Verfahren zur Darstellung von Lysergsäurehydrazid. Untersuchungen der letzten Jahre haben ergeben, dass aus allen bis jetzt bekannten Alkaloiden des Mutterkornes (Secale cornu- tum) durch Spaltung mit wässerigem oder alkoholischem Alkali eine Säure C1,H"O@N"; bezw. deren Amid C1eH,20N.- ge%Nonnen wer den kann.
Das Amid wurde von seinen Ent- deckern S. Smith und G. M. Timmis (Journ. Chem. Soc. 193\?, 763) als Ergin die freie Säure von W. A. Jacobs und L. C. Craig (Nature, London, 133, 579 [1934]) als Ly- sergsäure bezeichnet.
Die allen Mutterkorn alkaloiden gemeinsamen typischen Farbreak- tionen, zum Beispiel die prächtige Blau färbung in eisenehloridhaltigem Eisessig mit konzentrierter Schwefelsäure (Kellersche Re aktion), die violettrote Färbung mit alkoho lischer p-Dimethylamido-benzaldehydlösung beim Unterschichten mit konzentrierter Schwe felsäure (Reaktion nach Van Urk) sind durch den gemeinsamen charakteristischen Bau stein, den Lysergsäurerest bedingt.
Durch Verknüpfung der Lysergsäure mit bekannten einfacheren Verbindungen, wie Prolin, 1-Phe- nylalanin, Isobutyryl-ameisensäure, Brenz- traubensäure usw. hat die Natur die kom plexen Mutterkornalkaloide aufgebaut.
So liess sich Ergotoxin bezw. Ergotinin in Ergin, Prolin, 1 - Phenylalanin und Isobutyryl- ameisensäure zerlegen. (W. A. Jacobs und L.
C. Craig, Journ. Americ. Chem. Soc. 57, 383 [1935, Journ. Biol. Chem. 68, 595 [19351).
Die komplexe Natur der Mutterkornalka- loide bringt es mit sich, dass bei der Ein wirkung chemischer Agenzien fast immer eine weitgehende Zerstörung der Verbindung eintritt und dass dementsprechend immer nur ein kleiner Bruchteil von einheitlichen Ab bauprodukten gefasst werden kann. Relativ beständig ist der Lysergsäurerest der Alka loide gegen Alkalien, so dass die Lysergsäure bezw. deren Amid als erster grösserer Bau stein in verhältnismässig guter Ausbeute bei der alkalischen Hydrolyse der Mutterkorn alkaloide gefasst werden konnte.
Doch be trägt die Ausbeute an Lysergsäure bei opti maler Leitung der Hydrolyse im besten Falle 25 bis ')0% der Theorie.
Bei der ausser- (rewöhnlichen Kostbarkeit der als Ausgangs material für die Darstellung der Lysergsäure dienenden Alkaloide war es im Hinblick auf analytisehe und synthetische Versuche mit dieser zsubstanz wichtig, ein Verfahren auf zufinden, das in glatter Weise und guter Ausbeute die Gewinnung der Lysergsäure oder eines geeigneten Derivates derselben aus den Alkaloiden gestattet.
Es wurde nun gefunden, dass wenn man geeignete Derivate der Lysergsäure mit Hy- drazin behandelt, man in guter Ausbeute das Lysergsäurehydra-zid erhalten kann.
Als Aus gang sprodukte zur Gewinnung des Lyserg- säurehydra.zids eignen sich zum Beispiel die Ester und Amide der Lysergsäure, zum Bei spiel die Alkaloide des Mutterkornes, die als Amide der Lysergsäure aufzufassen sind, wobei man zur Darstellung von Hydrazid so wohl von reinen igutterl#:
ornalkaloiden, wie Ergotamin, Ergotoxin, Ergotaminin, Ergoti- nin, Ergoba.sin usw., wie auch von rohen Al kaloiden und Gemischen solcher ausgehen kann.
