Verfahren zum oxydativen Abbau der Seitenkette von Sterin-Verbindungen. Die bekannten Verfahren zum oxydativen Abbau der Seitenkette von Sterin-Verbindun- gen werden im allgemeinen in der Weise durchgeführt, dass man das Ausgangs material, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer etwaigen im Ringsystem be findlichen Hydroxylgruppe und Doppelbin dung, mit Chromsäure in Eisessiglösung, die gewöhnlich etwas Wasser enthält,
behandelt und aus dem Oxydationsgemisch die ver schiedenen Reaktionsprodukte mit ganz oder teilweise abgebauter Seitenkette isoliert.
Die Ausbeuten, die man an den ge wünschten Reaktionsprodukten bei dieser Ar beitsweise erhält, sind jedoch ausserordent lich niedrig. Es gelingt zwar, die Ausbeuten etwas zu erhöhen, wenn man durch allmäh liches Hinzufügen des ' Oxydationsmittels zu der Reaktionslösung dafür Sorge trägt, dass ein -Ü'berschuss an Oxydationsmitteln, der zu einem stärkeren Abbau führen kann, ver mieden wird. Doch ist hiermit der grosse Nachteil verbunden, dass das Abbauverfahren sich dann auf einen verhältnismässig langen Zeitraum erstreckt.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass das Verfahren des oxydativen Abbaues der Seitenkette von Sterin-Verbindungen mittels Chromverbindungen beträchtlich schneller und mit weit höherer Ausbeute als es bisher möglich war durchgeführt werden kann, wenn man die Oxydation in Gegenwart von freier Schwefelsäure vornimmt. Wie Ver suche ergaben, kann man die Oxydation so auch bei niedrigerer Temperatur als bisher üblich durchführen, wodurch die Ausbeute weiterhin erhöht wird.
Die Erhöhung der Ausbeute zeigt sich be sonders in einem stärkeren Anfall an solchen Oxydationsprodukten, in denen die Seiten kette nur teilweise abgebaut ist; so erhält man, wie Versuche ergaben, nach dem er- findungsgemässen Abbauverfahren zum Bei spiel bei der Verwendung von ungesättigten Sterinen als Ausgangsmaterialien ein Mehr faches des Betrages an A",-Cholensäure, der bei bekannten Arbeitsweisen anfällt, und ein grosser Teil des Ketongemisches,
welches beim erfindungsgemässen Abbau ungesättig ter Sterin-Verbindungen gebildet wird, er wies sieh als Pregnenolon; beide Verbindun gen sind sehr geeignete Ausgangsmaterialien für die synthetische Darstellung des wert vollen Progesterons, des Corpus-luteum-Hor- mons.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei an hand der folgenden Beispiele noch näher er läutert <I>Beispiel 1:</I> 2,46 kg Cholesterin werden in 1,8 Liter Essigsäureanhydrid gelöst und während 2 Stunden mässig gekocht. Dann giesst man die Lösung in einen grossen Rührbehälter, in dem sich 125 Liter Eisessig befinden. Die erhal tene Lösung wird bis auf 15 C abgekühlt und mit der berechneten Menge Brom (1,04 kg ), die in 4 Liter Essigsäure gelöst ist, langsam unter Rühren versetzt.
Wenn die Bromzugabe und somit die Absättigung der Doppelbindung beendet ist, wird das Re aktionsgemisch noch eine Stunde gerührt; dann wird eine Oxydationsmischung, die aus 5,4 kg Chromsäure, 6,1 Liter Wasser, 2,5 Liter konz. Schwefelsäure und 25,1 Liter Eisessig besteht, langsam, in Verlauf von 6 Stunden, unter Rühren hinzugefügt. Die Menge Wasser, die angewandt wird, beträgt vorzugsweise ungefähr nur soviel, wie zur Auflösung der Chromsäure in der ?11 ischung als Mindestmass erforderlich ist.
Das Reak tionsgemisch wird anschliessend noch weitere 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt, dann wird das Brom durch Behand lung mit Zinkstaub abgespalten. Die R.eak- tionsmischtmg wird darauf mit einem geeig neten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther usw. extrahiert. Die Extraktionslösung wird gründlich gewaschen, zunächst mit Wasser, dann mit 10 ö iger Natronlauge. Beim Schüt teln der Extraktionslösung mit der Natron lauge werden die sauren Bestandteile in Form unlöslicher NatriumsaIze abgeschieden. Die alkalische Lösung sowie die unlöslichen Na triumsalze werden von der Extraktionslösung abgetrennt und mittels Filtrieren für sich aufgearbeitet.
Die unlöslichen Natriumsalze bestehen hauptsächlich aus dem schwer lös lichen Natriumsalz der Acetoxy-d:,E-cholen- säure. Hieraus kann die Acetoxy-J,"-cholen- säure nach der Methode von Schoenheimer und Berliner (J. Biol. Chem. 115. 19, 1936) dargestellt -erden. Die Ausbeute beträgt 180 g.
Die Extralztionsitisung #ird nun zur Ent fernung des Alkali: mit Wasser gewaschen, dann von Wasser befreit und zur Trockne eingedampft. Der Riiekstand wird mit Me thylalkohol aufgenommen. Die Lösung wird gekühlt und das ausgeschiedene Cholesterin- aceta.t abgetrennt.
