Verfahren zur Herstellung von 4-Nethyl-5-ss-ogyäthylthiazol. Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-ss- oxyäthylthiazol, das dadurch gekennzeichnet ist"dass man a-Acetyl-butyrolacton mit einem halogenierenden Mittel behandelt,
das er haltene a-Halogen-a-acetyl-butyrolaeton in saurer Lösung erwärmt und den gebildeten y-Halogen-y-acetyl-n-propylalkohol mit Thio- formamid kondensiert.
Das 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol ist das als erstes in seiner Konstitution richtig er kannte Spaltprodukt des Vitamins B,; man erhält es aus dem Vitamin durch Behandlung mit Salpetersäure. Für die künstliche Ge winnung -des genannten Vitamins erscheint es wichtig, dieses Spaltprodukt, das sich un verändert in der Formel des Vitamins B, wiederfindet, auf synthetischem Wege ge winnen zu können.
Bisher ist es allein Clarke und Gurin gelungen, das 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol synthetisch herzustellen. Die genannten For scher haben aus a-2-Äthoxyäthyl-acetess.ig- ester durch Chlorieren mit 8u lfurylchlorid ,den a-Chlor-a-2-äthoxyäthyl-acetessigester herge stellt, diese Verbindung verseift, wobei COz abgespalten wurde,
und aus dem so er haltenen Methyl-a-chlor-a-äthoxypropylketon durch Kondensation mit Thioformamid das in der Alkoholgruppe äthylierte Derivat des 4 - Methyl - 5 - ss- ogyäthyl - thiazols hergestellt. Um zur freien Verbindung zu kommen, muss dieser Äther mit stark konzentrierter Salz säure erhitzt werden, wobei ein Teil der,Sub- stanz ,
der Zerstörung anheimfällt, so,dass die Ausbeuten dieses Verfahrens, das auch sonst sehr umständlich arbeitet, recht ;geringe sind. Einer Übertragung dieses Verfahrens in die Technik steht daneben insbesondere der Um stand entgegen, dass zur Herstellung des Ausgangsmaterials der sehr schwierig zu gängliche Äthyl-ss-bromäthyläther benutzt werden muss.
Nach dem Verfahren der Erfindung ge lingt es, auf einem einfachen Wege mit ver hältnismässig sehr guten Ausbeuten und unter Benutzung leicht zugänglicher Aus- gangsmaterialien, das gewünschte 4-Methyl- 5-ss-oxyäthyl-thiazol herzustellen.
Man be handelt zu diesem Zwecke das - wie be kannt -- zum Beispiel aus Natriumaoetessig- ester und Athylenoxyd leicht zugängliche a-Acetylbutyrolacton mit halogenierenden Mitteln, z.
B. mit,Sulfurylchlorid, Brom usw.; dabei wird das zwischen den beiden Car- bonylgruppen befindliche reaktionsfähigste asserstoffatom des Moleküls durch Halo gen ersetzt. Das so erhaltene a-Halogen-a- acetyl-butyrolacton wird sodann in saurer Lösung erwärmt. Am besten verwendet man hierzu verdünnte Säuren.
Hierbei tritt Auf spaltung des Lactonringes und Abspaltung von Kohlensäure ein. Die Hydrolyse soll so durchgeführt werden, dass das Halogen im Molekül verbleibt. Aus diesem Grunde wer den nichtalkalische hydrolysierende Mittel verwendet. Mit alkalischen hydrolinierenden Mitteln würde übrigens die erforderliche Ab spaltung von Kohlensäure im allgemeinen nicht eintreten.
Man erhält so y-Halogen-y- acetyl-propanol. Diese Verbindung wird dann mit Thioformamid kondensiert. Das Thio- formamid kann als solches oder als Hydrat angesetzt werden.
Die Kondensation verläuft am besten beim Erwärmen der Reaktions- partner in alkoholischer Lösung. Man erhält so ohne Schwierigkeiten das gewünschte 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol.
Das als Zwischenprodukt gebildete a-Ha- logen-a-acetylbutyrolaeton ist eine bisher noch nicht beschriebene Verbindung. Das Chlorid, das zum Beispiel gut mit Sulfuryl- chlorid zu erhalten ist, stellt eine wasser- helle, stechend riechende Flüssigkeit dar,
die unter 5 mm Druck bei etwa 106 bis 106,5 siedet. Beim Stehen am Licht färbt sich die Verbindung dunkel. Das entsprechende Bro- mid (z. B. erhalten aus Aeetylbutyrolacton, gelöst in Chloroform mit Brom) ist gegen Erhitzen nicht sehr beständig und lässt sich daher nicht ohne weiteres unzersetzt destil- lieren;
Geruch und sonstiges Verhalten ist dasselbe wie bei der Chlorverbindung.
