CH212054A - Verfahren zur Herstellung von trans-Oestradiol. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     trans-Oestradäol.       Es ist bekannt, dass durch Reduktion der       Ketogruppe    beim     Follikelhormon    oder seinen  Derivaten, wie Estern,     Äthern    u. a., mit  Hilfe chemischer Methoden, z. B. auf kata  lytischem Wege oder durch     nascierenden     Wasserstoff ein Gemisch     isomerer    physio  logisch hochwirksamer     Dihydrofollikelhor-          mone    oder ihrer Derivate entsteht.

   Bei An  wendung dieser chemischen Methoden ent  steht aber nicht nur ein Gemisch von     Iso-          meren,    die einen unterschiedlichen physio  logischen Wirkungswert besitzen, sondern es  besteht auch die Gefahr, dass bei ungeeigne  ter Auswahl der Reduktionsbedingungen der  aromatische Sechsring im Hormonmolekül  hydriert wird und dadurch die     Follikelhor-          monwirkung    verloren geht.  



  Es wurde nun gefunden, dass bei An  wendung enzymatischer oder     phytochemi-          .z:c@her    Reduktionsmethoden,     wie    sie z. B. in       Oppenheimer,    Methoden der Fermente<B>1929,</B>  Seite 1212 von Neuberg  &  Gross zusammen-    fassend beschrieben sind, nicht nur     die    Ge  fahr einer Hydrierung des aromatischen  Kernes vermieden     wird,    sondern auch durch  den     asymmetrischen    Verlauf der     phytochemi-          chen        Reduktion    überraschenderweise im we  sentlichen nur ein ganz bestimmtes physio  logisch     wirksames,

      optisches     Isomeres    ent  steht. Gemäss der Erfindung erhält man  nämlich durch die biochemische Reduktion  des     Follikelhormons    oder seiner Ester im  wesentlichen die an sich     bekannte,    hoch  wirksame     trans-Form    des     Oestradiols,    die als  Arzneimittel Verwendung finden soll, wäh  rend die bislang bekannten Reduktions  methoden im allgemeinen zu     Gemischen    von  cis- und     trans-Verbindungen    führen.  



  Wenn auch die     Anwendung    der bioche  mischen Reduktionsmethoden für die Über  führung von     Ketonen    in Alkohole an sich  nicht neu ist; so stellt doch im vorliegenden  Falle ihre Verwendung für die Darstellung  physiologischer Wirkstoffe mit ganz be-      stimmten optischen Eigenschaften und von  höchster Reinheit eine wertvolle chemische  Errungenschaft dar.  



  <I>Beispiel 1:</I>  100 g     Invertzucker,    600 cm' Wasser und  50 g Hefe werden gemischt. In die in leb  hafte Gärung geratene Mischung     lässt    man  allmählich unter     Umschütteln    380 mg in  40 cm' Alkohol gelöstes     Follikelhormon     tropfen. Nachdem alles eingetragen, lässt  man die Mischung bei gewöhnlicher Tempe  ratur (18 bis 20') noch etwa 40 bis 45     Stun-          den        weitergären        und    fügt dann nochmals  20 g     Invertzucker,    200 cm' Wasser und 20 g  Hefe hinzu.

   Nach etwa 90 Stunden ist die  Gärung vollendet, was durch das nur noch  schwache Reduktionsvermögen der Lösung  auf     Fehling'sches    Reagenz festzustellen ist:  die Flüssigkeit wird dann von der Hefe ab  gegossen und beide mehrmals mit Äther aus  gezogen. Die vereinigten Ätherlösungen  werden eingedampft, der Trockenrückstand  mit Alkohol aufgenommen und aus der al  koholischen Lösung etwa nicht in Reaktion  getretenes     Follikelhormon    als     Semicarbazon     in bekannter Weise abgeschieden.

   Der nach  dem Abdampfen der     Semicarbazon-Mutter-          lauge    verbleibende Rückstand wird durch  Umkristallisation aus Alkohol eventuell  nach einer     Hoehvakuumdestillation    gereinigt  und so das physiologisch     hoch@v        irksame        Di-          hydrofollikelhormon    vom Schmelzpunkt 174"  erhalten.  



