CH168283A - Verfahren zur Darstellung einer neuen therapeutisch wertvollen Verbindung. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung einer neuen     therapeutiseh    wertvollen Verbindung.    Es wurde gefunden,     dass'man    neue, durch       rarkotische    Eigenschaften ausgezeichnete  Verbindungen gewinnen kann, wenn man       Chlorbromalkohele,    deren Halogen an ein       Kohlenstoffatom    gebunden ist, nach an sieh  für die Gewinnung     halogenierter    Alkohole  üblichen Methoden darstellt.  



  Als besonders wertvoll hat sich die Dar  stellung der     Chlorbromäthanüle    erwiesen.  Halogenalkohole, wie das     Triehlor-    und     Tri-          bromäthanol        bezw.    deren Derivate, sind     be-          reit,s    durch ihre schlafmachenden Eigenschaf  ten bekannt     o-eworden.    Während das     Tri-          ehloräthanol    in Form seines     Urethans    als Be  ruhigungsmittel Verwendung findet, hat das       Tribromäthanol    als     Rektalnarkotikum,    Ein  gang in die ärztliche Praxis gefunden.

       Wel     ehe Wirkungen mit den zugleich Chlor und  Brom enthaltenden     aliphatischen    Alkoholen  zu erzielen sein würden, war mit Sicherheit  nicht vorauszusehen.  



  Es hat sich gezeigt,     dass    sich die neuen       Chlorbramalkohole    durch erhöhte therapeu-    tische Breite auszeichnen, da die narkotische  Wirkung, verglichen mit den entsprechen  den reinen Chlor-     bezw.    Bromverbindungen,  gegenüber diesen mindestens erhalten geblie  ben ist. während die Giftigkeit gegenüber  diesen Verbindungen beträchtlich verringert  ist.  



  Die neuen gemischt     halogenierten    Alkohole  zeigen zum Beispiel gegenüber den mehrfach       bromierten        AlkGholen    den weiteren Vorzug  einer grösseren     Wasserlöslielikeit,    die ihre     An-          wend:ung    in der medizinischen Praxis     erlieb-          lieh    erleichtert. Infolge dieser wertvollen  Eigenschaften ergänzen und übertreffen die  neuen Verbindungen die bereits bekannten       narkotisc'h    wirkenden Verbindungen von ähn  lichem chemischem Aufbau in vorteilhafter  Weise und bedingen somit eine bemerkens  werte Bereicherung des     Arzneiseliatzes.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Darstellung von     Chlordi-          bromäthanol.    Das Verfahren besteht- darin,       dass    man     Chlordibromacetaldehyd    durch Ein-           wirkung    einer     Metallalkoliolatverbindung    re  duziert und die     Reaktionsmisc'huno-    mit  Wasser zersetzt. Als     Chlordibromaeetaldehyd     kann auch ein solcher Verwendung finden,  der aus dessen     T-Tydrat    oder einer     Alkohol-          anlagerungsverbindung    in der Reaktionsmi  schung selbst<B>J</B> erhalten wurde.

   Als reduzierende       Metallalkoholatverbindungen    können in erster  Linie Aluminium- und     Halogenaluminitim-          alkoholate    verwendet werden. Es können aber  auch die     Alkoholate    anderer Metalle     bezw.          Metallhalogenide,    zum Beispiel des Magne  siums oder     Zirkons,    zur Anwendung kommen.  Die Reaktionskomponenten können unmittel  bar oder in Gegenwart eines Löse-     bezw.    Ver  dünnungsmittels aufeinander zur Einwirkung  gebracht werden.

   Geeignete Löse-     bezw.    Ver  dünnungsmittel sind zum Beispiel primäre  oder sekundäre Alkohole, sowie     inerte    orga  nische Flüssigkeiten, wie Benzol. Im Falle der  Verwendung von Alkoholen als Lösemittel  kann der Alkohol neben der     Meiallalkoholat-          verbindung    als reduzierendes Mittel zur Wir  kung kommen. Die Reaktion wird vorzugs  weise unter schwachem Erwärmen ausgeführt.  Dem für die Zersetzung der Reaktions  mischung zu verwendenden Wasser setzt man  zweckmässig Mineralsäure zu.  