Das beschriebene Verfahren kann durch folgende Formelreihe dargestellt werden:
EMI0002.0089
<I>Beispiele:</I> 1. 68 g a-Acetyl-y-butyrolacton werden innerhalb von 11/-9 Stunden unter heftigem Rühren mit 68 g Sulfurylchlorid vermischt. Nach Beendigung der Reaktion wird das er haltene Produkt mit Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen und mit einem geeig- neten wasserentziehenden Mittel, wie z. B.
Calciumchlorid, getrocknet. Der Atherextrakt wird dann unter vermindertem Druck destil- liert. Die Fraktion, die bei ungefähr 85'C und 2-3 mm Druck übergeht, wird gesam melt. Man erhält so einigermassen rein a-Chlor-a-aaetyl-y-butyrolacton in einer Aus beute von etwa 88 9'o der Theorie.
81 g dieses Chlorlactons, 80 cm' Wasser und 15 cm' konzentrierte .Salzsäure werden gemischt und am Rückflusskühler 15 -Minu ten lang auf 100'C erhitzt. Die Reaktions mischung wird mehrere Male mit kleinen Teilen Äther ausgeschüttelt, und die ver einigten Atherlösungen werden über einem wasserentziehenden Mittel, wie z. B.
Natrium sulfat, getrocknet. Die trockene Lösung wird im Vakuum destilliert. Der Anteil, der bei 85 bis 110 C bei 2 bis 3 mm Druck über- geht, wird gesammelt.
Man erhält so y-Chlor- y-acetyl-n-propylalkohol, eine Substanz, -die auch als 3-Chlor-3-acetyl-propan-l-ol bezeich net wird und die identisch mit der Verbin dung ist, die man durch direkte Chlorierung des y-Acetylpropylalkohols erhält.
Zu einer Lösung von 200 g des so er haltenen y-Acetyl-y-chlor-propylalkohols in 70 cm' 96%igem Äthanol werden 200 g Thioformamidhydrat gegeben. Unter Salz ausscheidung tritt Erwärmung ein, wobei die Temperatur bis zu 80 C ansteigt. Nach 20.stündigem Stehen giesst man das Reak tionsprodukt in 500 cm' Wasser, säuert die tiefbraune Lösung mit 15 cm7 3 7 %iger Salz säure an und schüttelt dreimal mit je 150 cm' Trichloräthylen aus.
Die saure wässrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Kalium karbonat gesättigt. Das sich ausscheidende 01 wird mit 5 Portionen von je 100 eni3 Tri- chloräthylen aufgenommen.
Die mit etwa 30 g Ätzkali getrocknete Lösung wird ein geengt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Bei 1,5 mm Druck und 120 bis 125 C oder bei 13 mm Druck und 141 bis 144'C erhält man 110 g 4-Methyl-5-ss-oxy- äthyl-thiazol, das ist<B>52%</B> der Theorie.
2. 32 g a-Acetyl-y-butyrolacton werden in 70 cm3 Wasser suspendiert. Unter hef tigem Rühren mit einem mechanischen Rühr werk werden 40 g Brom tropfenweise zu gegeben. Aus der erhaltenen bromwasser- stoffsauren wässrigen Lösung erhält man durch Ausschütteln mit Äther und Trocknen über Natriumsulfat das gewünschte a-Brom- a,-acetyl-butyrolacton in einer Ausbeute von etwa 91 % der Theorie.
Die Substanz hat bei 3 mm Druck den Siedepunkt 90 bis 92'C.
Das so erhaltene bromierte Lacton kann am besten durch Erwärmen mit einer ver dünnten Lösung von Bromwasserstoffsäure hydrolysiert werden.
Man erhält in guter Ausbeute 3-Brom-3-acetyl-propan-l-ol. Die praktisch einfachste Art der Herstellung dieses Produktes ist die, das a-Brom-a-acetyl- butyrolacton aus der Reaktionsmischung, die nach den obigen Angaben hergestellt ist, nicht erst zu isolieren, sondern diese Mischung nach der Bromzugabe so lange weiter zu rühren,
bis die Hydrolyse vollständig ist. Der nach der Hydrolyse erhaltene Bromacetyl- propylalkohol wird mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum fraktioniert destilliert. Die reine Verbindung siedet bei etwa 1 mm Druck bei ungefähr 84 bis 87'C. Die erhaltene Sub stanz ist, wenn sie frisch hergestellt wird, farblos. Sie ist jedoch nicht so haltbar wie das chlorierte Produkt des Beispiels 1 und dunkelt beim Stehen nach.
