CH213045A

CH213045A - Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobenzolsulfonacetamid.

Info

Publication number: CH213045A
Authority: CH
Inventors: Schering A G
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1938-02-02
Filing date: 1939-01-19
Publication date: 1941-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobenzolsulfonacetamid. Bekanntlich stellen,Sulfonamidverbindun- gen, wie sie zum Beispiel in den D. R. P. Nr. 607537, 610320, 6.3:

8701, französischen Patenten Nr. 812-053, 820546, britischen Pa tenten Nr. 842576, 462765, schweizerischen Pa tenten Nr. 192699 und192700, U.S.-Patenten Nr. 2111768, 211913 und andern beschrieben sind, und die zum Beispiel auch aus den Arbeiten von Fourneau, Trefuel, Nitti und Bovet, Comptes rendus .Soc. Biol. 1936, Bd. 122,S.

258-259; Trefuel, Nitti und Bovet, A nnales de 1'Institut Pasteur, Bd. 58,8.30 bis 47 (1937); Buttle, Gray und Stephenson, Laucet, vom 6.6. 36, S.12'86-1290; Meyer, Öchslin, Comptes rendus, Bd. 205, S. 181 bis 1182 (1937);

Goissedet, Despois und Meyer, Comptes rendus .Soc. Biol. 1936, Bd.1,21, S.1082-1084, und andern bekannt gewor den sind, wertvolle Therapeutika .dar.

Alle diese Verbindungen enthalten eine iSulfon- amidgruppe -SO,NH2, die an einen aroma tischen, heterocyclis-chen oder aromatis ch- heterocyclischen Rest gebunden ist, Sehr wirksame Verbindungen dieser Körperklasse enthalten in p-Stellung zur Sulfonamid gruppe eine Aminogruppe oder eine Gruppe; welche in diese überführbar ist.

Als be kannteste Verbindungen dieser Art seien das p=Sulfanilsäureamid NHz . C6H4 . @SO2 . NH= und die davon abgeleiteten Azofarbstoffe vom Typus des 4,Sulfonamido-2'. 4'-,diamino- azobenzols (NH2)2-C@@3 . N = N . C@H4@SO,NH2 genannt.

In Verbindungen dieser Art können die kerngebundenen Aminogruppen auch durch .geeignete Substituenten ersetzt sein. Hierzu kommen zum Beispiel Acylreste, ins besondere solche, welche saure Gruppen ent halten, oder Carboxyalkylreste, sowie Kohlen - hydratreste oder Benzylreste und 4ergleichen in Frage. Viele dieser Verbindungen sind in Wasser schwer oder unlöslich, so dass ihre Verabreichung Schwierigkeiten bereitet.

Gemäss der vorliegenden Erfindung -wer den nun besonders wertvolle Derivate von Verbindungen dieser Art hergestellt, indem man im Molekül ein Wasserstoffatom der Sulfonamidgruppe durch einen Acylrest er setzt. Die so erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen folgender Formel: R.SOI.NH.X.

In dieser Formel stellt R einen aromatischen, heterocyclischen oder aromatisch-heterocycli- schen Rest dar, der mindestens eine kern gebundene Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe enthält, während X ein Acylrest ist.

Durch die Einführung einer solchen Asyl gruppe,in die Sulfonamidgruppe wird das in letzterer noch vorhandene Wasserstoffatom durch Metall ersetzbar. Ersetzt man dieses Wasserstoffatom durch ein Alkalimetall, so ist es möglich, sonst unlösliche Verbindungen der obengenannten Körperklasse in in Wasser leicht mit neutraler Reaktion lösliche Verbindungen überzuführen.

Dadurch ergibt sich die Möglichkeit, alle in Betracht kom menden Verbindungen nicht nur als solche, sondern .in Form ihrer wasserlöslichen Salze in wässriger Lösung zu verwenden, und sie zum Beispiel durch intravenöse oder .sub- kutane Injektion zu applizieren, wodurch sich eine raschere Wirksamkeit ergibt.

Dazu kommt noch die Tatsache, dass die therapeu tische Wirksamkeit dieser Substanzen durch die genannte Reaktion nicht vermindert, son dern in vielen Fällen sogar erhöht wird.

Einige wenige bereits bekannte Verbin dungen vom Typus der Sulfonamide sind allerdings befähigt, wasserlösliche Salze, wie z. B. das p-Aminobenzol-sulfonamidhydro- chlorid, zu bilden. Die erfindungsgemässen Salze unterscheiden sich jedoch von diesen bekannten Salzen dadurch, dass letztere nicht neutral in Lösung gehen, und infolgedessen für Injektionszwecke keine Verwendung fin den können.

