CH158976A - Verfahren zur Herstellung eines Röntgenkontrastmittels. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung eines     Röntgenkontrastmittels.       Es wurde gefunden, dass man zu neuen  Verbindungen gelangt, die insbesondere als  gut wasserlösliche     Röntgenkontrastmittel    zu       verwenden    sind, wenn man eine     3,5-Dijod-          4-pyridon-N-metallverbindung    mit einer Ver  bindung der folgenden Formel:  X .<B>CH,</B> - C00     Me,     worin X ein reaktionsfähiges, austauschbares  Atom bedeutet und     Me    den Rest einer salz  bildenden Gruppe, wie beispielsweise Na  trium usw., bedeutet, zur Umsetzung bringt.  



  Die Herstellung des als Ausgangs  material in Betracht kommenden     3,5-Dijod-          4-pyridons    kann derart erfolgen, dass man       Pyridin    mit     Thionylchlorid    gemäss dem Ver  fahren des Schweizer Patentes     Nr.155447     in     4-Pyridyl-pyridiniumdichlorid    umwandelt  und die durch Verkochen mit Wasser daraus  entstehende     4-Pyridonlösung    mit wenigstens  2     Mol.    eines jodierenden     Mittels        behandelt.     Andere Wege zur Herstellung des 3,

  5-Dijod-         4-pyridons    sind     einerseits    dadurch gekenn  zeichnet, dass man     4-Aminopyridin    mit we  nigstens 2     Mol.    eines jodierenden Mittels  behandelt, darnach die     Aminogruppe    mittelst  salpetriger Säure in die     Oxygruppe    umwan  delt, und anderseits dadurch, dass man auf'  sonstige beliebige Weise erhaltenes     4-Pyridon     mit wenigstens 2     Möl.    eines jodierenden Mit  tels behandelt.  



  Gegenstand vorliegender Erfindung ist  nun ein Verfahren zur Herstellung eine       neuen.        Röntgenkontrastmittels,    dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine     3,5-Dijod-4-          pyridon-N-metallverbindung    mit einer Ver  bindung  X .<B>CH,</B> .     COON    a.  



  worin X ein     reaktionsfähiges,    austauschbare  Atom bedeutet, umsetzt. Die Reaktion ver  läuft derart, dass das reaktionsfähige Atom  R mit dem am Stickstoffatom des     Pyridons     befindlichen Metallrest unter Bildung     des              Natriumsalzes    der     3,.5-Dijod-4-pyridon-N-          essigsäure    reagiert.     Das    so erhaltene Na  triumsalz kann durch     Umkristallisieren    oder  durch Umfällen gereinigt werden. Es ent  hält 60 % Jod und löst sich zu 33,6 Teilen  in 100 Teilen Wasser.  



  <I>Beispiel 1:</I>  34,7     gr        3,5-Dijod-4-pyridon,    das herge  stellt wurde, indem man 50     gr        4-Pyridon    in  300<B>cm</B> 3 20 %     iger    Salzsäure löst und allmäh  lich mit     einer    Auflösung von 180     gr    Chlorjod  in 200     cm'    20 %     iger    Salzsäure versetzt, nach  24 Stunden die     Lösung    mit N     atronlauge     stark alkalisch macht, das ausgefällte Na  triumsalz des     Dijod-4-pyridons    absaugt noch  mals in Wasser löst, mit Salzsäure fällt, ab  saugt und trocknet,

   werden     in    100 cm' n  Natronlauge gelöst     und    zusammen     mit    einer  Auflösung von 18,9     gr        Monochloressigsäure     in 100     cm3        2-n-NaUonlauge    eine Stunde auf  dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird  nun mit 60     -r    Kochsalz versetzt und mit  Eis gekühlt, wobei sich das     Natriumsalz    der       3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure    als dicker  Kristallbrei abscheidet. Dieses wird abge  saugt, in     heissem    Wasser nochmals gelöst,  die Lösung     filtriert    und umkristallisiert.

   Man  kann auch das Filtrat mit Salzsäure fällen.  Die dann erhaltene     3,5-Dijod-4-pyridon-N-          essigsäure    schmilzt bei 246       unter    Zerset  zung. Zur Gewinnung des     Natriumsalzes     wird sie in der berechneten Menge     n-Natron-          lauge    gelöst und eingedampft. Das so erhält  liche     3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsaure    Na  trium (60 % Jod enthaltend) löst sich zu  33,6 Teilen in 100 Teilen Wasser, was einem  Gehalte von 22 Teilen Jod entspricht.

   Dem  gegenüber vermag man mit -der entsprechen  den     monojodierten    Verbindung des     2-Pyri-          dons    mit einem Jodgehalt von 42 %,     das@sich     zu 35 Teilen in kaltem Wasser löst, nur  74 Teile Jod in Lösung zu bringen.  



  Bei der röntgenographischen Darstellung  der Harnwege eines Hundes zeigte sich zum  Beispiel, wenn einem Hunde von 26 kg 10     gr          3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsaures    Natrium  intravenös verabreicht werden, dass der Harn    des Tieres von der     ersten    bis zur fünften  Stunde nach der     Injektion    etwa     5,3%    orga  nisch gebundenes Jod gegenüber einem maxi  malen Gehalt von etwa 2,5 % nach Verabrei  chung der entsprechenden     Monojodverbin-          dung    enthält.

