CH174459A - Verfahren zur Darstellung von C,C-Isopropyl-B-bromallyl-N-methylbarbitursäure. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Darstellung von     CC-Isopropyl-i3-broniallyl-N-methslbarbitursäure.       Es wurde gefunden, dass     Barbitursäuren     der Formel  
EMI0001.0004     
    in welchen mindestens einer der     Substituenten          R1,    Ra,     Ra    ehre an der Doppelbindung, und  zwar zweckmässig mindestens in     P-Stellung,          halogenierte        Allylgruppe    vorstellt, während  die beiden     andern    Reste, die unter sich nicht  gleich sein müssen, entweder dem ersten ent  sprechen,

   oder andere     aliphatische    oder auch  hydroaromatische     Gruppen    sind, für thera  peutische Zwecke vorzüglich verwendbar sind.  



  Es stellt also beispielsweise     R1    die er  wähnte Gruppe vor, während     R2    und     Ra     gleiche oder verschiedene     aliphatische    Reste,  z. B, auch die erwähnte     Halogenallylgruppe,     oder einen     hydroaromatischen    Rest bedeuten.  Die Verbindungen können jedoch auch zum  Beispiel in der Weise zusammengesetzt sein,    dass     R3    einen an der Doppelbindung mono  halogenierten Rest vorstellt, während     R1    und       R=    beliebige     aliphatische    oder     hydroaromati-          sche    Reste sind.  



  Die Darstellung der neuen Verbindungen  erfolgt in an sich üblicher Weise. blau führt  zum Beispiel monosubstituierte     Alfalonsäuren     oder ihre Ester, Chloride     etc.,    öder die ent  sprechenden Derivate der     Cyanessigsäure    mit       N-substituierten        Harnstoffen    oder deren De  rivaten, wie     Guanidinen,        Thio-    oder     Acetyl-          harnstoffen    usw., in die entsprechenden     Bar-          bitursäuren    über und führt den noch fehlenden  Rest in die erhaltenen     Barbitursäuren    ein.

         blau    kann aber auch, von     disubstituierten          Malonsäuren        etc.    und ihren Derivaten ausge  hend; direkt zu der     trisubstituierten        Barbitur-          säure    gelangen. Schliesslich kann man auch  zunächst     Barbitursäuren    herstellen, welche  nur einen oder zwei der drei     Substituenten     enthalten, und alsdann die noch fehlenden  Reste in diese einführen.

   Handelt es sich      beispielsweise um die Einführung eines     Halo-          genallylrestes,    so gelingt dies sehr einfach,  indem man die     CC-disubstituierten        Barbitur-          säuren    in Form der wässerigen Lösungen ihrer       Alkalisalze    mit     1,2-Dihalogen-2,3-propen    be  handelt. Die Reaktion vollzieht sich erstaun  lich leicht, nämlich bereits bei Temperaturen  von beispielsweise 50 0.

   Sofern man bei höherer  Temperatur arbeitet, wodurch die Reaktions  dauer weitgehend abgekürzt wird, gelangt  man ebenfalls zu ausgezeichneten Ausbeuten,  was im Hinblick auf die Empfindlichkeit der       disubstituierten        Barbitursäuren    gegen wässe  rige Alkalien ganz besonders überraschend ist.  



  Viele der erwähnten am     Stickstoff    sub  stituierten     Barbitursäuren    werden in Form  von Ölen oder zähflüssigen Massen erhalten,  wodurch ihre praktische Verwertbarkeit ver  hindert wird. Die Säuren lösen sich in den  üblichen organischen Lösungsmitteln, bei deren       Abdunsten    eine zähe, klebrige Masse hinter  bleibt. Es wurde gefunden, dass man fast in  allen Fällen durch Behandlung mit wasser  haltiger Essigsäure zu kristallisierten, reinen  Produkten gelangt, was um so überraschender  erscheint, als die     gristallisationsfähigkeit    der  artiger Substanzen durch Zusatz von Wasser  zu deren Lösungen in organischen Lösungs  mitteln im allgemeinen gerade im Gegenteil  noch weiter herabgesetzt wird.  