Zur Herstellung .der erfindungsgemässen Verbindungen verfährt man in an sich dem Fachmann geläufiger Weise. Es lassen sich im wesentlichen zwei Hauptgruppen von Her stellungsverfahren unterscheiden, nämlich: 1. Solche, bei denen der R . SO-NII-Rest zuerst gebildet wird; wonach man die Acyl- gruppe einführt.

2. Solche, bei denen zunächst der Rest -NH . X gebildet und dann der R . .SO,-Rest eingeführt wird.

Zu der erstgenannten Gruppe der Her- stellung@sverfahren .gehört die einfachste Me thode, nämlich die an sich bekannte Acylie- rung, welche beispielsweise mittels Säuire- anhydriden, Acylchloriden, Ketenen und der gleichendurchgeführt wird.

Wenn in der obengenannten Formel der Rest R überdies noch eine Aminogruppe enthält, kann die Acylierung natürlich in solcher Weise durch geführt werden, dass gleichzeitig mit der Acylierung der Sulfonamidgruppe aueh eine Acylierung der Aminogruppe stattfindet, das heisst man wird dann im allgemeinen einen Überschuss an Aeylierungsmittel an wenden.

Wenn nötig, kann dann durch par tielle Verseifung die Asylgruppe an der kern gebundenen Aminogrwppe wieder abgespalten werden.

-Selbstverständlich kann man auch solche Aeylierungsverfahren anwenden, bei denen von Anfang an nur die Suifonamidgruppe acyliert wird und die kerngebundene Amino- g ruppe unverändert bleibt. Dies kann zum Beispiel dadurch geschehen, dass man das Acylierungsmittel auf die Silberverbindun- hen des Sulfonamids einwirken lässt.

Diese Gruppe der Herstellungsverfahren schliesst auch alle Verfahren ein, bei denen solche acylierte Sulfonamide als Ausgangs- material verwendet werden, in denen die kerngebundene Aminogruppe erst gebildet wird, nachdem die acylierte ##'yulfonamid- gruppe vorhanden ist.

Es treten also hier zwei Verfahrensstufen auf, indem Sulfon amide, welche eine in die Aminogruppe über führbare Gruppe enthalten, zunächst acyliert werden, wonach die kerngebundene Amino- gruppe erzeugt wird. Als Beispiel sei die Acylierung von p-NitrobenzoleuJfonamid mit anschliessender Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe genannt.

An .Stelle der Nitrogruppe kann auch irgend eine andere in die Aminogruppe überführbare Gruppe, z. B. die Nitroso-, Azo-, Azoxy-, Hydrazo- usw.

-(Truppe vorhanden sein; ferner Halogen, das durch Behandlung mit Ammoniak zweck mässigerweise in Anwesenheit von KatalyGa- toren die Aminogruppe liefert, die Aoyl- amino- und Azomethingruppen, die zur Aminogruppe hydrolysiert werden können, oder eine Säureami-d- oder Hydrazidgruppe, welche durch Abbaureaktionen nach Hoff- mann,

Curtius usw. in die Aminogruppe übergeführt werden können. Zu dieser Gruppe der Herstellungsverfahren gehört auch die- "enige Abeitsweise, bei welcher die kern gebundene Aminogruppe vor der Acylierung fiter Sulfonamidgruppe in eine solche Acyl- minogruppe übergeführt wird,

die leichter zur Aminogruppe aufspaltbar ist als die acy - lierte Sulfonamidgruppe. Solche Gruppen sind zum Beispiel die Carbomethoxygruppe, die Carbobenzyloxygruppe und andere, wie sie zum Beispiel im D. R. P. Nr. 556798 er wähnt sind. Diese können durch Reduktion oder Verseifung leicht wieder aufgespalten werden, ohne dass die acylierte Sulfonamid gruppe dadurch beeinflusst würde.

Mit Vor teil kann man auch die Aminogruppe benzy- lieren, um diese Art der Reaktion durchzu führen.

Zu dieser Gruppe der Herstellungsverfah ren gehören schliesslich auch noch die Me thoden, bei denen zunächst die aromatischen. heterocyclischen oder aromatisch-heterocycli- chen Aminosulfonamidverbindungen in der Sulfonamidgruppe acyliert werden, wonach man die freie oder wieder freigesetzte kern gebundene Aminogruppe diazotiert, und die erhaltene Diazoverbindung in an sieh bekann ter Weise, z.

B. nach den Angaben der D.R.P. Nr. 60753,7, 6103e0 u. a. mit aromatischen, heterooyelischen, oder aromatiGch-heterocy- clischen kupplungsfähigen Basen kuppelt.

