CH205017A

CH205017A - Verfahren zur Darstellung eines die Wirkungweise des Vitamins B1 besitzenden Stoffes.

Info

Publication number: CH205017A
Authority: CH
Inventors: Corporation Research
Original assignee: Research Corp
Priority date: 1936-06-15
Filing date: 1937-06-11
Publication date: 1939-05-31

Description

Verfahren zur Darstellung eines die Wirgungweise des Vitamins Bi besitzenden Stoffes. Als Vitamine werden chemische Verbin dungen bezeichnet, deren Fehlen in der menschlichen Nahrung schwere Krankheits erscheinungen bewirkt. Darüber hinaus hat man in letzter Zeit erkannt, dass verschie denen Vitaminen eine ausgezeichnete Heil wirkung auch bei Krankheiten zukommt, für die ein Zusammenhang mit Vitaminmangel bisher nicht bekannt war.

Das in seinen physiologischen Wirkungen am längsten be- kannte Vitamin ist das Vitamin B" auch antineuritisches Vitamin, Vitamin B oder Aneurin genannt. Auch für dieses Vitamin liegt die hauptsächliche praktische Bedeu tung in der Anwendung als Vorbeugungs- und Heilmittel, sowie als Zusatz zu Nah rungsmitteln.

Dem Vitamin B,-Chlorid-Hy- drochlorid kommt die Summenformel C"gisON,SC12 und folgende Struktur zu:
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Vitamin B, kann nach umständlichen und kostspieligen Verfahren aus Naturstoffen, wie Reiskleie oder Hefe, in reiner kristalli sierter Form, allerdings mit sehr niedrigen Ausbeuten, gewonnen werden.

Die Vitamin B,-Wirkung ist nicht auf das Chlorid - Hydrochlorid oder das schon früher aus Naturstoffen dargestellte Sulfat oder Nitrat beschränkt, sondern erstreckt sich, wie gefunden wurde, soweit phy siolo- gisch inaktive Säuren verwendet werden, auf beliebige Salze der allgemeinen Formel
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worin X und X' eines ertige Säureanionen darstellen.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbin dung der Formel II, welches unter anderem dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-lle- thyl - 5 -brommethyl-6-amino-pyrimidinhydro- bromid mit 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol umsetzt.

Diese L msetzung verläuft nach folgendem Schema
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Es tritt hierbei sowohl das Pi-oiii;itoni, als auch der nach Entfernung des Broms ver bleibende Rest des Pyrimidin-Abkömmlings mit dem Stickstoffatom des Thiazols unter Bildung eines quarternären Salzes in Realk- tion. Diese Umsetzung findet, gegebenenfalls beim Erwärmen, spontan statt. Vorzugsweise arbeitet man in saurer Lösung, da das ent stehende Produkt alkalienipfindlich ist.

Der 5-Brommetliyl-pyrimidin-Alil:önini- ling der Formel III wird erfindungsgemäss aus Pyrimidin -#-thern der Formel
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worin R eine einwertige organische Gruppe. z. B. eine Allzyl- oder Aralkylgruppe dar stellt, durch Behandlung mit starker Broni- wasserstoffsäure ,e-,vonnen.

Die benötigten Py #-,imidinäther der For mel V werden gemäss der Erfindung darge stellt, indem man zunächst verätherte For- myloxypropionsäure - Abkömmlinge der For mel
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worin R und R' einwertige organische Grup pen, z.

B. Alkyl- oder Aralkylreste und bI ein Alkaliinetall bedeuten, mit Acetamidin kondensiert und die OH-Gruppe des dabei entstehenden 6-0x,1-pyrimidin-Abkömmlings durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem halogenierenden Mittel und mit Am moniak in die Aminogruppe überführt, z. B. analog, wie dies für ein anderes Ory-pyri- midin, z.

B. von G abriel, in den "Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft". Band 37 (1904) Seito 3641-3642, beschrie ben wurde.

Stoffe der Formel VI, z. B. der Natrium- formyl-ss-äthoxy-propionsäure-äthylester, kön nen aus verätherten Oxypropionsäureestern der Formel
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(R und R' = Alkyl oder Aralkyl) in an sich bekannter Weise hergestellt wer den, indem man letztere mit Ameisensäure- äthylester in Gegenwart von mit wasser freiem Äther bedecktem metallischem Na trium kondensiert.

Beispiel: 1. Darstellung des 2-Dfetlayl-5-oxymethyl-6- amino-pyrimidin-äthyläthers Hierbei bedient man sich, ausgehend vom ss-Äthoxy-propionsäure-äthylester, folgender Zwischenstufen: 1.

