Verfahren zur Darstellung von omega-Methylsulfonsäuren primärer oder sekundärer Pyrazolonamine. Bekantlich entstehen durch Einwirkung von Aldehyden und schwefliger .Säure auf aromatische Amine die omega-Alkylsulfon- säuren aromatischer Amine. Man hat die gleichen Säuren aus den durch Kondensation aromatischer Amine mit Aldehyden und Al kalibisulfit
entstehenden Alkalisalzen der omega-Aminomethansulfonsäuren durch An säuern gewonnen. Die Abtrennung dieser Säuren ist trotz ihrer grossen Zersetzlichkeit dureh ihre Unlöslichkeit oder Schwerlöslich keit in Wasser ermöglicht. Bei der Über- tragung der genannten Verfahren auf die Amine der Pyrazolreihe konnten bisher die omega-Methansulfonsäuren nicht isoliert wer den.
Die omega - Aminoalkylsulfonsäuren dieser Reihe sind in Wasser ausserordentlich löslich und zersetzen sich bereits kurz nach dem Ansäuern der Lösungen ihrer Salze, was durch den Geruch von schwefliger Säure er kennbar ist.
Es wurde nun gefunden, dass man die Aminomethylsulfonsäuren der Pyrazolonreihe in fester Form gewinnen kann, wenn man die Pyrazolonamine, Formaldehyd und schweflige Säure in Gegenwart eines orga nischen Lösungsmittels bei einem Wasser- gehalt,des Reaktionsgemisches von höchstens 5 % aufeinander einwirken lässt:
Es können so zum Beispiel Methansulfonsäuren der PyrazoIonamine, die die Aminogruppe in 4 Stellung tragen, besonders solche der all gemeinen Formel
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worin R, für einen sechsgliedrigen aroma- tischen oder hydroaromatischen Kohlen wasserstoffrest, R2 für Methyl oder einen sechsgliedrigen hydroaromatischen Kohlen wasserstoffrest und R3 für Wasserstoff,
Alkyl oder einen sechsgliedrigen aroma tischen oder hydroaromatischen Kohlenwas serstoffrest stehen, in fester Form erhalten werden, zum Beispiel 1-Phenyl-2i,3-dimethyl- 4 -methylamino- 5 -pyrazolon-4-methansulf on- säure, 1-Cyclohegyyl,2,,3-idimethyl-4-methyl- amino-5-pyrazolon-4-methansulfonsäure, 1-(4- methylcyclohegyl) - 2,
3 -dimethyl -4- methyl- amino-5-pyrazolon-4-methansulfonsäure, 1- para-Tolyl- 2,3 -dimethyl=4-methylamino- 5 - pyrazolon-4-methansulfonsäure, 1-Phenyl-2- cyclohegyl - 3 -methyl -4 -'methylamino- 5-pyr- azolon-4-methansulfonsäure, 1-P.henyl-2-(4 inethyl-cyclohegyl)
-3-methyl-4-methylamino- 5-pyrazolon-4-methansulfonsäure, 1-Plienyl- 2 <B>2</B> ,3 -dimethyl-4-äthylamino-5-pyrazolon-4-me- thansulfon.säure, 1-Phenyl-2;
3-dimethyl-4- phenylamino - 5 - pyrazolon - 4 - methansulf on- säure, 1-Cyclohegyl-2,3-.dimethyl-4-amino-5- pyrazolon-4-methan.sulfonsäure. Als organi sche Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere Alkohole und Ketone, wie Methyl alkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Iso- propylalkohol, Aceton,
Methyläthylketon, ferner Essigester und Benzol in Betracht. Wenn .die Aminomethylsulfonsäure in dem für die Darstellung benutzten organischen Lösungsmittel leicht löslich ist, kann auch in einer beliebigen Phase des Verfahrens ein zweites organisches Lösungsmittel, in wel chem sie schwer löslich ist, wie Äther und andere, Verwendung finden:
Man kann das Verfahren beispielsweise so ausführen"dass man das betreffende Amin in Alkohol löst, die molekulare Menge schweflige Säure einleitet und darauf die molekulare Menge Formaldehyd zugibt. Nach dem Animpfen kristallisieren dann meistens die Säuren aus. Andernfalls kann man durch Zusatz von Äther oder andern Lösungs- mitteln die Abscheidung herbeiführen. Für die Ausführung des Verfahrens ist die Reihenfolge bei dem Zugeben der Um setzungsteilnehmer ohne Bedeutung.
