CH153627A - Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen metallorganischen Arsenverbindung. - Google Patents

Description

      Terfahren        znr        Herstellung    einer     therapeutisch    wirksamen     metallorganischen     Arsenverbindung.    Die     vorliegende    Erfindung bezieht sich  auf ein Verfahren zur Herstellung einer Ab  sorptionsverbindung aus     Leeithin    und dem  unter der Warenbezeichnung     Neosalvarsan          bekannten        p-dioxy-m-diamino-arsenobenzol-          inonomel--hansulfinsaurem        Natrium.     



  Der Erfindung liegt die Beobachtung zu  grunde, dass die therapeutische Wirksamkeit  von zur Bekämpfung von     .Spirochäten-    und       Trypanosomen-Erkrankungen    .dienenden me  tallorganischen Arsenverbindungen. dadurch  gesteigert werden kann,     dass    man die metall  organischen Arsenverbindungen an Lipoide       absorbiert;    hierdurch wird auch     gleichzeitig     eine     Herabminderung    der     Toxicität    bewirkt.  



  Bei .der genauen Untersuchung     -dieses    neu       entdeckten    Phänomens stellte sich heraus,       da.ss    das     Mass    der Wirksamkeitssteigerung  sowohl von der     Art    des verwandten Lipoids,  als auch von der Art der verwandten metall  organischen Arsenverbindung abhängig ist.

    Bei Verwendung von     Arsinsäuren,    wie zum    Beispiel der unter der     Warenbezeiehnung          Atoxyl    bekannten     p-Aminophenylarsinsäure     ist die erzielbare     Wirksamkeitssteigerung     nur     gering.    Dagegen ist sie bei den     Ars:eno-          varbindungen,    wie zum Beispiel bei dem un  ter der Warenbezeichnung     Salvarsa.n    bekann  ten     p-Dioxy-m-diaminoarsenobenzol-dichlor-          hydrat    wesentlich grösser.

   Als ganz beson  ders wirksam und zugleich entgiftet hat sich  die     Absorptionsverbindung    aus dem unter der  Warenbezeichnung     Neosalvarsan        bekannten     p -     dioxy    -     m    -     diamino    -     arsenobenzol    -     mo.no-          mnethansulfinsa.urem    Natrium     erwiesen.    Die  vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung einer neuen therapeutisch  wirksamen metallorganischen Arsenverbin  dung, das, dadurch gekennzeichnet ist,

   dass  man     p-dioxy-m-diamino-arsenobenzol-mono-          methansulfinsaures    Natrium an     Lecithin    ab  sorbiert, wodurch ein     gelbbraunes        ainorplie-          Produkt    gewonnen     wird,    das in den     mei3ten     organischen     Lösungsmitteln,    wie Alkohol.      Äther,     Petroläther,    löslich ist und mit Was  ser eine beständige Emulsion gibt.

   Die so  erhaltene neue Absorptionsverbindung eignet  sich vor allem zu     Injektionszwecken.    Sie ist,  berechnet auf denselben Arsengehalt, wesent  lich wirksamer und zugleich ungiftiger, als  das     p-dioxy-m-diaminoarsenobenzol-dimethan-          sulfonsaure    Natrium als solches.  



  Als Beweis dafür, dass sich bei der Her  stellung der neuartigen Absorptionsverbin  dung chemische Vorgänge abspielen, kann  nicht nur die Tatsache dienen, dass die gleich  zeitige, aber getrennte Applikation von     Leci-          thin    und     p-dioxy-m-diaminoarsenobenzol-          monomethansulfinsaurem    Natrium nicht. die  selbe Wirksamkeitssteigerung hervorruft, und  dass ferner die     Oxydierbarkeit    der metall  organischen Arsenverbindung durch die Ab  sorption wesentlich herabgemindert ist, son  dern vor allem auch die schon erwähnte Tat  sache, .

   dass die chemische Konstitution der  metallorganischen Arsenverbindung massgeb  lich ist für das Ausmass der erzielbaren  Wirksamkeitssteigerung und Entgiftung der  metallorganischen Arsenverbindung.  



