CH178688A - Verfahren zur Darstellung von das Nebennierenrindenhormon enthaltenden Präparaten, die frei von 1-(3,4-Dioxyphenyl)-2-methylaminoäthanol-1 sind. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von das     Nebennierenrindenhormon    enthaltenden Präparaten,  die frei von     1-(3,4-Dioxyphenyl)-2-methylaminoäthanol-1    sind.    Bekanntlich enthalten die Nebennieren  rinde und die aus ihr gewonnenen Präparate  neben dem     Nebennierenrindenhormon    noch  nennenswerte Mengen des Markhormons     1-          (3,4-Dioxyphenyl)        -2-methylaminoäthanol-1.     Für die therapeutische Verwendbarkeit von       Nebennierenrindenpräparaten    ist die Ent  fernung von     Dioxyphenyl-methylaminoätha-          nol    wegen seiner äusserst starken physiologi  schen Wirkung unbedingt erforderlich.

   Man  hat bereits vorgeschlagen,     dae        Dioxyphenyl-          methylaminoäthanol    auf     oxydativem    Wege,  z. B. mit Kaliumpermanganat oder     Wa3ser-          stoffsuperoxyd,    zu zerstören, doch sind diese  Verfahren umständlich und mit grossen Ver  lusten an     Nebennierenrindenhormon    verbun  den.  



  Es wurde nun gefunden, dass es auf ein  fache Weise gelingt,<U>das</U>     Nebennierenrinden-          hormon    enthaltende Präparate zu gewinnen,  welche frei von     Dioxyphenyl-methylamino-          äthanol    sind, wenn man Nebennierensub-         etanz,    z. B.     Nebennierenrinde    als solche oder  in Form von Präparaten, wie Pulvern, Ex  trakten usw., einer kurzfristigen Einwirkung  von Formaldehyd, z. B. solchem, der aus  Formaldehyd abspaltenden Verbindungen,       Formaldehyd-Bisulfit,        Formaldehyd-sulfoxy-          lat    und andere bei Gegenwart der Neben  nierensubstanz erzeugt wurde, unterwirft.

    Durch diese Behandlung wird das     Dioxy-          phenyl-methylaminoäthanol,    wie Versuche  ergaben, in eine physiologisch inaktive Form  übergeführt. Diese Inaktivierung gelingt.  wie sich zeigt, bei sehwach alkalischer, neu  traler oder     s-chwa:chsaurer    Reaktion, am  besten und schnellsten in einer     schwaoli          ammoniakalkalisohen    oder     bicarbonatalkaIi-          @chen    Reaktion. Das Verfahren kann z. B.

    in der Weise ausgeführt werden, dass man       Nebennierenrindenbrei    mit     kleinen    Mengen  Formaldehyd vermischt und nach einigem  Stehen den Überschuss von Formaldehyd mit  Ammoniak zerstört. Das so. gewonnene Pro-      Bukt kann auf Trockensubstanz oder andere       Nebennierenrindenpräparate        verarbeitet    wer  den. Mit gleichem Erfolge lässt sieh auch  N     ebennierenrindenpulver    dem Verfahren ge  mäss der Erfindung unterwerfen. Man kann  in diesem Falle     eo    vorgehen, dass man das  Pulver mit Wasser zu einem Brei an  schlämmt und den Brei mit Formaldehyd  behandelt.

   Es genügt aber auch, das Drüsen  pulver unmittelbar den Dämpfen von Formal  dehyd auszusetzen, um nach Entfernen der  letzten     Formaldehydspuren    mit Ammoniak  dämpfen und nachfolgender Extraktion Ex  trakte, die frei von     Dioxyphenyl-methyl-          aminoäthanol    sind, zu erhalten. Der Formal  dehyd wird zweckmässig in einem mässigen       >J        berschuss,    berechnet auf das in der Neben  nierenrinde enthaltene     Dioxyphenyl-methyl-          aminoäthanol,    angewandt.

   Wie festgestellt  wurde, wirkt ein     Übergchuss    an Formaldehyd  unter den bei dem Verfahren in Betracht  kommenden Bedingungen nicht zerstörend  auf das     Nebennierenrindenhormon    ein. Die  Da     uer@    der Umsetzung ist verschieden, sie be  trägt bei Lösungen etwa 15 bis 30 Minuten,  bei Pulvern 2 bis 3 Stunden; man kann ihr  Ende dadurch feststellen, dass man     unter-          sucht,    ob das Präparat keine blutdruck  steigernde Wirkung mehr besitzt. Die Um  setzung kann bei Zimmertemperatur durch  geführt werden.  



  Führt man das Verfahren mit Extrakten  der     Nebennierenrinde    aus, so     verfährt    man  zweckmässig so, dass man nur so lange       Formaldehydlösung    hinzugibt, bis alles       Dioxyphenyl-methylaminoäthanol    eben ge  bunden ist. Auf diese Weise vermeidet man  die nachträgliche Entfernung von über  schüssigem Formaldehyd. In gleicher Weise  lassen sich durch andere bekannte Methoden  hergestellte     Extrakte    aus     Nebennierenrinde     vom vorhandenen     Dioxyphenyl-methyl-          aminoäthanol    ohne Verlust der Wirksam  keit befreien.  