Natrium - formyl - ss - äthoxy - propion- säure-äthylester, 2. 2 - Methyl - 5 - oxymethyl - 6 - oxy- pyrimidin-äthyläther, 3. 2 - Methyl 5- oxymethyl - 6 - chlor- pyrimidin-äthyläther, 4. 2 - Methyl - 5 - oxymethyl - 6 - amino- pyrimidin-äthyläther.

Stufe 1. Eine Mischung von 73 g ss Äthoxy - propionsäure - äthylester und 40 g Ameisensäure-äthylester werden langsam auf 12 g Natriumdraht, der mit wasserfreiem Äther bedeckt ist, getropft. Es entwickelt sich Wasserstoff und aus dem Äther fällt ein gelbes Salz aus. Wenn die Reaktion langsam, ohne Kochen des Äthers, vor sich geht, genügt die angegebene Natriummenge. Geht die Reaktion jedoch heftig vor sich, können grössere Mengen Natrium bis zu ins gesamt zwei Äquivalenten erforderlich sein.

Die besten Ergebnisse erhält man, wenn die Zeit für die Zugabe der Estermischung etwa 8 Stunden beträgt. Das auf diese Weise ge bildete Natriumformylderivatwird ohne wei tere Isolierung bei der nachfolgenden Reak tion eingesetzt. Es muss gegen atmosphä rische Feuchtigkeit geschützt und bald ver wendet werden, da es nicht sehr beständig ist.

Stufe 2. Zu der nach Stufe 1 erhaltenen Äthersuspension des Natrium - formyl - ss - äthoxy-propionsäure-äthylesters werden 45 g Acetamidin-hydrochlorid, 100 cm' absoluter Alkohol und eine Lösung von 12g Natrium in 200 cm' absolutem Alkohol gegeben. Der Äther wird abdestilliert und die Mischung etwa 16 Stunden lang unter Rückfluss ge kocht. Dann wird der Kolbeninhalt abge kühlt, mit 10%iger Essigsäure neutralisiert und auf einem Dampfbad eingedampft.

Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser aufgenommen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Natrium sulfat getrocknet, worauf das Chloroform durch Abdampfen entfernt wird. Die zurück bleibende braune, harzige Substanz wird mit Dioxan behandelt, wobei ein Teil in Lösung geht und eine beträchtliche Menge des Harzes fest wird. Die feste Masse wird getrocknet und im Hochvakuum bei 140 sublimiert. Das Sublimat wird in einem Soxhlet-Appa- rat wiederholt mit wasserfreiem Äther extra hiert. Der.

Rückstand wird getrocknet und nochmals im Hochvakuum sublimiert, wo durch man fast vollkommen reinen 2-Methyl- 5 - oxymethyl - 6 - oxy - pyrimidin - diäthyläther vom Schmelzpunkt 175 bis176' erhält.

Man kann die Kondensation der Stufe 2 vorteilhaft auch in folgender Weise aus führen. Zu der in Stufe 1 erhaltenen Re aktionsmischung gibt man vorsichtig 100 bis 200 g zerstossenes Eis und soviel Wasser, dass das Propionsäurederiv at gerade in Lö sung geht. Der sich abscheidende Äther wird entfernt. Dann fügt man 45 g Acetamidin - hydrochlorid und anschliessend 10 g NaOH in Form 30%iger Natronlauge zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 bis 4 Tage stehen, neutralisiert dann mit star ker Salzsäure und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus.

Die Chloroformlösung wird zur Trockne eingedampft und der rohe 2- Methyl- 5 -oxymethyl-6-oxy-pyrimidin-äthyl- äther wird bis zur Gewichtskonstanz getrock net. Zum Zweck der Reinigung kann er aus Amyläther umkristallisiert werden.

Stufe 3. 1 g 2-Methyl-5-oxymethyl-6- oxy-primidin-äthyläther wird mit 8 cm3 Phos- phoroxychlorid 3 Stunden lang auf78' er hitzt, worauf das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert wird. Man giesst den Rückstand auf Eis, neutralisiert die über schüssige Säure durch Zugabe von Natrium- bicarbonat oder Ammoniak und extrahiert die Mischung mehrmals mit. Chloroform. Die ver einigten Chloroform - Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und man destilliert das Chloroform im Vakuum ab.

Etwa 1 g eines öligen Produktes bleibt zurück, das im wesentlichen aus 2-Methyl-5-oxymethyl-G- chlorpy-rimidin-äthyläther besteht.

An Stelle des genannten 6 - Chlor - hyri- midin- Abl-##immlings können nach entspre- ehenden Verfahren die 6-Brom- und 6-,Tod- Verbindungen hergestellt werden, die in glei cher Weise -weiterverwendet werden können.