Man kann also sowohl die zunächst hergestellten Aminsulfite mit dem Formaldehyd um setzen, als auch die Amine gleichzeitig mit dem Formaldehyd und schwefliger Säure zur Umsetzung bringen.
Auch kann man zu nächst die aus den Aminen mit dem Form aldehyd darstellbaren Schiffschen Basen bezw. die Methylenbisverbindungen :der Amine mit schwefliger Säure in die zugehö rigen Methylsulfonsäuren überführen, wobei man in letzterem Falle zur völligen Um wandlung des Amins in .Methylsulfonsäure ein weiteres Hol Formaldehyd hinzugibt. Dabei ist es zweckmässig,
mit in Wasser mischbaren Lösungsmitteln zu arbeiten.
Wichtig für das Verfahren ist es, dass keine nennenswerte Menge von Wasser zu gegen ist. Bei der Umsetzung der Pyrazolon- amine mit Formaldehyd und schwefliger Säure lässt sich die Anwesenheit von Wasser nicht ganz vermeiden, da der Formaldehyd in wässeriger Lösung zugegeben werden muss. Die Menge des Wassers in :dem Ge samtvolumen des Reaktionsgemisches soll jedoch höchstens 5 % betragen.
Es bietet für die Technik Schwierig- keiten, die Monoalkylaminopyrazolone, wie sie zur Darstellung von Heilmitteln Verwen dung finden, in reiner Form zu erhalten, da die sekundären Basen leicht mit tertiären und primären Basen verunreinigt sind. Das vorliegende Verfahren ermöglicht, die Me- thylsulfonsäuren der gewünschten sekun dären Basen unmittelbar aus einem rohen Amingemisch abzutrennen.
Kondensiert man beispielsweise das Rohprodukt von 4-Methyl- amino-l-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon, wel ches neben,dem sekundären Amin noch pri märes und tertiäres Amin enthält, mit Formaldehyd und schwefliger Säure in alko holischer Lösung, so fällt sehr bald die ver hältnismässig schwerer lösliche omega-Me- thansulfonsäure des 4-Methylaminopyrazo- lons aus, während,die homologe Verbindung und die tertiäre Base in Lösung bleiben.
Da die omeba - Aminomethansulfonsäuren mit Alkali leicht in ihre Salze überführbar sind, gelingt es also leicht, ausgehend von einem Amingemisch der 4-Aminopyrazolone, zu chemisch reinen Salzen der omega--1lethan- sulfonsäure sekundärer Pyrazolonamine zu gelangen.
Die nach dem Verfahren erhältlichen Aminomethansulfonsäuren sollen zur Dar stellung neuer Heilmittel Verwendung finden. <I>Beispiele:</I> 1. 219 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl- amino-5-pyrazolon werden in 1000 ein' abso lutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 75 cm3 40prozentigem Formaldehyd 64 g schweflige Säure unter Kühlung eingeleitet.
Beim Abkühlen kristallisiert nach einiger Zeit die 1- Phenyl - 2, 3 - dimethyl -4 -methyl- amino-5-pyrazolon-4-methansulfonsäure aus. Die gut kristallisierte Säure wird abgesaugt und mit wenig Alkohol nachgewaschen. Aus beute fast quantitativ. Zersetzungspunkt 131 bis<B>132'</B> C.
2. 219 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl- amino-5-pyrazolon werden in 1000 cm' Ace ton gelöst und in die Lösung unter Kühlung 64 g schweflige Säure eingeleitet. Nach Zu satz von 75 cm' 40prozentigem Formaldehyd kristallisiert beim Animpfen die nach Bei- piel 1 erhaltene Methansulfonsäure in fast quantitativer Ausbeute aus. Die erhaltene S; ure schmilzt unter Zersetzung bei 131 bis 132 C.
Die nach Beispiel 1 und 2 erhaltene Me- !hansulfonsäure lä,sst sich mit Natronlauge in das entsprechende Natriumsalz überführen. In ähnlicher Weise entstehen die Magne sium- und Calciumsalze. 3. 147 g 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-benzyl- amino-5-pyrazolon werden in 1000 cm.3 abso lutem Alkohol gelöst und unter Kühlung mit 38 cm' 40prozentigem Formaldehyd versetzt. Unter weiterer Kühlung werden 32 g schweflige Säure eingeleitet.
Nach einiger Zeit kristallisiert in einer Ausbeute von 90 die 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-benzylamino-5- pyrazolon-4-methansulfonsäure aus. Die Säure zersetzt sich bei 133 C.