Man erhält auf diese Weise in der Sulfon- amidgruppe acylierte Azoverbindungen, die einerseits eine kerngebundene Ami.no.gruppe und anderseits eine acylierte Sulfonamid gruppe enthalten, und die ebenfalls wert volle therapeutische Mittel ,darstellen. Zur Her- stellung solcher Azoverbindungen kann man natürlich auch andere an sich bekannte Me thoden, wie sie in den obengenannten Paten ten beschrieben sind, verwenden.

So kann man zum Beispiel eine aromatische, hetero cyclisthe, oder aromatisch-heterocyclis.che Nitroverbindung, die ein kerngebundenes basisches Stickstoffatom aufweist, in üblicher Weise mit der Azoverbindung kondensieren. Es ist auch -möglich, entsprechende Azoxy- verbindungen zu den Azoverbindungen zu reduzieren, oder entsprechend konstituierte Hydrazoverbindungen zu dehydrieren.

Zur zweiten Gruppe der Herstellungsver fahren gehören alle diejenigen Prozesse, bei denen solche ,SulfosäuTen oder deren Derivate. die eine kerngebundene Aminogruppe, oder eine in diese übemführbare Gruppe enthalten, insbesondere H.alogenide, wie die iSulfochlo- ride, in an sich bekannter Weise mit entspre- chenden 'Säureamiden in An- oder Abwesen heit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren umgesetzt werden,

um die Acylsulfonamidgruppe zu bilden.

Es ist auch möglich, jedoch weniger vor zuziehen, an ;Stelle der @Säureamidederen Metallverbindungen, z. B. die Silberverbin dungen oder dergleichen, zu verwenden. Mau kann ferner auch geeignete Salze,der @Sulfo- säumen, wie die Alkali- oder Erdalkalisalze. mit dem Säureamid umsetzen.

In diesem Fall führt man die Reaktion zweckmässig in An wesenheit solcher Agenzien durch, die be- fähigt sind, intermediär Anhydride oder Chloride aus ,den Sulfonaten zu bilden, die dann mit dem Säureamid in Reaktion treten. Solche Agenzien sind zum BeispiehSulfuryl- chlorid oder die Chloride der zur Anwendung gelangenden Sulfosäure.

Zu dieser Gruppe der Herstellungsverfah ren gehört schliesslich auch die Umsetzung von Sulfinsäuren oder deren Salze mit SäureamIden, die am Stickstoff Halogen ent halten.

Selbstverständlich kann man auch andere bekannte Methoden zur Herstellung der er findungsgemässen Verbindungen verwenden, wie sie zum Beispiel in den obengenannten Patenten und Literaturstellen beschrieben sind. Das wesentliche Merkmal der vorliegen den Erfindung besteht in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel R.801. NH. X.

Als besonders wertvolle Ausgangsmate- rialien für das erfindungsgemässe Verfahren haben sich folgende Substanzen erwiesen; p-Aminobenzolsulfonamid, p-Benzylaminobenzolsulfonamid, p-Aminobenzol@sulfonamidobenzol-m-und- p-sulfonamid, und deren Acylaminoderivate oder Sulfochloride, Azofarbstoffe vom Typ des 4-Sulfonamido- 2' . 4' - diamino-1 .

.1'-azo- benzols, die Glukoside des p-Aminobenzol- ou-lfonamide und andere Stoffe, wie sie in den obergenannten Patenten und Literatur- stellen, sowie in dem britischen Patent Nr. 201119 beschrieben sind.

Durch Umsetzung der erfindungsgemäss an der Sulfonamidgruppe acylierten Verbin dungen mit Metalloxyden, -hydroxyden oder -carbonaten oder dergleichen erhält man die entsprechenden Metallverbindungen. -So ist es leicht, die Alkaliverbindungen durch Be- handlung der neuen Verbindungen mit der berechneten Menge Alkalihydroxydlösung oder Natriumcarbonat herzustellen, und wenn nötig,

die Alkalisalze auszusalzen oder durch Zusatz wassermischbarer organischer Lö sungsmittel auszufällen. 8elbstvenständlich kann man die Salze aus ihren Lösungen auch durch einfaches Eindampfen zur Trockne iso- lieren.