Zur Darstellung des LysBrgsäurehydr- azids werden die geeigneten Derivate der Lysergsäure mit Hydrazinhydrat vorteil- ha.fterwei,se auf 80 bis<B>11.8'</B> C am Rückfluss erwärmt, wobei es oft vorteilhaft ist, unter Druck bei Temperaturen von 80 bis<B>160'</B> C oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Propylall.:
ohol, Butylalkohol, Pyridin usw., und in einer indifferenten Atmosphäre, wie Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Der Abbau der Mutterkornalkaloide mit Hydrazin zu Lysergsäurehydrazid ist, beson ders in bezug auf die Ausbeute, der bekann ten Hydrolyse mit alkoholischem oder wässe rigem Alkali bei weitem überlegen.
Beidem neuen Verfahren entsteht zwar nicht die freie Lysergsäure, wie dies bei den bekannten Verfahren der Fall ist, sondern deren Hydr- azid, was aber nur als weiterer Vorteil zu bewerten ist,
denn dieses neue Derivat der Lysergsäure kann .durch einmaliges Umkri- stallisieren in analysenreinem Zustand erhal- ten werden und ist viel stabiler als die freie Lysergsäure. Ferner stellt das Hydra.zid ins besondere für synthetische Versuche das ge eignetere Ausgangsmaterial dar als die freie Lysergsäure.
Dank der ausgezeichneten Kristallisations- fähigkeit und der grossen Stabilität der neuen Verbindung ergibt sich ein weiterer bedeu tender Vorteil der Hydrazinmethode gegen über .dem Abbau mit Alkali, der darin be steht, dass es nach dem neuen Verfahren nicht mehr nötig ist von reinen Verbindungen der Lysergsäure bezw. von reinen Alkaloiden aus zugehen,
sondern es können als Ausgangs- materialien für die Gewinnung von Lyserg- sä.urehydra.zid auch Rohprodukte oder bei ,der Gewinnung der reinen Alkaloide abfal lende, nicht mehr kristallisierende Mutter- laugenpräparate Verwendung finden.
Ausser durch direkten Abbau der Mutter kornalkaloide mit Hydrazin kann man na türlich auch über die freie Lysergsäure zum Lysergsäurehydrazid gelangen, indem man die durch Abbau eines Alkaloids mit wässe rigem Alkali-erhaltene freie Lysergsäure zum Beispiel mit Diazomethan verestert und den Lysergsäure-methylester nach dem vorliegen den Verfahren mit Hvdrazin umsetzt.
Die nach beiden Verfahren dargestellten Verbin dungen sind miteinander identisch. Der direkte Abbau ider Alkaloide mit Hydrazin ist jedoch viel einfacher und liefert eine un gefähr fünfmal bessere Ausbeute an Hydr- azid bezogen auf das als Ausgangsmaterial dienende Allza-loid als auf dem Umweg über die Lysergsaure.
Lysergsä.urehydrazid ist in Wasser, Äther, Bepzol und Chloroform sehr schwer löslich, mässig löslich in Pyri@d-i.n und in heissem ab solutem Äthylalkohol. Aus dem zuletzt ge nannten Lösungsmittel scheidet sich die Ver- bindung in prächtigen, derben, klaren, sechs- seitig begrenzten Kristallplatten ab, die bei 23-5 bis 240 (korr.) unter Zersetzung schmel zen.
In Säuren ist das Hydra.zid unter Bil dung gut l#:ristallisierender Salze leicht lös lich. Eine Spur der Substanz in Eisessig, der etwas Ferrichlorid enthält, gelöst, gibt mit konzentrierter Schwefelsäure eine prächtige blaue Färbung. Eine 1 % p-Dimethylamino- benzaadehy d enthaltende alkoholische Lösung des Hy d.razids gebt beim Unterschichten mit konzentrierter :Schwefelsäure eine schön vio- lettrote Zone.
Die Elementaranalyse :der bei<B>1.00'</B> im Hocliva.kuum getrockneten .Substanz ergab folgende Werte: C -G8,00; <B>67,85%;</B> H 6,80; 6,62 % ; N 19,2-4; 19,48 % . Für C"H,sON, berechnetsich: C 68,04 % ; H 6;43 % ; N 19,86 %.
