CH206852A - Verfahren zur Darstellung von im Kern durch Kohlenwasserstoffradikale substituierten Derivaten der Morphinreihe. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Darstellung vom im Kern durch Kohlenwasserstoffradikale  substituierten Derivaten der     ,Norphinreihe.       Es ist bekannt (Journal of     the        American          Chemical        Society,    58, 1457 August 1936),  dass     Dihydrothebain    zur Reaktion mit     Organo-          magriesium-Halogeniden    in     ätherischerLösung     durch fortgesetzte Extraktion in der äthe  rischen Lösung und Erwärmen mit dieser zur  Reaktion gebracht werden kann, Es wurde  nun gefunden, dass wider Erwarten die Reak  tion viel leichter,

   in kürzerer Zeit und mit  besseren Ausbeuten abläuft, wenn sie gemäss  vorliegender Erfindung in einer wasserfreien       Be        izollösung    des     Organomagnesium-Halo-          genides    durchgeführt wird.

   Das Benzol er  leichtert die Reaktion in hohem Masse im  Gegensatz zu seiner gewöhnlichen und wohl  bekannten Verzögerungswirkung auf die Ad  dition von     Organomagnesium-Halogeniden.     Als Reaktionsprodukte erhält man die kern  alkylierten,     kernaralkylierten    oder     kernary-          lierten        Dihydrothebainone    und     Isodihydro-          thebainone,    welche mit den Produkten iden  tisch sind, die bei Durchführung der Reaktion    in ätherischer Lösung erhalten werden. Die  erfindungsgemäss erhaltenen Produkte sind  für therapeutische Zwecke, für welche bisher  Morphin verwendet wurde, bestimmt.  



  Bekanntlich ist es äusserst schwierig, Lö  sungen der     Alkyl-Magnesium-Halogenide    her  zustellen, welche frei von     Alkyl-Halogeniden     sind. Wenn solche     alkyl-halogenidhaltige     Lösungen mit Verbindungen in Reaktion  gebracht werden, welche basischen Stickstoff  (z. B. Alkaloide) enthalten, erscheint ein Teil  des Reaktionsproduktes als     quaternäres    Halo  genid und kann, wenn überhaupt, dann nur  äusserst schwierig gewonnen werden.

   Es wurde  nun ferner gefunden (Erfinder: Dr.     Lyndon          Frederick    Small und Howard     Montgomery          Fitch,        Charlottesville,        Virg.,        Ver.    St. v.

   A.),  dass diese unerwünschte Wirkung des freien       Alkyl-Halogenides    verhindert werden und die  Ausbeute am     erwünsebten    Reaktionsprodukt  verbessert werden kann, wenn die Lösung  des     Organomagnesium-Halogenides    vor der      Reaktion mit genügend tertiärem     Amirr    be  handelt wird, um das gesamte vorhandene       Alkyl-Halogenid    zu binden und dass ein     über-          schuss    an tertiärem Amin nicht nachteilig ist.

    Zu diesem Zweck eignet sich am besten ein  flüchtiges tertiäres     Arnin,    wie das     Trimethyl-          amin;    es können aber auch andere Glieder  der Klasse verwendet werden.    <I>Beispiel 1:</I>  1200 cm' der ätherischen     molaren    Lösung  des     bZethylmagtresiumjodids    werden bis zur  Trockne destilliert und zum öligen     Grignard-          Reagenz    200 g     Dihydrothebain,    in 4000     etn3     wasserfreiem Benzol gelöst,

       hinzugefügt.    Die  homogene Lösung wird     am        Rückfluss    12 Stun  den lang erhitzt. Zu Ende diesen     Zeitdauer     hat sich ein schwerer weisser     Niederschlag     gebildet. Die Reaktionsmischung wird mit  3000     em3    einer     3n-Salzsä.ure    behandelt, wor  auf die     Benzolschicht    abgetrennt und letztere  nicht weiter behandelt wird.

   Die salzsaure  Lösung wird in kleinen Teilmengen mit dem  25fachen ihres Volumens an Äther über  schichtet, mit     überschüssigem        Ammonium-          hydroxyd    behandelt und der     Ätherextrakt     vom Äther durch     Destillation    befreit. Das  erhaltene halbkristalline Produkt, etwa 130 g,  wird in der in der Literatur     bereits    beschrie  benen Weise gereinigt.

      <I>Beispiel 2:</I>  Die Reaktion des     Dihydrothebains    mit  dem     Metlrylmagnesiuuijodid    wird, wie in Bei  spiel 1 beschrieben, durchgeführt,     ausgenom-          tnen,    dass 42     g    von wasserfreiem     Trimethyl-          artrin    in das ätherische     MIet.hylmagnesium-          jodid    destilliert     wurden,    bevor die Verfahrens  schritte gemäss Beispiel 1 eingeleitet werden.  Es ergibt sich eine Verbesserung in der Aus  beute der Reaktionsprodukte.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von itn Kern durch Kolrleuwasserstoffr adil;ale substituierten Derivaten der Morphingruppe, durch Einwir kung von Organomaguesiumhaloiden auf Di- hydrothebain, dadurch gekennzeichnet, dass rnan die Einwirkung des Organomagnesium- Halogenides auf das Dihydrothebain in wasser freier Benzollösung durchführt.

   UNTTERA-N SPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in der Lösung des Organomagnesium-Halogenides vorhandenes freies Alkyl-Halogenid durch Zusatz eines tertiären Amins vor Einleitung der Reaktion unwirksam gemacht wird.