1,0 ko- des Acetates wird wiedergewonnen. Die inethylall@oholische Lö sung wird in üblicher Weise mit Semi- karba.zidacetat versetzt und nach 1 bis 11/ - stündigeni Kochen wird das ausgeschiedene Semikarbazon abfiltriert. Es besteht aus praktisch reinem Seinikarbazon des Dehydro- androsteronazetats. Die Ausbeute
beträgt 0,135 kg.
Die Mutterlaugen werden nun zur Hälfte ihres Volumens eingeengt und für mehrere Stunden stehen gelassen. Das auskristalli sierende Produkt wird abfiltriert und aus einer -Iischung von Chloroform und Alkohol umkristallisiert. Es werden 0,02 kg Semi- karbazon mit einem Schmelzpunkt von un- gefä.br <B>230'</B> erhalten. Dieses Produkt be steht hauptsächlich aus dem Seinikarbazon des Pregnenolons; das Keton kann hieraus in der üblichen Weise dargestellt werden, z. B.
durch Spaltung mittels Schwefelsäure. Beispiel <I>?:</I> 175 g 3 - Methoxy - eholestan -erden in 13,5 Liter Essigsäure gelöst und im Verlauf von 6 Stunden mit einer Lösung oxydiert, die aus 295 g Cliroms-,iure. 295 cm' Wasser, 140 cm' konz. Schwefelsäure und 1475 cm' Essigsäure besteht. Man lässt das Reaktions gemisch weitere 12 Stunden stehen, fügt dann 200 cm' itlethyliillzohol hinzu, giesst die Lösung in Wasser und extraliiert das Ganze dreimal mit Äther.
Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und mit 5 ö iger Alkali lösung gewaschen; anschliessend wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert. Hierauf wird der Äther abdestilliert und der Rückstand einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Den verbleibenden Teil nimmt man in Äther auf; hieraus erhält man nach dem Eindamp fen zur Trockne 20 g neutrale Anteile.
Diese werden in Methylalkohol aufgenommen und in üblicher Weise mit Semikarbazid zur Aus fällung gebracht. Erhalten werden 5 g Semi- karbazon mit einem Schmelzpunkt von 249 nach Zersetzung bei 240 . Durch Behand lung mit Oxalsäure in Alkohol wird hieraus der Methyläther des Trans-Androsterons vom Schmelzpunkt 91 erhalten.
Die Chromsäure kann durch eine entspre chende Menge Chromylchlorid oder Bichro- mat ersetzt werden. Im letzteren Falle muss der Betrag an Schwefelsäure so gross ge wählt werden, dass neben der Menge, die zur Freisetzung der Chromsäure erforderlich ist, noch ein Überschuss von vorteilhaft der Grö ssenordnung vorhanden ist, wie sie in den obigen Beispielen angegeben ist.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden Sterine können gesättigt oder ungesättigt und substituiert oder nichtsubstituiert sein; ausser den oben genannten Sterinen gehören hierher auch Verbindungen, wie goprosterin, Dihydrocholesterin, Phytosterin, Stigma sierin, Ergosterin, Sitosterin, Cinchol usw.
Wenn ein ungesättigtes Sterin als Ausgangs material vorliegt, kann es durch Hydrierung zunächst in den gesättigten Zustand. über geführt werden; oder aber die Doppelbin dung kann vor der Oxydation in bekannter Weise, z. B. durch Halogenierung oder durch Anlagerung von Halogen-Wasserstoff, ge- schützt werden. Die Doppelbindung kann dann in bekannter Weise durch Abspaltung des angelagerten Halogens oder Halogenwas serstoffes wieder hergestellt werden. So kann man z.
B. das Halogen mittels Zinkstaub, Na- triumjodid oder dergleichen entfernen, wäh rend der Halogenwasserstoff mit alkalischen Mitteln, wie Pyridin, Alkalihydroxyden und Alkaliacetaten oder dergleichen, abgespalten werden kann.
Falls die als Ausgangsmaterial dienende Sterinverbindung eine Hydroxylgruppe ent hält, wird diese Gruppe zweckmässigerweise geschützt, indem man sie durch eine in die Hydroxylgruppe zurückverwandelbare Gruppe ersetzt, z. B. durch eine 0-Acyl-, 0-Alkyl-, 0-Aryl oder Äthoxygruppe oder durch Halogen oder eine andere geeignete Gruppe.
So kann die Hydroxylgruppe zeit weilig ersetzt werden durch die 0-Acetyl- gruppe, wie im Beispiel 1, oder durch die 0- Benzoyl-, 0-Succinyl-, 0-Phthalyl-, 0-llZe- thylgruppe (wie im Beispiel 2), durch die 0-Äthylgruppe, durch Chlor usw.
Der in der Beschreibung und in den An sprüchen benutzte Ausdruck "Sterin-Verbin- dung" bezeichnet eine Verbindung der Cyclo- pentano - 10,13 - dimethyl - polyhydrophenan- threnreihe mit einer Seitenkette am Kohlen stoffatom 17.