  Die Isolierung der     Reduktionsprodukte     aus dem Gärungsgemisch kann auch in  anderer als der oben beschriebenen Weise,  wie sie einem mit Gärprozessen vertrauten  Chemiker bekannt ist. vorgenommen  -erden.  <I>Beispiel 2:</I>  200 mg     Oestronacetat    wurden in 20     ein'     Alkohol gelöst und allmählich     zii    in voll  kommener Gärung befindlicher     Biickerhefe     hinzugefügt (Ansatz ... 20 g Bäckerhefe,  40 g Rohrzucker, 300     ein'        Leitungswasser).     Nach 2 Tagen Gärung wurden noch 40 g in  50 cm' Wasser gelöster Rohrzucker hinzu-    gefügt und das ganze 5 Tage lang bei  Zimmertemperatur der Gärung überlassen.

    Danach wurde die Gärung unterbrochen und  das Ganze erschöpfend mit Äther extrahiert.  Die ätherische Lösung wird mit Wasser ge  waschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und  der Äther abgedampft. Der Rückstand, der  ein Gemisch darstellte, wurde einer Tren  nung in     Keton-    und     Nichtketonteile    mittels       Girard-Ketonreagenz    T (5) unterzogen. Zu  diesem Zweck wurde der Rückstand in  30 cm'     absol.    Alkohol gelöst, 3 g Eisessig  und 1,5 g     Ketonreagenz    T hinzugefügt und  das Reaktionsgemisch eine Stunde lang zum  Sieden gebracht. Danach wurde in 200 cm'       Wasser,    das so viel     Natronlauge    enthielt.

    um<B>2,7</B> g Eisessig zu neutralisieren, gegossen  und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die  ätherische Lösung, welche die     Nichtketon-          teile    enthielt, wurde mit Wasser gewaschen.  über Natriumsulfat getrocknet und der     Äther     abgedampft. Nach     Umkristallisierung    aus  Alkohol erhielt man<B>118</B> mg     trans-Oestradiol.     Schmelzpunkt<B>173</B> bis 174       unkorr.    (Misch  schmelzpunkt).  



  Die von der     Girard-Reaktion    verbliebene       wässrige    Lösung wurde mit 10 g Schwefel  säure versetzt und nach zwei Stunden Stehen  mit Äther extrahiert, wobei man 30 mg       Oestron    gewinnen konnte.  



  <I>Beispiel 3:</I>  200 mg     Oestronpropionat    wurden in ge  nau derselben     \'reise    wie in Beispiel ? be  handelt und aufgearbeitet; sie lieferten  110 mg     trans-Oestradiol    und 28 mg     Oestron.     <I>Beispiel 4:</I>  200 mg     Oestron-n-butyrat,    wie oben be  handelt und aufgearbeitet, lieferten 108 mg       trans-Oestradiol    und 28 mg     Oestron.     



  Man kann gegebenenfalls auch in Gegen  wart von     Gärungsaktivatoren,    z. B. von Sal  zen wie primärem oder sekundärem     Natrium-          phosphat,        Calciumcarbonat    oder stickstoff  haltigen Verbindungen, welche     eine    raschere  Entwicklung der Gärungsorganismen bewir  ken, arbeiten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCFl: Verfahren zur Herstellung des trans- Oestradiols durch Reduktion von Verbin dungen der Oestronreihe mit Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wasserstoff auf biochemischem Wege er zeugt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dass zwecks Durchfüh rung der Reduktion das Ausgangsmate rial in ein Substrat eingeführt wird, in dem eine reduzierende Gärung stattfindet. \?. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduzierendes Gärungsmittel Hefe verwendet. .

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Gärung Mikroorganismenauf- schwemmungen in Zuckerlösung ver wendet. =l. Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 1 bis $, dadurch gekenn zeichnet, dass für die Gärung Hefe in Zuckerlösung verwendet wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass Gärungsaktivatoren dem Gemisch zugesetzt werden. 6.

   Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Gärungsaktivato- ren Salze dem Gärgemisch zugesetzt werden. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, dass man den Ausgangsstoff einer wässerigen Suspension von Zucker und Hefe zusetzt, das Gemisch der Gä rung unterwirft, es mit einem organi schen Lösungsmittel, in dem das Hormon löslich ist, extrahiert und das Hormon aus dem Extrakt isoliert. B.

   Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hormon aus dem Extrakt von dem nicht in Reaktion ge tretenen Ausgangsmaterial mittels eines Ketonreagens getrennt und das Hormon aus dem Reaktionsprodukt wiedergewon nen wird.