Die neue Verbindung ist optisch inaktiv, da die optisch aktive Lysergsäure bei :der Hy drazinbehandlung razemisiert wird. Das so erhältliche razemisierte Hydrazid kann aber zum Beispiel mit d-a-Bromkampfer-n- sulfosäure in die optischen Antipoden zerlegt werden.
Die neue Verbindung der Lysergsäure soll als Aue@gang;smaterial für Synthesen auf dem Gebiet der Mutterkornalkaloide dienen.
Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Herstellung von Lys-ergsäurehydr- azid, welches dadurch gekennzeichnet ist dass man auf ein Amid der Lysergsäure Hydrazin einwirken lässt.
<I>Beispiel</I> r: 1 g Ergotamin, welches .ein Amid der Lysergsäuro ist, wird in. 10 :cm' Hydrazin- hydrat suspendiert und im Dampfbad unter Durchleiten von Stickstoff auf 100 erhitzt. Die Substanz löst sich rasch, aber sobald Lö sung eingetreten ist, scheidet sich bereits wie der eine fast farblose feste Verbindung ab.
Die Untersuchung einer Probe der festen Abscheidung zeigt, dass sieh das Ergotamin unter der Einwirkung des Hydrazins in -,das schwerlösliche Ergotaminin umgelagert hat. Die Suspension wird weitsr erhitzt.
Nach un gefähr 20 Stunden. ist Lösung eingetreten. Die hellbraune Lösung wird im Vakuum auf 5 cm2eingeengt, wobei sich das Lysergsäure- hydrazid als kristallines, hellgraues Pulver abzuscheiden beginnt. Zur Vervollständigung der Fällung wird noch 1 bis 2 Tage im Eis- sclirank stehen .gelassen, wobei die neue Ver- bindung auskristallisiert. !Säe wird durch Filtration isoliert und umkTistallisiemt. Aus beute 0,
2.6 g, entsprechend @68 % der Theorie. Beispiel 2: <I>,</I> 1 g Ergotinin, welches ein Amid der Lysergsäure ist, wird in 10 cm' Hydrazin aufgeschlemmt und die Suspension im Rund- kölbchen mit eingeschliffenem Rückfluss- kühler über freier Flamme gekocht.
Zu Be ginn des Siedens schäumt die Flüssigkeit stark, aber in dem Masse, wie das Alkaloid in Lösung geht, siedet der Ansatz ruhiger. Nach 20 bis 30 Minuten ist vollständige Lö sung eingetreten. Es wird noch 5 Minuten weiter gekocht und dann wie im Beispiel 1 beschrieben, eingeengt usw. Schon beim Er kalten der gelben Reaktionslösung beginnt das Hydrazid auszukristallisieren. Ausbeute ungefähr 0,25 g entsprechend<B>60%</B> der Theorie.
Beispiel <I>3:</I> 1 g eines isomorph kristallisierenden Ge misches aus Ergotamin und Ergotaminin, welche bekannterweise Amide der Lyserg- säure sind, das unter dem Namen Sensibamin bekannt geworden ist, wird in 5 ein' Propyl- alkohol gelöst, 5 cm' Hydrazin zugefügt und 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird eingeengt und wie in den vorstehenden Beispielen aufgearbeitet. Ausbeute 0,2 bis 0,3 g. <I>Beispiel</I> 5 g eines aus den nicht mehr kristalli sierenden Mutterlaugen der Ergotamindar- stellung gewonnenen Präparates, welches aus Amiden der Lysergsäure besteht und die Kellersche Farbreaktion noch deutlich gibt, werden in 30 cm' Hydrazinhydrat suspen diert und 5 Stunden im geschlossenen Gefäss unter Druck auf 115 C erhitzt.
Nach dem Abtrennen der ungelösten Anteile wird die braune Hydrazinlösung auf 10 cm' eingeengt. Beim Stehen bei 0 scheidet sich das Lyserg- säurehydrazid als graues kristallines Pul ver ab.