Zu einer Lösung von<B>270</B> g y-Acetyl-y- brom-propanol in 80 em3 96%igem Äthanol werden 200 g Thioformamid gegeben. Nach etwa 1/2 Stunde tritt unter Salzausscheidung Erwärmung ein, wobei die Temperatur bis zu<B>80'C</B> ansteigen kann.
Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsprodukt in 500 bis 600 =' Wasser, säuert die braungefärbte Lösung mit 15 emg 37%ige Salzsäure an und schüttelt dreimal mit je 200 cm' Äther aus. Die saure wässrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht,
mit galiumkarbonat gesättigt und das sich ausscheidende<B>01</B> fünf mal mit je 200 em:3 Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Ätzkali wird die Lösung eingeengt und ,der Rückstand im Hoch vakuum fraktioniert destilliert. Das erhal tene 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol verhält sich wie das Endprodukt des Beispiels 1. Die Ausbeute beträgt 100 g, das ist 47 der Theorie.
Process for the preparation of 4-methyl-5-ss-ogyäthylthiazole. The invention relates to a process for the production of 4-methyl-5-ss- oxyäthylthiazole, which is characterized by "that treating α-acetyl-butyrolactone with a halogenating agent,
the a-halo-a-acetyl-butyrolaetone obtained is heated in acidic solution and the γ-halo-γ-acetyl-n-propyl alcohol formed is condensed with thioformamide.
The 4-methyl-5-ss-oxyethyl-thiazole is the first in its constitution correctly known cleavage product of the vitamin B; it is obtained from the vitamin by treatment with nitric acid. For the artificial production of the vitamin mentioned, it seems important to be able to obtain this breakdown product, which is unchanged in the formula of vitamin B, by synthetic means.
So far only Clarke and Gurin have succeeded in synthetically producing 4-methyl-5-ss-oxyethyl-thiazole. The researchers mentioned have saponified this compound from a-2-ethoxyethyl-acetic ester by chlorination with 8u lfuryl chloride, the a-chloro-a-2-ethoxyethyl acetic acid ester, saponifying this compound, with CO 2 being split off,
and the methyl a-chloro-a-ethoxypropyl ketone obtained in this way by condensation with thioformamide is used to produce the derivative of 4 - methyl - 5 - ss- ogyäthyl - thiazole which is ethylated in the alcohol group. In order to come to the free connection, this ether has to be heated with strongly concentrated hydrochloric acid, whereby a part of the, substance,
falls prey to destruction, so that the yields of this process, which is otherwise very laborious, are quite low. A transfer of this process into technology is also particularly opposed to the fact that the ethyl-ß-bromoethyl ether, which is very difficult to obtain, has to be used to produce the starting material.
According to the process of the invention, it is possible to produce the desired 4-methyl-5-ss-oxyethyl-thiazole in a simple way with relatively very good yields and using easily accessible starting materials.
One treats for this purpose the - as be known - for example from sodium aoetoacetic ester and ethylene oxide easily accessible a-acetylbutyrolactone with halogenating agents, eg.
With, sulfuryl chloride, bromine, etc .; the most reactive hydrogen atom of the molecule located between the two carbonyl groups is replaced by halogen. The α-halo-α-acetyl-butyrolactone thus obtained is then heated in acidic solution. It is best to use diluted acids for this.
In this case, the lactone ring is split and carbonic acid is split off. The hydrolysis should be carried out in such a way that the halogen remains in the molecule. For this reason, who uses the non-alkaline hydrolyzing agents. Incidentally, with alkaline hydrolyzing agents the required splitting off of carbonic acid would generally not occur.
This gives y-halo-y-acetyl-propanol. This compound is then condensed with thioformamide. The thioformamide can be made up as such or as a hydrate.
The condensation proceeds best when the reactants are heated in an alcoholic solution. The desired 4-methyl-5-ss-oxyethyl-thiazole is thus obtained without difficulty.
The α-halogen-α-acetylbutyrolaetone formed as an intermediate is a compound that has not yet been described. The chloride, which is easy to obtain with sulfuryl chloride, for example, is a water-white, pungent-smelling liquid,
which boils at about 106 to 106.5 under 5 mm pressure. When standing in the light, the connection turns dark. The corresponding bromide (obtained, for example, from ethylbutyrolactone, dissolved in chloroform with bromine) is not very resistant to heating and therefore cannot easily be distilled without further decomposition;
The smell and other behavior is the same as with the chlorine compound.