  Das in der beschriebenen Weise erhältliche       Chlordibromäthanol    siedet unter<B>8</B> mm Druck  bei<B>80 '</B> und erstarrt zu farblosen     Kiistallen     vom F.<B>50</B>     '.    Das neue Produkt soll     pharma-          zentische        Verwendun-    finden.  



  <B>n</B>  <I>Beispiel<B>1:</B></I>  Zu einer Mischung von<B>500</B> cm' absolutem       Isopropanol    und<B>100</B>     gr        Aluminiumäthylat          lässt    man unter     Rühien    und Kühlen im Ver  laufe von einer Stunde<B>312</B>     gr        Clilordibrom-          acetaldeliyd        zutropfen.    Darnach werden wäh  rend etwa fünf Stunden<B>300</B> bis<B>500</B>     cm#        Iso-          propanol,    die ständig ergänzt werden,

       abde-          stilliert.    Nach dem Entfernen des     Isopro-          panols        lässt    man das Reaktionsprodukt in  <B>500</B> cm' verdünnte Schwefelsäure einlaufen.  Das in Freiheit gesetzte     Chlordibromätliano,1     wird mit Wasserdampf überdestilliert und in  Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen  der ätherischen Lösung und dem Abdestil-         lieren    des Äthers wird es durch     Rektifikat1'011     im Vakuum von     Verunreinigungen        getrenill.     



  Das     Chlordibromäthanol    siedet unter<B>8</B> min  Druck- bei etwa<B>80 '</B> und erstarrt zu     farb     losen Kristallen, die zu etwa<B>5</B> bis<B>6 %</B> in  Wasser von Zimmertemperatur löslich sind  und bei etwa<B>50'</B> schmelzen.  



  <I>Beispiel 2:</I>  In ein Gemisch von 90     gr        Aluminium-          äthylat    und 400     em3    trockenem Benzol rührt  man<B>209</B>     gr        Chlordibromacetaldeliyd    ein.  Man erhitzt dann noch während vier Stun  den zum Sieden.     Darnaell    wird mit 450 cm'  verdünnter Schwefelsäure versetzt. Die     Ben-          zolschicht    enthält dem Hauptanteil des in gu  ter Ausbeute entstandenen     Chlordibromätlia-          nols,    das zum Beispiel nach der in Beispiel<B>1</B>  beschriebenen Arbeitsweise in reinem Zu  stande gewonnen werden kann.  



  Man kann auf die Verwendung des Lö  sungsmittels vollkommen verzichten. In die  sem Falle bringt man die Ausgangsstoffe  zweckmässig unter Kühlung zusammen,     lässt     sechs Stunden bei 20 bis 40<B>'</B> und zwei Stun  den bei<B>80"</B> stehen und arbeitet -wie oben  beschrieben auf.  



  An Stelle des     halogenierten    Aldehyds  selbst kann man auch seine     Alkoliolanlage-          rungsverbindungen    oder sein Hydrat     ein-          .,setzen,    zum Beispiel die     äquiniolekulare     Menge     Chlordibroniacetaldeliydisopropylalko-          hol,    wobei intermediär der freie     Aldellyd    ge  bildet wird. Bei Verwendung des     Ilydrates     wird zweckmässig eine grosse     Mlenge    von       Aluminiumäthylat,    zum Beispiel<B>155</B>     gr,     verwendet.  



  <I>Beispiel<B>3:</B></I>  <B>13,1</B>     gr        Zirkontetrachlorid    werden  <B>76,9,</B>     gr    absolutem     Isopropanol    gelöst. Diese  Lösung wird langsam zu einer siedenden     Na-          triumisopropylatlösung    aus 4,76     gr    Natrium  und<B>76,2</B>     gr    absolutem     Isopropanol        zugetropft,     wobei     Natriumehlorid    in feinverteilter Form  ausfällt.

   Man hält die milchige Flüssigkeit  noch einige Zeit unter     Rückfluss    im Sieden,  setzt<B>118</B>     gr        Clilordibromacetaldehyd    zu und  destilliert unter Durchleiten von Stickstoff  das immer wieder zu ergänzende Lösemittel      ab. Mit diesem geht fast die theoretische  Menge     Aceton    über.

