CH190542A - Verfahren zur Trennung von Gemischen stereoisomerer Alkohole der Androstanreihe. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Trennung von Gemischen     stereoisomerer    Alkohole der     Androstanreihe.       Die Trennung<B>von</B> Gemischen     stereoiso-          merer    Alkohole der     Androstanreihe    bietet oft  sehr grosse Schwierigkeiten.

   So lässt sich zum  Beispiel ein Gemisch von cis- und     trans-          Androsteron,    wie es bei der partiellen Hy  drierung von     Androstandion    mit     Wasserstoff     auf katalytischem Wege erhalten werden  kann, durch blosses     Umkristallisieren    nicht  in die     Komponenten    spalten, da die Schmelz  punkte und die Löslichkeitsverhältnisse der  cis- und     trans-Verbindung    zu nahe beiein  ander liegen. Die hier an sich mögliche Tren  nung mit Hilfe von     Digitonin    ist für tech  nische Zwecke unwirtschaftlich, da sehr grosse  Mengen des teuren     Fällungsmittels    gebraucht  werden.  



  Es wurde nun gefunden, dass man der  artige Gemische von Alkoholen der     Andro-          stanreihe    sehr leicht in ihre Bestandteile zer  legen kann, wenn man die Alkohole mit  solchen Säuren verestert, dass die erhaltenen       stereoisomeren    Ester Unterschiede in ihren  physikalischen Eigenschaften, insbesondere    bezüglich des Schmelzpunktes und der Lös  lichkeit aufweisen, hierauf die Ester auf  physikalischem Wege zum Beispiel durch  fraktionierte Kristallisation trennt und die  Trennungsprodukte verseift.

   Durch passende  Wahl der Säure und des Lösungsmittels lässt  es sich erreichen, dass je nach Bedarf das  eine oder     andere    der möglichen     Isomeren     zuerst als     schwerlöslicher    Ester abgeschieden  werden kann.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren  erhältlichen Endstoffe sollen therapeutische  Verwendung finden oder als Zwischenpro  dukte zur Herstellung therapeutisch verwend  barer Verbindungen dienen.    <I>Beispiel 1:</I>  Ein Gemisch von cis- und     trans-Andro-          steron    wird mit     Essigsäureanhydrid    auf dem  Wasserbade     acetyliert.    Der nach dem Ver  dampfen des überschüssigen     Anhydrids    zu  rückbleibende Kristallkuchen wird aus Me  thylalkohol oder aus     Hegan    umgelöst.

   Das      auskristallisierende Produkt schmilzt bei 163  bis<B>165'</B> und ist     cis-Androsteronacetat.    Durch  Einengen der Mutterlauge kann noch eine  weitere Menge davon erhalten werden. Das  nach völligem Verdampfen der Mutterlauge  zurückbleibende rohe     tr,ans-Arrdrosteronacetat     (F.<B>960)</B> wird zweckmässig nicht weiter ge  reinigt, sondern unmittelbar mit alkoholischem  Alkali verseift, worauf man das erhaltene       trans-Androsteron    aus Äther umkristallisiert.  Es schmilzt bei 174 bis 175  . Durch     Ver-          seifung    des     cis-Androster-onacetats    wird das  freie     cis-Androsteron    vom F. 184 bis 185    hergestellt.  



  <I>Beispiel, 2:</I>  Ein Gemisch von cis- und     trans-Andro-          steron    wird in     Pyridin    mit     Benzoylchlorid     verestert. Das Gemisch der abgeschiedenen       Benzoesäureester    wird nun     aas    Essigester  fraktioniert kristallisiert, wobei sich zuerst  das     Benzoat    des     trans-Androsterons    vom  F. 224,5 bis 225,5   abscheidet. Aus der  Mutterlauge kann darin das     Benzoat    des     cis-          Androsterons    vom F. 178,5 bis 179,5   durch  Eindampfen und weitere fraktionierte Kri  stallisation isoliert werden.