The procedure described can be represented by the following formula series:
EMI0002.0089
<I> Examples: </I> 1. 68 g of α-acetyl-γ-butyrolactone are mixed with 68 g of sulfuryl chloride within 11/9 hours with vigorous stirring. After the reaction has ended, the product he holds is washed with water, taken up in ether and treated with a suitable dehydrating agent, such as. B.
Calcium chloride, dried. The ether extract is then distilled under reduced pressure. The fraction which passes over at about 85 ° C. and 2-3 mm pressure is collected. This gives reasonably pure α-chloro-α-acetyl-γ-butyrolactone in a yield of about 88 90 of theory.
81 g of this chlorinated lactone, 80 cm 'of water and 15 cm' of concentrated hydrochloric acid are mixed and heated to 100 ° C. on the reflux condenser for 15 minutes. The reaction mixture is extracted several times with small parts of ether, and the combined ether solutions are over a dehydrating agent, such as. B.
Sodium sulfate, dried. The dry solution is distilled in vacuo. The portion that passes over at 85 to 110 C at 2 to 3 mm pressure is collected.
This gives y-chloro-y-acetyl-n-propyl alcohol, a substance which is also referred to as 3-chloro-3-acetyl-propan-l-ol and which is identical to the compound that is used by direct chlorination of γ-acetylpropyl alcohol is obtained.
200 g of thioformamide hydrate are added to a solution of 200 g of the γ-acetyl-γ-chloropropyl alcohol obtained in this way in 70 cm 'of 96% ethanol. With the precipitation of salt, warming occurs, with the temperature rising up to 80 C. After standing for 20 hours, the reaction product is poured into 500 cm 'of water, the deep brown solution is acidified with 15 cm7 of 3 7% hydrochloric acid and shaken out three times with 150 cm' of trichlorethylene.
The acidic aqueous solution is made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and saturated with potassium carbonate. The oil which separates out is taken up in 5 portions of 100 eni3 trichlorethylene each.
The solution, dried with about 30 g of caustic potash, is concentrated and the residue is fractionated in a high vacuum. At 1.5 mm pressure and 120 to 125 ° C. or at 13 mm pressure and 141 to 144 ° C., 110 g of 4-methyl-5-ss-oxyethylthiazole are obtained, that is <B> 52% </ B > the theory.
2. 32 g of α-acetyl-γ-butyrolactone are suspended in 70 cm3 of water. While stirring vigorously with a mechanical stirrer, 40 g of bromine are added dropwise. The desired a-bromo-a, -acetyl-butyrolactone is obtained in a yield of about 91% of theory from the resulting aqueous solution of hydrobromic acid by shaking with ether and drying over sodium sulfate.
At 3 mm pressure, the substance has a boiling point of 90 to 92 ° C.
The brominated lactone thus obtained can best be hydrolyzed by heating with a dilute solution of hydrobromic acid.
3-Bromo-3-acetyl-propan-1-ol is obtained in good yield. Practically the simplest way of preparing this product is not to first isolate the a-bromo-a-acetyl-butyrolactone from the reaction mixture, which is prepared according to the above information, but to continue stirring this mixture after the addition of bromine,
until hydrolysis is complete. The bromoacetylpropyl alcohol obtained after the hydrolysis is extracted with ether. The ether extract is dried and fractionally distilled in vacuo. The pure compound boils at about 1 mm pressure at about 84 to 87 ° C. The substance obtained is colorless when freshly prepared. However, it is not as durable as the chlorinated product of Example 1 and darkens on standing.
200 g of thioformamide are added to a solution of <B> 270 </B> g γ-acetyl-γ-bromopropanol in 80 em3 96% ethanol. After about half an hour, the temperature increases with salt precipitation and the temperature can rise to <B> 80'C </B>.
After standing for 24 hours at room temperature, the reaction product is poured into 500 to 600 cm of water, the brown-colored solution is acidified with 15 emg of 37% hydrochloric acid and shaken out three times with 200 cm of ether each time. The acidic aqueous solution is made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution,
saturated with galium carbonate and extracted <B> 01 </B> five times with 200 em: 3 ether each time. After drying over caustic potash, the solution is concentrated and the residue is fractionally distilled in a high vacuum. The 4-methyl-5-ss-oxyethyl-thiazole obtained behaves like the end product of Example 1. The yield is 100 g, which is 47% of theory.