Stufe 4. Das Reaktionsprodukt der Stufe 3 wird mit 5 bis 15 cm' alkoholischem Am moniak in einem Einschmelzrobr so lange auf 140 erhitzt, bis alles Chlor in ionisierte Form übergeführt ist. Hierzu benötigt man 3 Stunden. Der Inhalt des Rohres wird dann zur Trockne gebracht. wobei ein teilweise kri stallinischer Rückstand bleibt. 'Dieser Rück stand wird in Wasser aufgenommen, mit N a triumbicarbonat oder -ca.rbonat versetzt. So dann extrahiert man die Lösung mehrfaeli mit Chloroform.

Die vereinigten Chloroform- Auszüge werden über Natriumsulfat getrock net und man destilliert das Chloroform im Vakuum ab, wobei ein öliger Rückstand hin terbleibt, der beim Stehenlassen und Ab kühlen kristallisiert.

Das rohe Produkt kann man ans Äther oder Ligroin umkristalli- sieren, wobei man reinen \2-llethy 1-5-oxy- methyl - 6 - amino - pyridin - äthyläther vom Schmelzpunkt 89,5 bis 90,5 erhält.

2. Dai-stelli!iig von I'ita-riiiii. Bi-Broiiiid- Hgdi-obroiraid. Stufe 1. 150g 2-31ethyl-5-oxyniethyl-6- amino - pyrimidin - äthyläther werden zwei Stunden lang mit7,75 Liter einer l.0 % igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eis essig auf100' erhitzt.

-Man hat so ein Ver hältnis von etwas über 3 Mol Bromwasser- stoffsäure auf 1 11o1 des Äthers. Nach Ab lauf der genannten Zeit wird die Flüssigkeit von den ausgeschiedenen Kristallen allge gossen. 31an wäscht die Fristgalle mehrmals mit -wasserfreiem Äther und kann sie weiter reinigen doch Lösen in einer kleinen Menge Methanol und Ausfällen durch Zufügen von Äther.

Die so erhaltene reine Verbindung schmilzt bei 192 bis 193 und stellt das Iry- drobromid des 2 - Methyl - 5 - brommethyl-6- amino-pyriinidins dar. Die reine Verbindung ist nicht so haltbar wie das rohe, noch Spuren freier Bromwasserstoffsäure und Essigsäure enthaltende Produkt. Offenbar wirken die genannten Säuren stabilisierend.

Shi.f e 2. Man vereinigt das erhaltene Hydro- bromid des 3-llethyl-5-brominethyl-6-amino- pyrimidins mit 4-31etliyl-5-fl-oxyäthy 1-thiazol, indem man 150 g 2-3Lethyl-5-brommethyl-6- amino-pyrimidin-hydrobroniid. vorzugsweise in der rollen, haltbaren Form, wie sie in der vorhergehenden Stufe erhalten wird,

mit 150 g 4-llethyl - 5 - /3 - oxyäthyl-thia.zol und 200 ein' Butanol 15 Minuten lang auf 120' erhitzt. Die Pyrimidinverbindung geht in Lösung und zu gleicher Zeit scheidet sich ein Niederschlag aus. 31-an fügt zu der Reak tionsmischung 1 Liter kochenden absoluten Äthylalkohol und lässt den Ansatz stehen, bis sich nichts mehr abscheidet. Man ent fernt die alkoholische 3lntterlange durch Fil tration und wäscht den Niederschlag mehr mals mit kleinen Mengen kaltem absolutem Äthylalkohol.

Das erhaltene Produkt stellt das rohe Bromid-Hvdrobromid des Vitamins B1 dar. Das Präparat wird umkristallisiert durch Lösen in heissem Methanol, Zugabe von wasserfreiem Äther zur heissen Lösung, bis eine bleibende Trübung eintritt, und anschlie ssendes, langsames Abkühlen. Das so erhal tene Produkt kristallisiert in rosettenförmig vereinigten Nadeln vom Schmelzpunkt 220 .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines die Wir kungsweise des Vitamin B1 besitzenden Stof fes, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ver bindung der Formel EMI0004.0092 in der R und R' einwertige organische Grup- pern und M ein Älkalimetall bedeuten, mit Acetamidin zu einer Verbindung der Formel EMI0005.0006 kondensiert wird,

die OH-Gruppe durch auf einanderfolgende Behandlung mit einem halogenfierenden Mittel und mit Ammoniak in die Aminogruppe übergeführt wird und der so erhaltene Aminoäther in das Bromid der Formel EMI0005.0011 durch Behandlung mit starker Bromwasser stoffsäure umgewandelt wird, worauf dieses mit 4-Methyl-5-,B-ogyäthylthiazol umgesetzt wird.

Das so erhaltene Produkt ist löslich in heissem Methanol und kristallisiert in roset- tenförmig vereinigten Nadeln vom Schmelz punkt 220' C. Es besitzt die Konstitutionsformel EMI0005.0021