   Zur Darstellung  der freien     Androsterone    verseift     rnan    die       Benzoate    mit alkoholischem Alkali in üb  licher Weise und kristallisiert sie gegebenen  falls aus Äther um.    <I>Beispiel 3:</I>  Ein Gemisch von cis- und     trans-Dehydro-          androsteron,    wie man es zum Beispiel durch  katalytische Reduktion von     d'-Androstendion     erhält, wird in der für Beispiel 1 beschrie  benen Weise     acetyliert.    Das so erhaltene  Gemisch der     isomeren    Acetate wird durch  fraktionierte Kristallisation getrennt und so  das     eis-Dehydroandrosteronacetat    vom F.

   173  bis 174, sowie das     trans-Dehydroändrosterorr-          acetat    vom F. 168 bis 170   in reiner Form  erhalten. Durch Verseifen werden die ent  sprechenden freien Alkohole, das     cis-Dehydro-          androsteron    vom F. 221  , sowie das     trans-          Dehydroandrosteron    vom F. 148 bis 150    hergestellt.

      <I>Beispiel</I>     l:     1 Gewichtsteil des durch katalytische  Hydrierung einer alkoholischen Lösung von       trans-Dehydroandrosteronacetat    in Gegenwart  von Nickel entstandenen Gemisches von       d'-Dehydroandr-ostan        -3-trans-17-trans-diol-3-          acetat    und     d'-Dehydroandrostan-3-trans-17-          cis-diol-3-acetat    wird in 2,5     Volumteilen        Pyri-          din    gelöst und mit 0,5     Volumteilen        Benzoyl-          chlorid    versetzt.

   Nach einstündigem Erwärmen  auf dein Wasserbade wird mit Wasser zer  setzt, das ausgefallene Produkt     abgesogen     und gut mit Wasser ausgewaschen. Beim       Umkristallisieren    aus Alkohol erhält man  zuerst grosse, glänzende Blättchen des d'-De       hydroandrostatr-3-trans-17-trans-diol-3-acetat-          17-benzoates    vom F. 180 bis 182  , während  sich aus der     Mutterlauge    glänzende Nadeln  des     d'-Dehydroarrdrostan-3-trans-17-cis-diol-          3-acetat-17-benzoates    vom F. 133 bis 1341  isolieren lassen. .  



  Durch partielle     Verseifung    dieser beiden  Ester werden die beiden     isomeren    Monoester  in reiner Form hergestellt.  



  Es ist nicht möglich, durch blosse Um  kristallisation des bei der Hydrierung von       Dehydroandrosteron    erhältlichen     Dehydro-          androsta.ndiol-Gemisches    die beiden     Isomeren     rein abzutrennen.  



  Ersetzt man in diesem Beispiel das     Ben-          zoylchlorid    durch die äquivalente Menge     Pro-          pionsäurearrhydrid,    so erhält man ein Gemisch  der     3-Acetat-17-propionate,    das sich durch       Umlösen    aus Alkohol leicht in die beiden  Bestandteile, das     d'-Dehydr-oandrostarr-3-          trans-17-trans-diol-3-acetat-17-propionat    vom  F. 143 bis 144   und das     d'-Dehydroandro-          stan-3-trarrs-17-ois-diol-3-acetat-17-propionat     vorn F. 129 bis 130   zerlegen lässt.

   Durch       Verseifung    stellt man daraus die entspre  chenden Monoester her.  



  In ähnlicher Weise lassen sich auch die       Dehydroandrostandiol-3-acetate    oder     -3-for-          miate    über ihre     17-Butyrate,        17-Valerianate     usw. trennen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Trennung von Gemischen stereoisomerer Alkohole der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass. man ein Ge misch stereoisomerer Alkohole der Androstan- reihe mit solchen Säuren verestert, dass die entstehenden stereoisomeren Ester Unter schiede ihrer physikalischen Eigenschaften, insbesondere bezüglich des Schmelzpunktes und der Löslichkeit aufweisen, hierauf die Ester auf physikalischem Wege trennt und die Trennungsprodukte verseift.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung der stereoisomeren Ester durch fraktionierte Kri stallisation vornimmt.