  Wie weiter festgestellt wurde, lässt sich  das Verfahren auch auf die gesamte Neben  niere anwenden, da nicht nur das in der       Nebennierenrinde    enthaltene, sondern auch         Glas    gesamte im Mark enthaltene     Dioxyphenyl-          methylaminoäthanol    durch die Behandlung  mit Formaldehyd zerstört     bezw.    inaktiviert  wird. Die Möglichkeit dieser Massnahme ist  auch besonders deswegen sehr wichtig, weil  sie die     Abpräparierung    der Nebennieren  rinde vom Mark überflüssig macht.

   Es ist  überraschend, dass es nach dem Verfahren  gemäss der Erfindung gelingt,     Nebennieren-          rindenhormonpräparate,    die frei von     Dioxy-          phenyl-methylaminoäthanol    sind, zu gewin  nen, da das     Nebennierenrindenhormon    allge  mein als eine     zersetzliche    Substanz bekannt  ist. Da ferner der Formaldehyd bekannt  lich mit Eiweissstoffen reagiert, so musste  man erwarten, dass der Formaldehyd zu  nächst oder     grösstenteils    mit dem in der       Nebennierenrinde    in grosser Menge vorhande  nen Eiweiss reagieren würde.  



  Da der aus     Dioxyphenyl-methyIaminoätha-          nol    und Formaldehyd entstehende Reaktions  körper, wie Versuche ergaben, so gut wie un  wirksam ist, bedeutet es für die Therapie  einen grossen Fortschritt, auf     einfache    Weise       Nebennierenrindenhormonpräparate    darstel  len zu können, welchen die giftige Wirkung  des     Dioxyphenyl-methylaminoäthanols    fehlt.  



  Die nach dem Verfahren     erhaltenen          Nebennierenrindenpräparate    können gegebe  nenfalls weiter gereinigt werden.  



       Beispiele:     1. 1 g     Nebennierentrockenpulver    mit  einem Gehalt von 15 mg     Dioxyphenyl-          methylaminoäthanol    wird mit 10 cm' Was  ser oder 80 %     igem        Sprit    aufgeschwemmt  und mit     Bicarbonat    eben alkalisch gemacht;  nach Zugabe von 0,5     em3    2%iger Formal  dehydlösung wird     abzentrifugiert.    1 cm'  der so erhaltenen Lösung, entsprechend  einem     ursprünglichen    Gehalt von 1,5 mg       Dioxyphenyl-methylaminoäthanol,    ruft nicht  die     geringste    Blutdrucksteigerung hervor.  



  2. 5 g     Nebennierenrindentrockenpulver     werden im geschlossenen Gefässe den Dämp  fen von 2 bis 3.     cms    wässeriger Formaldehyd  lösung ausgesetzt. Nach 30 bis 6,0 Minuten  wird die     Formaldehydlösung    entfernt, .das      Pulver einem Vakuum ausgesetzt und die  letzten Reste Formaldehyd durch     Ammo-          niakdämpfe    gebunden. Nach abermaligem  Evakuieren zur Entfernung überschüssigen       Ammoniaks    wird mit 50     ein'    Ringerlösung  ausgezogen und zentrifugiert. Die erhaltene  Lösung bewirkt keine Steigerung des     Blut-          druckes.     



  3.<B>100</B> cm" eines durch Ultrafiltration  von Eiweiss befreiten     Nebennierenpresssaftes          rnit    einem Gesamtgehalt von 500 mg     Dioxy-          phenyl    -     methylaminoäthanol    werden mit       Natriumbiearbonat    alkalisch gemacht und  mit 3 cm" einer 3,5 %     igen    Formaldehyd  lösung versetzt. Nach kurzem Stehen unter  Umrühren ist der     Dioxyphenyl-methyl-          ,iininoäthanolgehalt    am Blutdruck gemessen  so gut wie verschwunden. Der Extrakt wird  mit verdünnter Salzsäure eben     lackmussauer     gemacht. und kann unmittelbar verwendet  werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von das N ebennierenrindenhormon enthaltenden Prä paraten, die frei von 1-(3,4-Dioxyphenyl)-2- methylaminoäthanol-1 sind, dadurch gekenn zeichnet, dass man Nebennierensubstanz kurze Zeit mit Formaldehyd behandelt. UNTERAI\7SPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass man Nebennieren rinde kurze Zeit mit Formaldehyd be handelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Nebennieren rindenpräparate kurze Zeit mit Formal dehyd behandelt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man nach erfolgter Einwirkung den überschüssigen Formal dehyd entfernt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Formaldehyd verwendet, -der bei Gegenwart der Neben nierensubstanz aus formaldehydabspalten- den Stoffen erzeugt wurde.