4. 45 g 1-Cyclohexyl-2,3-dimethyl-4-me- thylamino-5-pyrazolon (siehe Schweizer Pa tente Nr. 173909, 18332,6) werden in 250 cm' absolutem Alkohol ,gelöst, mit 15 cm' 40pro- zentigem Formaldehyd versetzt und in die Lösung unter Kühlung 13 g schweflige Säure eingeleitet. Auf Zusatz von Äther kristalli siert 1-Cyclohexyl-2;3-.dimethyl-4-methyl- amino-5-pyrazolon-4-methansulfonsäure vom Zersetzungspunkt 153 bis 154' C aus. Aus beute<B>90%.</B>
5. 223 g 4,4'-Methylenbis-l-phenyl-2,3- dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon der fol genden Formel
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und 37,5 cm' 40prozentiger Formaldehyd werden in 1000 cm' Alkohol gelöst und in die abgekühlte Lösung 64 g schweflige Säure eingeleitet. Nach kurzer Zeit kristalli siert die auch nach Beispiel 1 und 2 erhält liche 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl-amino- 5-pyrazolon-4-methansulfonsäure aus. Aus beute quantitativ. Zersetzungspunkt<B>131</B> bis 132 C.
6. 22 b 1. - Cyclohegyl - 2,3 - dimethyl - 4- amino-5-pyrazolon werden in 100 cm3 abso lutem Alkohol gelöst und mit 7,8 cm' 40pro- zentiger Formaldehydlösung, sowie mit 4 ,g schwefliger Säure versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert in 90prozentiger Ausbeute die freie 1-Cyclohexyl-2,3-dimethyl-4-amino-5- pyra.zölon-4-methansulfonsäüre aus.
Process for the preparation of omega-methylsulfonic acids of primary or secondary pyrazolone amines. It is well known that the action of aldehydes and sulphurous acids on aromatic amines gives rise to the omega-alkylsulphonic acids of aromatic amines. You have the same acids from the condensation of aromatic amines with aldehydes and Al kalibisulfit
resulting alkali salts of the omega-aminomethanesulfonic acids obtained by acidification. The separation of these acids is made possible by their insolubility or poor solubility in water, despite their high decomposition. When the processes mentioned were transferred to the amines of the pyrazole series, the omega-methanesulfonic acids could not be isolated up to now.
The omega - aminoalkylsulfonic acids of this series are extremely soluble in water and decompose shortly after the acidification of the solutions of their salts, which can be recognized by the smell of sulphurous acid.
It has now been found that the aminomethylsulfonic acids of the pyrazolone series can be obtained in solid form if the pyrazolone amines, formaldehyde and sulphurous acid are allowed to act on each other in the presence of an organic solvent with a water content of the reaction mixture of at most 5%:
For example, methanesulfonic acids of the pyrazolone amines which have the amino group in the 4 position, especially those of the general formula
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where R, for a six-membered aromatic or hydroaromatic hydrocarbon radical, R2 for methyl or a six-membered hydroaromatic hydrocarbon radical and R3 for hydrogen,
Alkyl or a six-membered aromatic or hydroaromatic hydrocarbon radical are obtained in solid form, for example 1-phenyl-2i, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolone-4-methanesulfon-acid, 1-cyclohegyyl, 2 ,, 3-idimethyl-4-methyl-amino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid, 1- (4-methylcyclohegyl) - 2,
3 -dimethyl -4- methyl- amino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid, 1- para-tolyl- 2,3 -dimethyl = 4-methylamino- 5 - pyrazolone-4-methanesulfonic acid, 1-phenyl-2-cyclohegyl - 3 -methyl -4 -'methylamino-5-pyr-azolone-4-methanesulfonic acid, 1-P.henyl-2- (4-ynethyl-cyclohegyl)
-3-methyl-4-methylamino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid, 1-plienyl-2 2, 3-dimethyl-4-ethylamino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid , 1-phenyl-2;
3-dimethyl-4-phenylamino - 5 - pyrazolone - 4 - methanesulfonic acid, 1-cyclohegyl-2,3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid. Examples of organic solvents are lower alcohols and ketones, such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone,
Methyl ethyl ketone, also ethyl acetate and benzene into consideration. If the aminomethylsulfonic acid is easily soluble in the organic solvent used for the preparation, a second organic solvent in which it is sparingly soluble, such as ether and others, can also be used in any phase of the process:
The process can be carried out, for example, by dissolving the amine in question in alcohol, introducing the molecular amount of sulphurous acid and then adding the molecular amount of formaldehyde. After the inoculation, the acids usually crystallize out. Otherwise, you can add ether or other For the execution of the process, the sequence in which the reaction participants are added is of no importance.
