entre 80°C et 110 °C, de preference pendant une duree comprise entre Ih et 5h, pour obtenir un compose de formule (III) tel que defini dans la revendication 1 ou 2 ; et c) la recuperation dudit compose de formule (III).WO 2023/242521 27 PCT/FR2023/050875
13. Procede selon 1’une quelconque des revendications 1 a 12, dans lequel ledit compose de formule (I), en particulier 1’acide anthranilique, est biosource.
14. Procede selon 1’une quelconque des revendications 1 a 13, dans lequel ledit compose de 5 formule (I), en particulier 1’acide anthranilique, est produit par une cellule hote recombinante, de preference microbienne.
15. Procede selon la revendication 14, dans lequel, la cellule hote recombinante microbienne est choisie parmi Escherichia (Escherichia coli), Streptomyces, Bacillus, Cupridavidus, 10 Corynebacterium Mycobacterium, Kitasatospora, Luteipulveratus, Thermobifida, Thermomonospora, Frankia, Pseudonocardia, Saccharothrix, Kutzneria, Lentzea, Prauserella, Salinispora, Micromonospora, Actinoplanes, Catenulispora, Mycolicibacterium, Dietzia, Aeromicrobium, Nonomuraea, Blastococcus, Modestobacter, Saccharopolyspora, Amycolatopsis, Actinopolyspora, Acidimicrobium, Photorhabdus, Hoeflea, Azospirillum, 15 Crinalium, et Cylindrospermum, de preference choisie parmi Escherichia, Streptomyces, Corynebacterium et Bacillus, et de maniere encore plus preferee, la cellule hote recombinante microbienne est Escherichia coli.