CH199042A - Process for the preparation of 5-isopropyl-5-furomethylbarbituric acid. - Google Patents
Process for the preparation of 5-isopropyl-5-furomethylbarbituric acid.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung von 6-Isopropyl-ö-furomethylbarbitursäure. Die Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung der bisher noch nicht bekannten 5-Isopropyl-5-furomethylbarbitur- säure. Die neue Barbitursäure stellt ein vor zügliches Schlafmittel dar, welches bereits in kleinen Dosen sehr wirksam ist.
Die Substanz wird erfindungsgemäss gewonnen, indem man 1 Mol Malonsäureester, 1 Mol eines isopropylierenden Mittels, 1 Mol eines furomethylierenden Mittels und 1 Mol Harn stoff aufeinander einwirken lässt.
Dies geschieht z. B. in der Weise, dass man zuerst auf den Malonsäureeater das iso- propylierende und furomethylierende Mittel einwirken lässt und den so erhaltenen substitu ierten Malonsäureester mit Harnstoff umsetzt.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, in den Malonsäureester zuerst einen der bei den Reste, welche im isopropylierenden und im furomethylierenden Mittel enthalten sind, einzuführen, hierauf die Umsetzung mit Harn stoff vorzunehmen und in die so erhaltene Barbitursäure den zweiten Rest einzuführen. Man behandelt also z.
B. den Malonsäure- ester mit Isopropylhalogenid, kondensiert den so erhaltenen Isopropylmalonsäureester mit Harnstoff und lässt schliesslich auf die so erhaltene Isopropylbarbitursäure Furomethyl- halogenid einwirken.
Die Einführung des Furometbylrestes in die Barbitursäure bezw. C-Isopropylbarbitur- säure geschieht zwechmässig, und zwar nach Neutralisierung der Säure, derart, dass man sie mit Furomethylhalogenid behandelt.
Die Einführung des Furomethylrestes ver läuft, wie sich zeigte, in glatter Umsetzung, in den meisten Fällen bereits in der gälte, und zwar auch in wäLSriger Lösung, z. B. selbst bei Verwendung eines mit einem in differenten Lösungsmittel verdünnten Halo genids. Dieses Verhalten ist durchaus über raschend, da man nach dem bisherigen Stande der Technik der Ansicht sein musste, dass nur einfache aliphatische, ungesättigte Halo genide mit Barbitursäure und ihren Mono substitutionsprodukten unter Bildung von C,0-disubstituierten Barbitursäuren in wäss riger Lösung und ohne Anwendung von Druck reagieren können.
Der Furankern be sitzt zwar Doppelbindungen. Er steht aber in seinem chemischen Verhalten dem Benzol kern sehr nahe, was sich insbesondere darin zeigt, dass an den Doppelbindungen nur ver hältnismässig schwierig Wasserstoff angela gert werden kann. Deshalb können die Furo- methylhalogenide nicht mit den einfachen aliphatischen ungesättigten Halogeniden ver glichen werden.
<I>Beispiel</I> r: Auf Malonsäurediäthylester wird in Ge genwart von Natriumäthylat Isopropylbromid einwirken gelassen. Dann wird aus dem so erhaltenen Isopropylmalonsäureester eine Lö sung von Natriumisopropylmalonsäurediäthyl- ester hergestellt, indem man 202 g Isopropyl- malonsäurediäthylester mit einer Natrium äthylatlösung aus 23 g Natrium in 280 cms Alkohol umsetzt.
Diese Lösung wird dann 6 Stunden mit einer ätherischen Lösung von 161 g Furylbromid, welches nach Journ. of the Am. chem. Society 49, Seite 1065-66 gewonnen wurde, unter Kühlung verrührt. Darauf wird noch einige Stunden am Rüek- flusskühler erhitzt. Nach Absaugen von aus geschiedenem Natriumbromid wird Äther und Alkohol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Der Isopropylfuromethyl. malonsäurediäthylester geht unter 10 mm Druck bei 157-16011 über.
In eine Lösung von 69 g Natrium in 700 cm' absolutem Alkohol werden 282 g des so erhaltenen Esters, sowie 60 g Harn stoff eingetragen; das Ganze wird mehrere Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Alkohol bestmöglich abdestilliert und der Rückstand noch kurz auf eine Temperatur von l15 erhitzt. Nach Erkalten wird mit Wasser aufgenommen und die wässrige Lö sung in überschüssige verdünnte Schwefel säure eingegossen. Es scheidet sich dabei eine Verbindung aus, welche als 5-Isopropyl- 5-furomethylbarbitursäure anzusehen ist und den Schmelzpunkt<B>168-1700</B> besitzt.