So you can put both the initially prepared amine sulfites with the formaldehyde, and also bring the amines simultaneously with the formaldehyde and sulfurous acid to implement.
You can also be the next from the amines with the form aldehyde representable Schiff's bases respectively. the methylenebis compounds: convert the amines into the associated methylsulfonic acids with sulfurous acid, in the latter case adding a further form of formaldehyde to completely convert the amine into .Methylsulfonic acid. It is useful to
to work with solvents miscible in water.
It is important for the process that there is no appreciable amount of water to counteract. When the pyrazolonamines are reacted with formaldehyde and sulphurous acid, the presence of water cannot be completely avoided, since the formaldehyde has to be added in an aqueous solution. However, the amount of water in: the total volume of the reaction mixture should not exceed 5%.
It presents difficulties for technology in obtaining the monoalkylaminopyrazolones, as they are used for the preparation of medicinal products, in a pure form, since the secondary bases are easily contaminated with tertiary and primary bases. The present process enables the methylsulfonic acids of the desired secondary bases to be separated off directly from a crude amine mixture.
If, for example, the crude product of 4-methylamino-l-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone, which contains primary and tertiary amine in addition to the secondary amine, is condensed with formaldehyde and sulphurous acid in alcoholic solution, a lot falls soon the relatively poorly soluble omega-methanesulphonic acid of 4-methylaminopyrazolone is removed, while the homologous compound and the tertiary base remain in solution.
Since the omeba aminomethanesulfonic acids can easily be converted into their salts with alkali, it is easy to get chemically pure salts of the omega-1lethanesulfonic acid secondary pyrazolone amines starting from an amine mixture of the 4-aminopyrazolones.
The aminomethanesulfonic acids obtainable by the process are intended to be used to represent new remedies. <I> Examples: </I> 1. 219 g of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl-amino-5-pyrazolone are dissolved in 1000 of an absolute alcohol and after adding 75 cm3 of 40 percent formaldehyde 64 g sulphurous acid initiated with cooling.
On cooling, the 1-phenyl-2, 3-dimethyl -4-methyl-amino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid crystallizes out after a while. The well-crystallized acid is filtered off with suction and washed with a little alcohol. From booty almost quantitative. Decomposition point 131 to <B> 132 '</B> C.
2. 219 g of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl-amino-5-pyrazolone are dissolved in 1000 cm 'acetone and 64 g of sulfurous acid are introduced into the solution with cooling. After 75 cm of 40 percent formaldehyde has been added, the methanesulfonic acid obtained according to Example 1 crystallizes out in almost quantitative yield during the inoculation. The obtained S; ure melts with decomposition at 131 to 132 C.
The methanesulfonic acid obtained according to Examples 1 and 2 can be converted into the corresponding sodium salt with sodium hydroxide solution. The magnesium and calcium salts are formed in a similar way. 3. 147 g of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-benzylamino-5-pyrazolone are dissolved in 1000 cm.3 of absolute alcohol, and 38 cm of 40 percent formaldehyde is added while cooling. 32 g of sulphurous acid are introduced with further cooling.
After some time, 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-benzylamino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid crystallizes out in a yield of 90. The acid decomposes at 133 C.
4. 45 g of 1-cyclohexyl-2,3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolone (see Swiss patent no. 173909, 18332.6) are dissolved in 250 cm 'of absolute alcohol, with 15 cm' 40 percent formaldehyde was added and 13 g of sulphurous acid were passed into the solution with cooling. On addition of ether, 1-cyclohexyl-2; 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid crystallizes from a decomposition point of 153 to 154 ° C. From prey <B> 90%. </B>
5. 223 g of 4,4'-methylenebis-1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolone of the following formula
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and 37.5 cm 'of 40 percent formaldehyde are dissolved in 1000 cm' of alcohol and 64 g of sulphurous acid are introduced into the cooled solution. After a short time, the 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl-amino-5-pyrazolone-4-methanesulfonic acid also obtained according to Examples 1 and 2 crystallizes out. From booty quantitative. Decomposition point <B> 131 </B> to 132 C.
6. 22 b 1. - Cyclohegyl - 2,3 - dimethyl - 4-amino-5-pyrazolone are dissolved in 100 cm3 of absolute alcohol and treated with 7.8 cm3 of 40 percent formaldehyde solution and 4. g of sulphurous acid . On cooling, the free 1-cyclohexyl-2,3-dimethyl-4-amino-5-pyra.zölon-4-methanesulfonic acid crystallizes out in a 90 percent yield.