  Die Herstellung der Verbindungen aus       Lecithin    und     p-dioxy-m!-:diam,4ino,-arseno.ben-          zol-mono:methansulfinsaurem    Natrium kann  auf einfachem Wege     :erfo:lgen.    Die beiden  Komponenten können zum Beispiel in ver  dünnter     wässeriger    Lösung bis zur Einstel  lung des Gleichgewichtes geschüttelt werden.  Darnach kann die überschüssige metall  organische Arsenverbindung durch mehr  faches Auswaschen auf der Zentrifuge ent  fernt werden. Die     restierende    neue Verbin  dung kann sowohl im feuchten, wie getrock  neten Zustande lange Zeit unverändert auf  bewahrt werden; beim Trocknen vermeide  man möglichst höhere Temperaturen.

      <I>Beispiel:</I>    Frisches Rinderhirn wird durch ein feines  Drahtsieb     getrieben    und in zehn Teilen phy  siologischer Kochsalzlösung aufgenommen;  die so :erhaltene Suspension wird zwecks Ste  rilisierung möglichst kurze. Zeit im Wasser-         bad    erhitzt, ohne dass hierbei eine Verände  rung der     in.    der Suspension enthaltenen     Phos-          phatide    auftritt.

   Das Sediment wird in phy  siologischer Kochsalzlösung wieder aufge  nommen und dann mit einer Lösung von  p -     dioxy    - m -     diaminoarsenobenzol    - mono  methansulfinsaurem Natrium versetzt, zum  Beispiel im Verhältnis von 10     gr    feuchter  Hirnsuspension     auf,0,1        gr    organischer Arsen  verbindung in 10 cm' physiologischer Koch  salzlösung.  



  Die in der beschriebenen Weise herge  stellte Mischung wird eine Stunde im Schüt  telapparat geschüttelt, bis sich das     Gleich-          gewicht    hergestellt hat. Dann wird wieder  holt mit physiologischer Kochsalzlösung un  ter nachfolgendem Zentrifugieren gewaschen.  Nach etwa fünf- bis achtmaligem Waschen  und Zentrifugieren der Suspension enthält die  überstehende klare Flüssigkeit keine durch  ihre     Wirksamkeit    im Tierversuch nachweis  baren Mengen der angewandten Arsenverbin  dung mehr. Das beim letzten Zentrifugieren  erhaltene therapeutisch wirksame Sediment  wird in physiologischer Kochsalzlösung auf  genommen und nach entsprechender Ver  dünnung im Tierversuch eingestellt.  



  Das so gewonnene Produkt lässt sich so  wohl in physiologischer Kochsalzlösung (mit  dem gebräuchlichen Zusatz eines organischen  Desinfiziens), wie auch als Trockenpulver  konservieren.  



  Das so erhaltene Präparat, das eine neue  und     :eigenail:ige    Verbindung mit besonders  wertvollen     therapeutischen    Eigenschaften dar  stellt, ist gegen Oxydation durch den Luft  sauerstoff ausserordentlich widerstandsfähig;  auch bei tagelangem Stehen an der Luft     tritt          keine    Erhöhung der     Toxicität    ein, während  reine     Arsenobenzollösungen    schon nach kur  zem Stehen an der Luft infolge Oxydation  erhöhte     Toxieität    aufweisen.  



  Die quantitative Arsenbestimmung des  so     hergestellten    Präparates ergibt einen Ar  sengehalt von 0,00004 g r Arsen in der Menge,  die ausreicht, um bei intramuskulärer Appli-      Nation eine 20     gr    schwere, mit afrikanischen       Recurrenz-Spirochäten    infizierte weisse Maus  zu heilen. Das     entspricht    einer Menge von  0,0002     gr        p-dioxy-m-diamino-arsenobenzol-          monomethansulfinsaurem    Natrium.

   Zum Ver  gleich sei erwähnt, dass unter sonst gleichen       Umständen    bei Anwendung von reinem     p-di-          oxy-    m -     diamino    -     arsenobenzol    -     monometIian-          sulfinsaurem    Natrium in einer Dosis von  0,003     gr,    die einem Arsengehalt von etwa  <B>0,0006</B>     gr    pro 20     gr    Maus entspricht (das  ist das 15fache der     erstgenannten    Dosis), we  der bei intravenöser,

   noch bei intramuskulärer       Injeldioneine    .sichere Unterdrückung der In  fektion     erzielbar    ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer thera- peutisch wirksamen metallorganischen Arsen verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man p-dioxy-m-diamino-arsenohenzol-mono- methansulfinsaures Natrium an Lecithin ab sorbiert, wodurch ein gelbbraunes amorphes Produkt gewonnen wird, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Petroläther, löslich ist und mit Wasser eine beständige Emulsion gibt.