CH220348A

CH220348A - Process for producing a chroman compound.

Info

Publication number: CH220348A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellsc Farbenindustrie
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1939-12-02
Filing date: 1940-11-05
Publication date: 1942-03-31

Description

  

  Verfahren zur Herstellung einer     Chromanverbindung.       Die bisher bekannten synthetischen Ver  fahren zur Darstellung von Vitamin E be  nutzen     als    eine der erforderlichen Um  setzungsteilnehmer das     Phytol        bezw.    dessen       Halogenwasserstoffester    oder das     Phytadien.     Diese Substanzen sind an sich sehr kostbar,  da sie aus pflanzlichen Naturprodukten nur  auf mühsame Weise in geringer Menge ge  wonnen werden können.

   Infolgedessen sind  Versuche bekannt geworden, das Vitamin E,  dessen     Konstitution    als     2,5,7,8-Tetramethyl-          6-ogy-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-chroman          erkanntwordenist,        durchnaheverwandteVer-          bindungen    ähnlicher     Konstitution    zu ersetzen,  deren Wirkung qualitativ und quantitativ der  des natürlichen Vitamins nahe kommt. Solche  Versuche sind bisher ohne Erfolg gewesen,  da alle zum Vergleich dargestellten     Verbin-          dunben    um ein Vielfaches weniger wirksam  als .das natürliche Vitamin E gewesen sind.

    Insbesondere galt dies von allen Verbindun  gen, deren     aliphatische    Seitenkette in 2-Stel-         lung    des     Chromanringes    Abweichungen von  der Seitenkette des natürlichen Vitamins E  zeigte.  



  Es wurde     gefunden,    dass man     Chroman-          verbindungen    mit guter Vitamin     E-Wirkung     gewinnen kann, wenn man auf gegebenen  falls     kernalkylierte        Phenole,    die eine freie       o-Stellung    zur     Hydrogylgruppe    'besitzen und  deren     p-Stellung    durch gegebenenfalls     eub-          stituierte        Hydrogyl-    oder     Aminogruppen     substituiert sein kann,     Allylalkohole    oder       Allylhalogenide,

      deren     y-Kohlenstoffatom     einerseits durch     Alkyl,        anderseits    durch einen  gewöhnlichen     aliphatischen    Kohlenwasser  stoffrest von 18-17     Kohlenstoffatomen    sub  stituiert ist, oder aus derartigen     Allylverbin-          dungen    erhältliche     Dienverbindungen,    zweck  mässig in     Gegenwart    an sich üblicher     Kon-          densationsmittel,    einwirken lässt und in dem  Fall,

   in dem     das    Ausgangsphenol in     p-Stel-          lung    nicht durch eine gegebenenfalls substi  tuierte     Hydrogyl-    oder     Aminogruppe    substi-           tuiert    ist, nachträglich eine solche Gruppe  nach an sich üblichen Arbeitsweisen in     6-          Stellung    der gebildeten     Chromanverbindung     einführt. Als den     Phenolkern    substituierende       Alkylgruppen    sind     vorzugsweise    drei     Me-          thylgruppen    vorhanden.

   Der in der     Allyl-          verbindung        bezw.    in der daraus erhältlichen       Dienverbindung    vorhandene gewöhnliche,     ali-          phatische    Kohlenwasserstoffrest von 13 bis  17     Kohlenstoffatomen    ist zweckmässig im  Gegensatz zu der bei Verwendung von     Phy-          tylverbindungen    anfallenden     4,8,12,

  Trime-          thyl-tridecyl-Seitenkette        unverzweigt.    Der  weitere am     y-Kohlenstoffatom    der     Allyl-          verbindungen        bezw.    der daraus erhältlichen       Dienverbindung    vorhandene     Alkylrest    ist  vorzugsweise eine     Methylgruppe.    Die Um  setzung wird z. B. durch Erhitzen der Um  setzungsteilnehmer in An- oder Abwesen  heit eines     organischen    Lösemittels, z. B.       Ligroin,    Benzol oder     Dekalin,    vorgenommen.

    Die Verwendung von     Kondensationsmitteln,     z. B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, erweist  sich als günstig. Ist man von in der     p-Stel-          lung        unsubstituierten        Phenolen    ausgegangen,  dann wird in das erhaltene Chromau nach an  sich bekannten Arbeitsweisen eine     Amino-          oder        Oxygruppe,    die substituiert sein kann,  eingeführt.    Die nach diesen Angaben hergestellten  Verbindungen zeigen dem natürlichen und  synthetischen Vitamin E gegenüber manche  Vorteile.

   Sie können sehr viel leichter her  gestellt werden, da die gekennzeichneten       y,y-dis@ubstituierten        Allylalkohole,        -halogenide     oder die entsprechenden Diene aus höhe  ren Fettsäuren leicht zugänglich sind. Die       Verfahrensprodukte    sind durchweg feste,  kristallisierte Verbindungen, die sich     daher     sehr viel leichter in praktische Anwendungs  formen, Tabletten,     Dragees   <B>USW.,</B> bringen  lassen als     8a,9    dickflüssige Vitamin E.  Ausserdem sind sie gegen Sauerstoff sehr  viel weniger empfindlich.

