CH222386A - Verfahren zur Darstellung von Progesteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von Progesteron.         Ketone,    die den Säuren der allgemeinen  Formel  
EMI0001.0002     
    worin     P,    einen     polycyclischen        1y        droaromati-          schen    Rest bedeutet, entsprechen, sind bekannt.  Sie waren jedoch bisher nur auf umständlichere  Wege zugänglich. Sie wurden aus den er  wähnten Säuren über ihre Ester durch Über  führung vermittelst     Grignard's        Reagenz    in  tertiäre Alkohole gewonnen, welche dann  nach erfolgter Wasserabspaltung einem Oxy  dationsprozess unterworfen wurden.  



  Es wurde nun gefunden, dass man die  Betone vorteilhaft darstellen kann, wenn man  die oben erwähnten Säuren dem Abbau nach         Curtius    unterwirft und die hierbei erhaltenen  Amine in die entsprechenden     Ketone    überführt.  



  Das Verfahren kann z. B.     in    der Weise  ausgeführt werden, dass man eine dieser Säuren  in das     Säurehalogenid,    insbesondere in das  Säurechlorid überführt, dass man alsdann das       Halogenid    mit     Alkaliazid,    insbesondere Na  triumazid, und zwar     zweckmässigerweise    in  w     itsseriger        Acetonlösung,    zu dem entsprechen  den organischen     Azid    umsetzt     undletzteres    Pro  dukt durch Erwärmen in das     Isocyanatüberführt.     Das     Isocyanat    kann dann nach den üblichen  Methoden in das Amin übergeführt werden.  



  Als besonders     vorteilhaft    hat sich dieses  Verfahren bei der Behandlung von solchen  Säuren der obigen allgemeinen Formel erwiesen,  in der R für ein     tetracyclisches    Ringgebilde  der     Sterinreihe    steht, beispielsweise von Säuren  der folgenden allgemeinen Formel:

      
EMI0002.0001     
    oder  
EMI0002.0002     
  
EMI0002.0003     
  
    So <SEP> lässt <SEP> sich <SEP> beispielsweise <SEP> in <SEP> der <SEP> 3-Oxy  bezw. <SEP> 3-Acyloxvbisnorcliolensäui-e <SEP> die <SEP> Seiten  kette <SEP> nach <SEP> dem <SEP> genannten <SEP> Verfahren <SEP> in <SEP> das
<tb>  zugehörige <SEP> Keton <SEP> überführen. <SEP> Man <SEP> kann <SEP> in
<tb>  diesem <SEP> Falle <SEP> die <SEP> in <SEP> 4.5-Stellung <SEP> befindliche
<tb>  Doppelbindung <SEP> auch <SEP> zweckm < i1.;

  ig <SEP> finit <SEP> Brom
<tb>  absättigen <SEP> und <SEP> das <SEP> entstandene <SEP> Keton <SEP> ent  bromen. <SEP> Sättigt <SEP> man <SEP> die <SEP> Doppelbindung <SEP> in <SEP> der
<tb>  3-Oxy- <SEP> bezw. <SEP> 3 <SEP> Acy <SEP> loxybisnorclioleiis < iiu-e <SEP> finit
<tb>  Wasserstoff <SEP> ab, <SEP> so <SEP> erlifilt <SEP> man <SEP> naeli <SEP> deni <SEP> Ver  falirendas <SEP> entsprechende <SEP> Beton <SEP> der <SEP> Cholanreilie.
<tb>  



  Die <SEP> genannten <SEP> Produkte <SEP> Sollen <SEP> als <SEP> Thera  peutika <SEP> oder <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Arzneimitteln
<tb>  Verwendung <SEP> finden.
<tb>  



  Gegenstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes <SEP> ist
<tb>  ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Progesteron,
<tb>  welches <SEP> dadurch <SEP> gekeinizeielinet <SEP> ist, <SEP> dafl <SEP> inan
<tb>  eine <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel     
EMI0002.0004     
    worin     Illg    für ein Halogen steht, mit Natrium  azid zur     Unisetzung        bringt,    das so erhaltene       Azid    durch Erwärmen in das     entsprechende          Isocyanat,    dieses durch saure     Verseifung    in       das        entsprechende    Amin überführt,

   die in     3-          Stellung        befindliche        Acetoxygruppe    verseift  und, unter Schutz der     Doppelbindung        J75,6     durch     Broniierung,    die so     entstehende        Hy        droxyl-          grUppe        finit    Hilfe von     Clironisäure    zur     Oxo-          gruppe    oxydiert,

       entbromiert    und sodann das       Ainin    durch     Umsetzung    mit einer     Hypohalogen-          säure    in     das    entsprechende     Halogenylamin     übergeführt, dieses durch Abspaltung von       Halogenwasserstoff    in die     entsprechendeImino-          verbindungverwandelt    und daraus durch Hydro  lyse das Progesteron darstellt. Letzteres soll  für     therapeutische    Zwecke     verwendet     -erden.