Es ist auch möglich, andere Metallverbin dungen, wie die Erdalkali-, Gold-, Kupfer-. Quecksilber-, Silber-, Aluminium-, Magne sium- und dergleichen -Verbindungen herzu stellen, die ebenfalls praktische Bedeutung besitzen. Zur Herstellung dieser Salze eignet sich insbesondere .die bekannte Methode der doppelten Umsetzung,

gemäss welcher zum Beispiel die Erdalkalimetallsalze der acylier- ten Sulfonamide mit löslichen Schwermetall- sulfaten umgesetzt werden. Hierbei fallen die sohwerlöslichen Erdalkalisulfate aus, während das lösliche Schwermetallsalz des acylierten Sulfonamide in Lösung bleibt und aus dieser isoliert werden kann.

Zur Salz bildung kann man auch organische Basen, wie z. B. Alkylamine, Alkanolamine, wie Äthanolamine, Pyridin, Anilin, 1-Phenyl- 2 . 3,dimethyl - 4 - dimethylamino-5-pyrazofon, Chinin und andere verwenden.

Sowohl die acylierten 'Sulfonamidverbin- dungen der Formel R .SO,. NH . X als auch deren Metall- und andere -Derivate, sollen nicht nur als therapeutische Mittel, sondern auch als Zwischenprodukte bei der Herstel lung anderer pharmazeutisch und technisch wertvoller Substanzen, z. B. zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und dergleichen, Verwendung finden.

Gegenstand des vorliegenden Patentas ist nun ein Verfahren zur . Herstellung von 4-Aminobenzolsulfonaoetamid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzolsul- fonacetamid,

das in 4-Stellung zur Sulfon- acetamidgruppe eine durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt. Solche in die Aminogruppe überführbaren Gruppen sind zum Beispiel die Acylamino-, Alkylamino-,

Arylamino-, Aral.kylamino- Azomethingruppe, der IsocyansäureesterrM (entstanden durch Hofmann'echen Abbau aus Säureamiden), der Alkylcarbamirusäureefster- rest (entstanden durch Curtius' Abbau aus Säureamiden) und dergleichen;

insbesondere sind verwendbar die Acetylamino-, Carb- alkoxyaminoverbindungen.

Die neue Verbindung kann als Arznei mittel, sowie als Zwischenprodukt zur Her stellung von Arzneimitteln und andern tech nisch wertvollen Substanzen Verwendung finden.

Man kann für das erfindungsgemässe Ver fahren zum Beispiel 4-Acylaminobenzoleul- fonacetamid verwenden, welches durch Be handlung von 4-Aminobenzolsulfonamid oder 4-Acylaminobenzoleulfonamid mit einem ace- tylierenden Mittel, wie Essigtsäureanhydrid oder Aeetylchlorid, hergestellt wurde,

wobei im ersteren Fall des Diacetylprodukt erhalten wird, oder ein Produkt, welches durch Ein wirkung von 4-Acylaminobenzolsulfonsäure- ha.logenid auf Aeetami-d erhalten wurde.

Beispiel 1: 17,2 g 4-Aminobenzols,ulfonamid werden mit 75 cmg Essigsäureanhydrid während einer ;Stunde zum Sieden erhitzt und das gebildete Diacetylproduktdurch Einrühren in Eiswasser ausgeschieden.

Nach Umkristal- lisieren aus Alkohol erhält man das 4-Ace- tylaxninobenzolsulfona,cetamid in farblosen Prismen vom Smp. 25,3'C unter Zersetzung. Das Produkt ist leicht löslich in Alkalien und bildet neutrale :Salze.

Durch Erhitzen der Diaoetylverbindung mit Natronlauge findet eine partielle Ver- seifung der Acetylgruppe statt. 25,6 g der Diacetylverbindung werden einige Stunden mit 100 em3 2 N Natronlauge zum Sieden erhitzt. Der beim Ansäuern mit Essigsäure sich ausscheidende Niederschlag wird abfil- triert und mit verdünnter Sodalösung behan delt.

Das 4-Aminobenzolsulfonacetamid geht in Lösung, während gleichzeitig gebil detes 4-Acetylaminobenzolsulfonamid un gelöst bleibt. Man saugt ab und säuert das Filtrat wiederum mit Essigsäure an. Das 4-Aminobenzolsulfona-cetami,d scheidet sieh aus und wird aus Wasser umkristallisiert. Es bildet farblose, glänzende rhombische Kristalle vom Smp. 181 C. Es ist leicht lös lich in Alkohol und Aceton, schwerer lös lich in Wasser, unlöslich in Benzol und Chloroform.

Beispiel 2: 172 g Sulfanilsäureamid werden in 2000 cm' N Natronlauge gelöst und zu dieser Lösung bei 0 C unter Rühren und Kühlen 340 g Benzylehlorkohlensäureester zugegeben.