   Vitamin E färbt  sich beim Stehen an der Luft bekanntlich  nach kurzer Zeit dunkel     unter    Oxydations  erscheinungen. Die     Verfahrensprodukte    zei-    gen dagegen auch bei tagelangem Stehen an  der Luft keine Verfärbung.  



  Die als Ausgangsstoff angewandten     Allyl-          bezw.        Dienverbindungen    erhält man dadurch,  dass man Acetylen und Acetylennatrium  auf entsprechend zusammengesetzte     Dialkyl-          ketone    einwirken lässt, in den entstandenen       Äthinyldialkylcarbinolen    die dreifache Bin  dung zur Doppelbindung reduziert,

   die so     er-          hä.ltlicben    Verbindungen durch Einwirkung  von     Halogenwasserstoffsäure    in die am       y-Kohlenstoffatom    entsprechend     dialkylier-          ten        Allylhalonenide    umwandelt und letztere  gegebenenfalls zu den entsprechenden     Allyl-          alkoholen    verseift     bezw.    durch     Ilalogenwas-          serstoffabspaltung    in die zugehörigen Dien  verbindungen umwandelt.  



  Gegenstand des vorliegenden     Patentes    ist  ein Verfahren zur Herstellung einer     Chro-          manverbindung.        welche..    dadurch gekenn  zeichnet ist, dass     Trimethylhydrochinon    mit  3     -l#,lethyl    -3 -     n-hexadecyl-1-brompropen-'(2)     zum     6-Oxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-n-hexadecyl-          chroman    kondensiert wird. Das so erhältliche  Produkt bildet farblose Kristallschuppen vom  Schmelzpunkt 68  . Es soll therapeutische  Anwendung finden. Das Absorptionsspek  trum dieser Verbindung ist mit dem     dea     Vitamins E nahezu identisch.

   Es zeigt. ein  Maximum mit zwei Gipfeln bei etwa 295     m,u,     ein Minimum bei etwa 157     m,y    und im Maxi  mum .die analoge Feinstruktur.         Beispiel:     3 g     Trimethyl-hydrochinon,    5 g     3-Me-          thyl-3-n-hexadecyl-l-brompropen-(2)    und 2 g       Zinkchlorid    werden in 50 cm'     Ligroin    unter  Rühren und Durchleiten eines Stickstoff  stromes langsam auf 70-80 " erwärmt. Die  anfangs starke Entwicklung von     Brom-          wasserstoff    wird nach etwa 30 Minuten  schwächer und ist nach     weiteren    2 Stunden  beendet.

   Die erkaltete Mischung wird fil  triert, der Filterrückstand mit     Ligroin    nach  gewaschen und das Filtrat unter verminder  tem Druck eingedampft. Der     Rückstand     wird in einem Gemisch von gleichen Teilen  Äther und     Petroläther    gelöst, die Lösung      zweimal mit verdünnter Natronlauge, dann  mit Wasser ausgezogen, mit Natriumsulfat  getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen  der Lösemittel bleibt ein rasch kristallisie  s     render,        gelblichweisser    Rückstand, der im  Vakuum destilliert wird. Nach kurzem Vor  lauf geht die Hauptmenge als fast farbloses  01 über, das bei etwa 235-245   unter  0,2 mm Druck (im Luftbad erhitzt) siedet.  



       io    Das Destillat erstarrt sofort zu einer Kristall  masse vom Schmelzpunkt<B>68'.</B> Durch Um  lösen aus wenig Alkohol erhält man das  6 -     Oxy    - 2, 5, 7,8 -     tetramethyl    - 2 - n     -(hexadecyl        -          chroman    in farblosen Kristallschuppen vom  <B>15</B> Schmelzpunkt 68  . Das Absorptionsspek  trum dieser Verbindung ist mit dem des  Vitamins E nahezu identisch. Es zeigt ein    Maximum mit zwei Gipfeln bei etwa 295     m,u,     ein Minimum bei etwa 257     mu    und im Maxi  mum die analoge Feinstruktur.



  Process for producing a chroman compound. The previously known synthetic Ver drive for the representation of vitamin E be use as one of the necessary implementation participants in the phytol BEZW. its hydrogen halide ester or phytadiene. These substances are very valuable in themselves, as they can only be obtained in small quantities in a laborious manner from natural plant products.

   As a result, attempts have become known to use closely related compounds to vitamin E, the constitution of which has been recognized as 2,5,7,8-tetramethyl-6-ogy-2- (4 ', 8', 12'-trimethyl-tridecyl) -chromane of a similar constitution, the effect of which is qualitatively and quantitatively close to that of the natural vitamin. Such attempts have so far been unsuccessful, since all the compounds shown for comparison have been many times less effective than natural vitamin E.