   Infolgedessen ist die erzielte       Röntgenkontrastwirkung    etwa doppelt so  stark, so dass sich sehr gute Röntgenbilder  von den Harnwegen auf diese Weise     her8tel-          len    lassen.    <I>Beispiel 2:</I>         3,5-Dijod-4-pyridon,    das erhalten wurde  nach folgender Vorschrift: Eine     Lösung    von       -17        gr        4-Aminopyridin    in 250     em3    20%iger  Salzsäure wird mit einer Lösung von 170     gr          Jodmonochlorid    in 400 cm' 20 %     iger    Salz  säure versetzt.

   Ohne die sich abscheidende  Additionsverbindung von Chlorjod und 4  Aminopyridin abzutrennen, wird mit Na  tronlauge im Überschuss versetzt und auf dem  Wasserbad so lange erwärmt, bis die rot  braune Färbung     verschwunden    ist. Nach  dem Erkalten wird     ausgeäthert,    der Äther       abdestilliert    und der Rückstand fraktioniert.  



  Die Fraktion, die bei 2 mm Druck den  Siedepunkt von<B>130</B> bis<B>150'</B> zeigt, wird in  verdünnter Salzsäure gelöst     und    mit gesättig  ter     Natriumaeetatlösung    versetzt, bis die Lö  sung kongoneutral reagiert. Dabei scheidet  sich das     3,5-Dijod-4-aminopyridin    ab, das  aus Alkohol umkristallisiert den Schmelz  punkt 134' zeigt.  



  Das     3-Jod-4-aminopyridin    zeigt den  Schmelzpunkt<B>100'</B> und kann aus der essig  sauren     Mutterlauge    durch     Aussalzen    mit       Kaliumkarbonat    erhalten werden.  



  34,6     gr        3,5-Dijod-4-aminopyridin    werden  in 50 cm' 20%iger Salzsäure gelöst und bei       Zimmertemperatur    allmählich mit 70 ein'  einer 10%igen     Natriumnitritlösung    versetzt.  Zur Beendigung der Reaktion wird noch eine  halbe Stunde auf dem Wasserbade erwärmt,  wonach man das sich abscheidende     3,5-Dijod-          4-pyridon    absaugt. Es     wird        wie    im Bei  spiel 1 in die     3,5-Dijod-4-pyridon-N-essig-          säure    übergeführt.

        <I>Beispiel 3:</I>       3;5-Dijod-4-pyridon,    hergestellt, indem  man 120     gr        Pyridin    mit 360     gr        Thionyl-          chlorid    versetzt, nach zweitägigem Stehen bei       Zimmertemperatur    das überschüssige     Thio-          nylchlorid    im Vakuum erbdestilliert, den  Rückstand in 160     ein'    Wasser löst, mit Tier  kohle klärt und im     Autoklaven    8 Stunden auf  150   Innentemperatur erhitzt, oder 48 Stun  den kocht,

   wonach man zu der anfallenden       Reaktionsmischung    eine Lösung von 111     gr          Kaliumjodid    und 74,2     gr        Kaliumjodat    in  600 am' Wasser hinzugibt und nach dem  Ansäuern mit 200 cm' 20 %     iger    Salzsäure       während    4 Stunden auf 50 bis 60       erhitzt,     wird wie im Beispiel 1 in das     3,5=dijod-4-          pyridon-N-essigsaure    Natrium übergeführt.

    Selbstverständlich kann man auch so verfah  ren, dass man aus der obigen Reaktions  mischung das     4-Pyridon    als solches oder  mittelst Salpetersäure in Form seines Ni  trates erst     isoliert    und dann,     wie    in den Bei  spielen 1 und 2 beschrieben, in     3,5-Dijod-          4-pyridon-N-essigsäure    überführt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Rönt genkontrastmittels, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3,5-Dijod-4-pyridon-N-Metall- verbindung mit einer Verbindung X . CH2 . COONa worin X ein reaktionsfähiges, austauschbares Atom bedeutet, umsetzt. Das erhaltene 3,5-Dijod-4-pyridon-\- essigsaure Natrium enthält 60% Jod und löst sich zu 33,6 Teilen in 100 Teilen Wasser. UNTERAN SPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-Metall- verbindung des 3,5-Dijod-4-pyridons ver wendet, die erhalten wurde durch Um wandlung von Pyridin in -l-Py ridylpyridi- niumdichlorid mit Thionylchlorid, Verko chen des erhaltenen - Produktes mit. -NVas- ser und Behandlung des entstandenen 4- Pyridons mit mindestens 2 Mol. eine jodierenden Mittels. ?.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-Metall- verbindung des 3,5-Dijod-4-pyridons ver wendet, die erhalten wurde durch Behand lung von 4-Aminopyridin mit mindestens 2 Mol eines jodierenden Mittels und Um wandlung der Aminogruppe mittelst sal petriger Säure in die Oxygruppe. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-1VIeta11- verbindung des 3,5-Dijod-4-pyridons ver wendet, die erhalten wurde durch Behand lung von 4-Pyridon mit mindestens \? Mol. eines jodierenden Mittels.