   Nach etwa fünf Stun  den destilliert man den Rest des Lösemittels       züm        o-rössten    Teil ab, fügt verdünnte     Sch-,ve-          felsä.ure    hinzu, treibt das entstandene     Chlor-          dibromätlianal    mit Wasserdampf ab und ge  winnt es aus dem Destillat in bekannter  Weise.  



  <I>Beispiel 4:</I>  <B>160</B>     gr        Chlordibromacetaldellyd    werden in  0,2 Liter     Isopropanol,    in dem<B>1</B>     gr    Alumi  niumspäne und etwa 0,02     gr    Jod gelöst wur  den, eingetragen und etwa zwei Stunden am       Rückflusskühler,    dessen Kühlflüssigkeit eine  Temperatur von etwa<B>60</B> bis<B>65'</B> hat, gekocht.  Alsdann wird das Lösemittel     abdestilliert,     der Rückstand in verdünnte Schwefelsäure  eingetragen und das     Chlordibromäthanol    in  der oben beschriebenen Weise isoliert.  



  <I>Beispiel<B>5:</B></I>       ,2-25    Gewichtsteile     Brommagnesiumäthylat,          dar-estellt    durch Einwirken von<B>69</B> Gewichts  teilen     'Äthylalkoliol    auf 200 Gewichtsteile       Äthylmagnesiumbromid,    werden in ätheri  scher Lösung unter Rühren mit<B>236</B> Gewichts  teilen     Chlordibromacetaldehyd    versetzt. Nach  mehrstündigem Rühren versetzt man das  Reaktionsprodukt mit Eiswasser und säuert  mit verdünnter Salzsäure an.

   Die Äther  schicht wird abgetrennt-, neutral gewaschen,  getrocknet und     nac'h    dem     Abdestillieren    des  Äthers aus dem Rückstand das     Chlordibrom-          äthanol    wie oben gewonnen.  



  <I>Beispiel<B>6:</B></I>  In eine Lösung von<B>61,9</B>     gr        Chlordibram-          acetaldehyd    in<B>25</B>     gr    Benzol trägt man<B>7</B>     gr          Aluminiumäthylat    ein. Nach allmählichem  vorherigem Anheizen wird die Lösung vier  Stunden auf<B>75 '</B> erhitzt.

   Das     Reaktions-          ,gemisch,    das neben     Chlordibromäthanol    auch  Ester dieses Alkohols enthält, wird durch       mehrtäai(res    Schütteln mit 20     gr        A-thanol,     <B>z3</B>     ZD     21     gr    Wasser und<B>50</B>     gr    reiner, konzentrierter  Salzsäure verseift und das     Chlordibromätha-          nol    aus der Reaktionsmischung in geeigneter  Weise abgetrennt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Chlordi- bromäthanol, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlordibromacetaldellyd durch Einwir ken einer Metallalkoholatverbindung reduziert und die Reaktionsmischung mit Wasser zer setzt. Das Chlordibromäthanal siedet unter <B>8</B> mm Druck bei etwa<B>80 '</B> und erstarrt zu farblosen Kristallen, die zu etwa<B>5</B> bis<B>6 %</B> in Wasser von Zimmertemperatur löslich sind und bei etwa<B>50 '</B> schmelzen.

   UNTERANSPRüCEE: <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Chlordi- bromacetaldehyd verwendet, der in der Reaktionsmischung aus dessen Hydrat er halten wurde. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Chlordi- bromacetaldehyd verwendet, der in der Reaktionsmischung aus einer Alkohol- anlagerungsverbindung desselben erhalten 2D wurde.

   <B>3.</B> Verfahren nacli Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aluminium- alkoholatverbindung als reduzierendes Mit tel verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch (Yekennzeichnet, dass man in Gegenwart eD eines Verdünnungsmittels arbeitet. <B>5.</B> Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol als Verdünnungs mittel verwendet. <B>6.</B> Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol als Verdünnungsmittel verwendet.

   <B>7.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Mineral säure angesäuertes Wasser für die Zer setzung der Reaktionsmiseltung verwendet.