<I>Beispiel 2:</I> 170 g Isopropylbarbitursäure, die in be kannter Weise durch Behandlung von Na triummalonsäureeBter mit Isopropylbromid und Kondensation des erhaltenen Isopropyl- malonsäureesters in Gegenwart von Natrium- alkoholat mit Harnstoff hergestellt werden, werden in 1000 cm$ Normal-Natronlauge ge löst und mit 116 g Furfurylchlorid emul- gierend verrührt. Nach kurzer Zeit scheidet sich die neue Verbindung aus.
Sie zeigt nach dem Umkristallisieren aus heissem Wasser den Schmelzpunkt 168--1700 und ist als 5-Iso- propyl-5-furoinethylbarbitursäure anzusehen.
Process for the preparation of 6-isopropyl-δ-furomethylbarbituric acid. The invention relates to a process for the production of the previously unknown 5-isopropyl-5-furomethylbarbituric acid. The new barbituric acid is an excellent sleeping aid that is very effective even in small doses.
According to the invention, the substance is obtained by allowing 1 mol of malonic acid ester, 1 mol of an isopropylating agent, 1 mol of a furomethylating agent and 1 mol of urea to act on one another.
This happens e.g. B. in such a way that the isopropylating and furomethylating agents are first allowed to act on the malonic acid ester and the substituted malonic acid ester thus obtained is reacted with urea.
Another possibility is to first introduce one of the radicals contained in the isopropylating and furomethylating agents into the malonic acid ester, then to carry out the reaction with urea and to introduce the second radical into the barbituric acid thus obtained. So you treat z.
B. the malonic acid ester with isopropyl halide, the isopropyl malonic acid ester thus obtained condenses with urea and finally allows furomethyl halide to act on the isopropyl barbituric acid obtained in this way.
The introduction of the Furometbylrestes in the barbituric acid respectively. C-isopropylbarbituric acid is done in two ways, namely after the acid has been neutralized, in such a way that it is treated with furomethyl halide.
The introduction of the Furomethylrestes ver runs, as has been shown, in a smooth implementation, in most cases already in the range, and indeed in aqueous solution, z. B. even when using a halo diluted with a different solvent. This behavior is quite surprising, since one had to be of the opinion according to the previous state of the art that only simple aliphatic, unsaturated halides with barbituric acid and its mono substitution products with the formation of C, 0-disubstituted barbituric acids in aqueous solution and without application can react to pressure.
The furan core has double bonds. However, its chemical behavior is very close to that of the benzene nucleus, which is particularly evident from the fact that hydrogen is relatively difficult to store on the double bonds. Therefore the furomethyl halides cannot be compared with the simple aliphatic unsaturated halides.
<I> Example </I> r: Isopropyl bromide is allowed to act on diethyl malonate in the presence of sodium ethylate. Then a solution of sodium isopropylmalonic acid diethyl ester is prepared from the isopropylmalonic acid ester obtained by reacting 202 g of isopropylmalonic acid diethyl ester with a sodium ethylate solution of 23 g of sodium in 280 cms of alcohol.
This solution is then 6 hours with an ethereal solution of 161 g of furyl bromide, which according to Journ. of the Am. chem. Society 49, pp. 1065-66, stirred with cooling. The reflux condenser is then used to heat for a few hours. After the separated sodium bromide has been filtered off with suction, ether and alcohol are distilled off and the residue is fractionated in vacuo.
The isopropylfuromethyl. Diethyl malonate passes over at 157-16011 under 10 mm pressure.
In a solution of 69 g of sodium in 700 cm 'of absolute alcohol, 282 g of the ester thus obtained, and 60 g of urea are introduced; the whole is refluxed for several hours. Then the alcohol is distilled off as best as possible and the residue is briefly heated to a temperature of 115. After cooling, it is taken up with water and the aqueous solution is poured into excess dilute sulfuric acid. A compound is separated out which is to be regarded as 5-isopropyl-5-furomethylbarbituric acid and has a melting point of 168-1700.
<I> Example 2: </I> 170 g of isopropylbarbituric acid, which are produced in a known manner by treating sodium malonic acid ester with isopropyl bromide and condensing the isopropyl malonic acid ester obtained in the presence of sodium alcoholate with urea, are converted into a 1000 cm standard -Sodium hydroxide solution and stirred with 116 g of furfuryl chloride to emulsify. After a short time, the new connection is eliminated.
After recrystallization from hot water, it has a melting point of 168--1700 and is to be regarded as 5-isopropyl-5-furoinethylbarbituric acid.
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