    This was especially true of all compounds whose aliphatic side chain deviated from the side chain of the natural vitamin E in the 2-position of the chroman ring.



  It has been found that chroman compounds with a good vitamin E action can be obtained if, if appropriate, nucleus-alkylated phenols which have a free o-position to the hydrogen group and their p-position by optionally substituted hydrogen or amino groups may be substituted, allyl alcohols or allyl halides,

      whose y-carbon atom is substituted on the one hand by alkyl, on the other hand by an ordinary aliphatic hydrocarbon radical of 18-17 carbon atoms, or diene compounds obtainable from such allyl compounds, expediently in the presence of conventional condensation agents, and in that case ,

   in which the starting phenol in the p-position is not substituted by an optionally substituted hydroyl or amino group, such a group is subsequently introduced in the 6-position of the chroman compound formed according to conventional procedures. The alkyl groups substituting the phenol nucleus are preferably three methyl groups.

   The respectively in the allyl compound. The usual aliphatic hydrocarbon radical of 13 to 17 carbon atoms present in the diene compound obtainable therefrom is useful in contrast to the 4,8,12 obtained when using phy- tyl compounds,

  Trimethyl tridecyl side chain unbranched. The other on the y-carbon atom of the allyl compounds BEZW. the alkyl radical which can be obtained therefrom is preferably a methyl group. The implementation is z. B. by heating the To conversion participants in the presence or absence of an organic solvent, z. B. ligroin, benzene or decalin made.

    The use of condensing agents, e.g. B. zinc chloride, aluminum chloride, proves to be favorable. If the starting point is phenols which are unsubstituted in the p-position, then an amino or oxy group, which may be substituted, is introduced into the chromau obtained by working methods known per se. The compounds produced according to this information show some advantages over natural and synthetic vitamin E.

   They can be made much more easily, since the labeled y, y-dis @ substituted allyl alcohols, halides or the corresponding dienes are easily accessible from higher fatty acids. The products of the process are all solid, crystallized compounds, which are therefore much easier to form into practical application, tablets, dragees, etc., than 8a, 9 viscous vitamin E. They are also very effective against oxygen less sensitive.

   It is well known that vitamin E turns dark after a short time when standing in the air with signs of oxidation. The products of the process, on the other hand, show no discoloration even when left in air for days.



  The allyl or used as starting material. Diene compounds are obtained by letting acetylene and acetylene sodium act on correspondingly composed dialkyl ketones, reducing the triple bond to a double bond in the ethynyl dialkyl carbinols formed,

   the compounds thus obtainable are converted by the action of hydrohalic acid into the allyl halonides correspondingly dialkylated on the γ-carbon atom and the latter optionally saponified or respectively saponified to give the corresponding allyl alcohols. converted into the associated diene compounds by splitting off halogenated hydrogen.



  The present patent relates to a process for the production of a chromane compound. which .. is characterized in that trimethylhydroquinone with 3 -l #, lethyl -3 - n-hexadecyl-1-bromopropene - '(2) to 6-oxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-n -hexadecyl- chromane is condensed. The product obtainable in this way forms colorless crystal flakes with a melting point of 68. It should find therapeutic application. The absorption spectrum of this compound is almost identical to that of vitamin E.

   It shows. a maximum with two peaks at about 295 m, u, a minimum at about 157 m, y and at the maximum the analogous fine structure. Example: 3 g of trimethyl-hydroquinone, 5 g of 3-methyl-3-n-hexadecyl-1-bromopropene- (2) and 2 g of zinc chloride are slowly increased to 70% in 50 cm of ligroin with stirring and a stream of nitrogen. 80 ". The initially strong development of hydrogen bromide becomes weaker after about 30 minutes and ends after a further 2 hours.

   The cooled mixture is filtered, the filter residue is washed with ligroin and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of equal parts of ether and petroleum ether, the solution is extracted twice with dilute sodium hydroxide solution and then with water, dried with sodium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, a rapidly crystallizing, yellowish-white residue remains, which is distilled in vacuo. After a short run, the main amount passes over as an almost colorless oil that boils at around 235-245 under 0.2 mm pressure (heated in an air bath).



       io The distillate immediately solidifies to a crystal mass with a melting point of <B> 68 '. </B> By dissolving it from a little alcohol, you get 6 - oxy - 2, 5, 7,8 - tetramethyl - 2 - n - (hexadecyl - chroman in colorless crystal scales with a melting point of <B> 15 </B> 68. The absorption spectrum of this compound is almost identical to that of vitamin E. It shows a maximum with two peaks at about 295 m, u, a minimum at about 257 mu and in the maximum the analog fine structure.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of a chroman compound, characterized in that trimethylhydroquinone with 3-methyl-3-n-hega-decyl-l-bromopropene- (2) to 6-oxy-2, 5,7,8-tetramethyl - 2 -n-hexadecylchromane is condensed. The new product thus obtainable forms colorless crystal flakes with a melting point of 68.