Nach einigen Stunden wird vom .au3geschie- denen 4-N-Carbonsäurebenzylester,des Amino- benzolsulfonamids abgetrennt, mit verdünn- ter Salzsäure und Wasser ausgewaschen und aus Methylalkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 192-192,5 C, und die Ausbeute beträgt 250 .g. Durch einstündiges Kochen dieses,

Pro- duktes mit -der fünffachen Menge Essigeäure- anhydrid und Eingiessen der Lösung in Wasser wird das Acetylderivat ausgesehie- den. Man saugt ab, nimmt in verdünnter Natriumcarbonatlös ung auf,

filtriert von etwa unverändertem Ausgangsmaterial ab und scheidet im Filtrat das Produkt .durch Ansäuern mit Salzsäure wieder aus. Der 4-N-Carbonsäurebenzyl,ester des Aminoben- zolsulfonacetylamidsschmilzt naoh .dem Um kristallisieren aus Methylalkohol bei 167 bis 168'C. Die Ausbeute beträgt 200 g.

Die Abspaltung des Benzylcarbonsäure- resstes erfolgt durch mehrstündige Behand lung mit der @dreifach-molaren Menge N Na tronlauge bei 60 .

Beispiel 3: 40 g Carbamlsäureäthylester (Hentschel, Berichte, Bd. 18, S. 978) werden bei 0 C in 160 g Chlorsulfonsäureeingetragen. Das Ge misch wind während einer Stunde auf 55 bis 60'C erhitzt und .dann in Eiswasser gegos sen.

Das ausgeschiedene Carbäthogysulfanil- säurechlorid wird zur Reinigung in kaltem Methylalkohol gelöst und durch Zusatz von Wasser wieder ausgefällt.

Sein Schmelz-. punkt liegt bei 104-105'C. Dur-oh Ein leiten von Ammoniak in ,die ätherische Lö sung des Carbäthogysulfanilsäurechlorids er hält man in -guter Ausbeute das 4-Carb- äthogyaminobenzo,1sulfonamid vom Schmelz punkt 238'C.

244 g 4-Carbäthogyaminobenzolsulfon- amid, 1,25 Liter Eisessig und 80 ,g Aeetyl- ohlorid werden während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das acetylierte Produkt wird in Wasser .gegeben, abgesaugt und wieder ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Aceton schmilzt es bei 244'C.

Zur Abspaltung der Carbäthogygruppe wird das 4-C.arbäthogyaminobenzolsulfonace- tylamid in der siebenfachen Menge 2 N Na.- tronlauge gelöst und 10 Minuten bei80'C gehalten. Nach Ansäuern mit Essigsäure fällt ,das 4-Aminobenzolsulfonaoetylamid aus und wird durch Umkristallisieren aus.

Wasser gereinigt. Smp. 181 'C. Die Ausbeuten dieser Arbeitsweise entsprechen den im Beispiel 2 gegebenen.

An Stelle dee 4-Carbäthogyaminobenzol- sulfonamids kann man als Ausgangsmaterial auch die Carbomethoxyverbindung verwen den, die in nachstehender Weise erhalten werden kann.

82,3 .g carbomethoxysulfanidsaaree Na trium (Nölting, Berichte 21, S. 3155) werden mit 70 g Phosphorpentachlorid verrieben. Die feste Masse wird in Eiswasser gegeben, der ungelöste Anteil durch Absaugen filtriert und säurefrei gewaschen. Durch Einleiten von Ammoniak in die ätherische Lösung des Sulfochlorids (Smp. 117-118 C)

erhält man das Amid vom Smp. 226-227 'C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4-Amino- benzolsulfonaeetamid, dadurch gekennzeich net, dass man ein Benzoleulfonacetamid, das in 4-Stellung zur Sulfonaoetamidgruppe eine durch Hydrolyse in die Aminogruppe über- führbare Gruppe enthält, mit einem hydro- lysierenden Mittel behandelt.

Die neue Verbindung bildet farblose, glänzende rhombische Kristalle vom Smp. 181 , die leicht löslich in Alkohol und Ace ton, schwerer löslich in Wasser, unlöslich in Benzol und Chloroform Bind. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man 4-Aeetylamino- benzoleulfonamtamid verwendet, das er halten wurde durch Behandlung von 4-Ami,nobenzoloulfouamid mit einem aee- tylierenden Mittel._ 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man 4-Acetylamino- benzolsulfonaoetamid verwendet, das er halten wurde durch Behandlung von 4-Acylaminobenzoleulfonamid mit einem acetylierenden Mittel. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB man 4-Aoetylamino- benzolsulfonacetamid verwendet, das er halten wurde durch Einwirkung von 4-Acylaminobenzolsulfonsäurechlorid auf Aoetamid.