CH114186A

CH114186A - Verfahren zur Herstellung einer Doppelverbindung aus Theobromincalcium und Salicylsäure.

Info

Publication number: CH114186A
Authority: CH
Inventors: Co Knoll
Original assignee: Knoll & Co
Priority date: 1924-07-12
Filing date: 1924-07-12
Publication date: 1926-03-16

Description

Verfahren zur Herstellung einer Doppelverbindung aus Theobrominealeium und Salieylsäure. Durch die Entdeckung der Herz- und Gefässwirkung des Calciums hat die Herstel lung einer Verbindung Bedeutung gewon nen, welche dieses Element zugleich mit dem physiologisch ähnlich wirkenden Theobro- min in einer therapeutisch besonders wirk samen Form enthält.

Die einfache Verbindung des Theobro- mins mit Calciumhydroxyd oder einem Cal- eiumsalz dürfte zwar in bezug auf die reine Gefässwirkung beider Bestandteile ohne weiteres gute Ergebnisse liefern, in bezug auf die Nierenwirkung, d. h. also die Diurese, liegen die Verhältnisse aber nicht so ein fach. Das Theobromincalcium, welches seit langem bekannt ist, wirkt nach Gram (vergl. therapeutische Monatshefte 1890, S. 12) als Diureticum nicht genügend zuver lässig.

Auch die neueren Arbeiten über die diuretische Wirkung des Calciums zeigten kein übereinstimmendes Ergebnis (vergl. C. Röse, Münch., med. Wochenschr. 1917). Ebenso fand Prof. Starkenstein, dass unter Caleiumwirkung oft eine Verzögerung 'der ZVasserausseheidung erfolgt (Therap. Halb- monatshefte 1921, S. 586).

Auch schmek- ken -diese Verbindungen recht schlecht. Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, zu prüfen, ob nicht durch ein besonderes Calciumsalz, dessen Säurekomponente selbst therapeutische 'Wirkungen ausübt, die diu- retische Wirkung und auch der Geschmack günstig beeinflusst werden könnte.

Zahlreiche vergleichende Versuche haben ergeben, dass man das genannte Ziel tatsäch lich erreichen kann, wenn man gemäss dem Verfahren Theobromincalcium mit neutralem Calciumsalicylat in molekularem Mengen verhältnis vereinigt.

Das salicylsaure Salz wirkt hier nicht etwa durch Erhöhung der Löslichkeit und Resorbierbarkeit des Theo bromincalciums, wie man dies bisher von den Theobromin- und Theophyllinalkalidop- pelsalzen einschliesslich dem Diuretin ange nommen hat (siehe zum Beispiel therap. Mo natshefte 1890, S.

19, Abs. 5), sondern es wird durch die gleichzeitige Einwirkung von Theobromincalcium und Salicylsäure auf die Nieren die diizretische Wirkung we sentlich verstärkt, etwa im Sinne der Theo- rie der Arzneimittelkombination von Bürgi. Doppelsalze mit andern Säuren, etwa das kürzlich bekannt gewordene mit 2 Mol. milchsaurem Kalk, zeigen diese Verstärkung der diuretischen Wirkung nicht, was auch nach den vergleichenden Versuchen von Röse verständlich ist, welcher fand,

dass milch saurer Kalk auf die Diurese "im Durch schnitt aller Versuchsreihen mehr hemmend als fördernd wirkt". (Münch., med. Wochen schrift 1917, S. 315, Zeile 53/55.) Diese neue Doppelverbindung des Cal ciumsalicylats ist in Wasser ziemlich schwer löslich, wodurch sie auch den Magen we niger belästigt als die leicht löslichen Salze.

Hierdurch unterscheidet sie sich auch von der (im Chem. Zentralblatt<B>1919,</B> 111, Seite 1)57, Mitte, beschriebenen) Doppelverbin dung von acetylsalicylsaurem Calcium mit Theophyllin, welche durch ihre leichte Lös lichkeit ebenso leicht Erbrechen erzeugt wie Theophyllin selbst.

Die bisher vielfach g-ehebte Befürchtung, dass durch die Schwer- !öslichkeit die Aufsaugung im Darmkanal behindert würde, hat sieh als irrtümlich her- ousgestellt, denn die Untersuchung der Aus- sehei.dungsprodukte im Harn hat ergeben, d ass sie ebenso vollständig im Darm gelöst und aufgenommen werden wie die leicht löslichen Verbindungen.

Beispiel.: 10 gr Theobromincalcium werden mit 8 gr neutralem Caleiumsalicylat fein zusam- rn.engerieben und die Masse dann mit wenig Wasser angefeuchtet. Die anfänglich dünn breiige Masse wird allmählich dickbreiig und hart. Die Masse hat in diesem Zustande noch einen bittersüssen Geschmack und ist in etwa der zwanzigfachen Menge Wasser lös lich.

Lässt man diese wässerige Lösung hiai- rlere Zeit stehen oder erwärmt sie, so schei- det sich daraus die schwer lösliche Verbin dung aus Theobromincalcium und Salicyl- si.ure ab. Die erhaltene Substanz stellt ein unter dem Mikroskop einheitlich kristallinisch er scheinendes, in Wasser schwer lösliches Pulver dar.

Durch seinen milden Geschmack und seine gute Verträglichkeit beim Ein nehmen unterscheidet es sich vorteilhaft von den bisher bekannten Doppelsalzen des Theo bromins, die wegen ihres stark laugenhaft bitteren Geschmackes von vielen Patienten nur unwillig genommen und oft schlecht ver tragen werden.

Die Analyse ergab folgende Zahlen: 48 % Theobromin, bestimmt nach Kjel- dahl; 37 .'@ Salicylsäure, bestimmt durch Ausäthern nach Zersetzen mit Säure;

11 Calcium, bestimmt als Sulfat in der Asche, berechnet für eine Verbindung aus ,je ein Mol. Theobromin, S@ilicylsäure und Calcium: 5l_1,5 %, 38,2 ',0' und 11,22 'ö.

Aus der Analyse ergibt sich, dass nur ein Mol. = zwei Xquiv a.lente Caleium auf je ein -Mol. Theobromin und Salicylsäure vor handen sind, statt, wie man bei der stark al kalischen Reaktion der l1utterla.uge hätte erwarten können, drei Xquivalente. In wel- eher Weise dieses C'.aleiummolelzül gebunden ist,

konnte bisher mit Sicherheit nicht erinit- telt werden, doch erscheint es wahrsehein- lic.h, dass hier eine isomere Verbindung von Theobromin mit basischem Calciumsalicylat vorliegt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Theo bromin und Calcium enthaltenden Dolipel- verbindung, dadurch gel@ennzeichnet, dass man Theobromincalcium mit neutralem Cal ciumsa.licylat in molekularem Mengenver hältnis vereinigt.

Die erhaltene Verbindung ist ein in Wasser seli-,ver lösliches, kristalli nisches Pulver von mildem Geschmack und diuretischer Wirkung und enthält ein Mol. = zwei Äquivalente Calcium auf je ein Mol. Theobro.min und Sa.licylsäure.