  Die neuen Säuren sind therapeutisch von  besonderer Bedeutung. Sie verursachen bei  intravenöser Darreichung einen bereits während  der Injektion schlagartig einsetzenden tiefen  Schlaf, welchem innerhalb kurzer Zeit wieder  völliges Erwachen folgt. Sie sind daher her  vorragend zur Verwendung in der ambulanten       Praxis,    in der Klinik und in den Sprech  stunden des Arztes geeignet, indem sie ge  statten, durch Injektion einen kurzen Zwangs  schlaf mit völliger Aufhebung des Bewusst  seins und     retrograder    Amnesie mit     baldfol-          gendem    Erwachen herbeizuführen.

   Ein we  sentlicher Vorzug der hier beschriebenen Ver  bindungen ist ferner darin zu erblicken, dass  die wässerigen Lösungen ihrer     Alkalisalze     relativ sehr beständig sind. Während die Lö  sungen     derAlkalisalze    anderer     trisubstituierter            Barbitursäuren,    selbst wenn man ihnen einen  Stabilisator zusetzt; bereits nach kurzem  Stehen in verschlossenen Ampullen     Abschei-          dungen    aufweisen, halten sich die Lösungen  von Salzen der hier beschriebenen Säure   monatelang; besonders wenn ihnen ein Stabi  lisator, wie z. B.     Phenyldinrethylpyrazoloti,     zugesetzt ist.

   Dies kommt wohl     dabei-,    dass  der Wasserstoffexponent dieser Lösungen be  sonders günstig liegt.  



  Die     erwähnten    Vorzüge treten besonders  in Erscheinung bei den     trisubstituierten    Bar  <B>bi</B>     tursäuren    mit insgesamt 9-12     C-Atomen,     vor allem bei solchen, welche am     Kohlenstoff     neben einem gesättigten     aliphatischen    Rest       eineHalogenallylgruppe    enthalten und daneben  am Stickstoff entweder ebenfalls eine     Halogen-          allylgruppe,

      oder eine     Methyl-    oder     A-thyl-          gruppe.    Unter den     Barbitursäuren    mit     Halogen-          3    sind wiederum besonders wertvoll  solche, welche in     ss-Stellung    Halogen auf  weisen.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur Darstellung der als  Kurznarkotikum verwendbaren     C,C-Isopropyl-          g-bromallyl-N-methyl-barbitursäure,    welches  dadurch gekennzeichnet ist; dass     mari        C,C-          Isopropyl-p-brornallyl-barbitursäure        methy-          liert,    z.

   B. mit Hilfe von     Dimethylsulfat    oder       Halogenmethyl.       <I>Ausführungsbeispiel:</I>    289     Gewichtsteile        C,C-Isopropyl-,Q-brom-          allyl-bar        bitursäure    werden in 3000     Volum-          teilen        rrNatronlauge    gelöst und unter     allmäb-          lichem    Zusatz von 189 Gewichtsteilen     Di-          methylsulfat    2 Stunden lang lebhaft gerührt.  Durch Kühlung wird dafür gesorgt, sass die  Temperatur 25 0 nicht übersteigt.

   Das sich  im Laufe der Reaktion in fester Form aus  scheidende Produkt wird     abgesogen.    Alsdann  fällt man unter Kühlung die     C,C-Isopropyl-          ss-br,omallyl-N-methyl-barbitursäui-e    aus.     Aus-          beute        ?5        %.        Die        Säure        weist        bereits        eine     genügende Reinheit auf (F.112-114 0). Durch       Umkristallisieren    aus verdünntem Alkohol  erhält man die Säure mit dem. F. 114-1150

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung der als Kurz narkotikum verwendbaren C,C-Isopropyl-,p- bromallyl-N-methyl-bar#bitursäure, dadurch gekennzeichnet, dass man CC-Isopropyl-p- bromallyl-barbitursäure methyliert. Die C,C-Isopropyl-@-bromallyl-N-methyl- barbitursäure bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 11"0 C; sie ist löslich in Al kohol, Äther, Aceton, Eisessig und Chloroform, . sehr schwer löslich dagegen in Petroläther und Wasser.