    
EMI0002.0041     
  
    <I>Beispiel:</I>
<tb>  56,6 <SEP> Gramin <SEP> 3-Acetoxybisiioreliolen-J5,6  säure <SEP> werden <SEP> in <SEP> 45l) <SEP> cm:' <SEP> trockenem <SEP> Benzol
<tb>  finit <SEP> 150 <SEP> Gramm <SEP> Thionylchlorid <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb>  erhitzt, <SEP> die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb>  eingedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> sofort <SEP> in
<tb>  <B>315</B> <SEP> cm' <SEP> Aceton <SEP> aufgenommen. <SEP> Zur <SEP> Aceton-              lösung,    die auf 0   gekühlt wird, lässt man  unter ständigem Rühren eine Lösung von  18,2 Gramm     Natriumacid    in 44 cm' Wasser  langsam     einfliessen.    Dabei flockt das gewünschte       Azid    aus.

   Die Reaktionslösung wird weiter  bei -15   eine halbe Stunde sich selbst über  lassen, danach das     Azid    schnell abgesaugt  und mit kaltem Aceton nachgewaschen.  



  Das     Azid    wird nun in 600 cm' trockenem       Toluol    aufgenommen und mit Natriumsulfat  bei -5   geschüttelt. Die Lösung wird an  schliessend     filtriert    und langsam erwärmt.  Bei 40' beginnt die     N-Abspaltung,    die bei  80   ihren Höhepunkt erreicht. Die Lösung  wird noch bis zum Sieden erhitzt, wobei die  Abspaltung von N beendet wird. Die Reak  tionslösung wird im Vakuum eingeengt und  der Rückstand aus     Petroläther    umkristallisiert.  Ausbeute an dem entsprechenden     Isocyaiiat:     35,2 Gramm, 4 Gramm werden noch aus der  Mutterlauge erhalten.  



  6 g     Isocyanat    werden in 150 cm' Äther  und 150 cm' Benzol gelöst und die Lösung mit  200 g<B>609o</B>     iger    Schwefelsäure, die vorher auf  0   gekühlt ist, 30 Minuten intensiv gerührt. Die  Reaktionslösung wird danach in Wasser ge  gossen, das     Aminsulfat        abgeschleudert    und  das Amin mit     alkoholischer    Lauge in Freiheit  gesetzt. Die alkalische Lösung wird     ausge-          äthert    und nach Trocknen der ätherischen  Lösung das Amin mit einigen Tropfen Eis  essig als Acetat ausgefällt.

   Ausbeute: 6,4 g       Aminacetat,    aus 39,2 g     Isocyanat    werden  42     g        Aminacetat    erhalten.  



  Durch Stehenlassen des Amins in 5  /o     iger          methylalkoholischer    Lauge wird die     Acetyl-          gruppe    in     3-Stellung    verseift. Das     3-Oxy-          ternorcholellylamin    lässt sich ebenfalls aus  seiner ätherischen Lösung als Acetat fällen.  Zersetzungspunkt 245 -254'.

      Zu einer Lösung von 1580 mg     3-Oxyter-          noi#cliolellylaminacetat    in 100 cm'' Eisessig       wird    eine Bromlösung, die 0,67 g Brom in  30     cm3    Eisessig enthält, langsam     zugetropft,     und anschliessend eine Lösung von 0,84 g       Chromsäure        in        10        cm'        90        %        igem        Eisessig       hinzugefügt. Es fällt ein dicker Niederschlag  aus, der nach Zugabe von 4 cm' Wasser  wieder in Lösung geht.

   Die Oxydationslösung  wird nun 24 Stunden bei Zimmertemperatur  aufbewahrt, darauf werden 2 g     Zinkstaub    zur  Lösung gegeben und diese nach     2-stündigem     Stehen im Vakuum bei 45' eingedampft, der  Rückstand mehrere Male mit Methanol durch  feuchtet und wieder im Vakuum zur Trockne  eingeengt. Der trockene Rückstand wird nun  in 100 cm' Methanol mit 5 g Zinkstaub  20 Stunden stehen gelassen, dann 45     Minuten     zum schwachen Sieden erhitzt und die     heisse-          Lösung    filtriert.

   Das Filtrat wird im Vakuum  eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufge  nommen, die     wässrige    Lösung mit Natrium  karbonat     alkalisch    gemacht und gut     ausge-          ätliert.    Der Rückstand der trockenen ätheri  schen Lösung enthält 1 g des     Oxoternorcho-          lenylamins,    das nach Anreiben mit Äther  kristallisiert und zweckmässig gleich weiter  verarbeitet wird. 1 g dieses     Oxoamins    werden  mit einer ätherischen Lösung von     unterchloriger     Säure umgesetzt.

   Es werden 22,8 cm' einer  ätherischen Lösung     voll        unterchloriger    Säure,  die 0,00735     HOCl    pro     cm''    enthält, gebraucht.  Die Reaktionslösung wird darauf im Vakuum  eingeengt, der Rückstand mit einer     Natrium-          methylatlösung,    die aus 1     g    Natrium und  70 cm'     abs.        14lethylalkohol    bereitet worden  ist, übergossen und 45 Minuten im schwachen  Sieden gehalten.

   Die Reaktionslösung wird  danach in schwefelsäurehaltiges Wasser ge  gossen und einen Tag sich selbst     übel-lassen.     Sie     wird    danach     ausgeäthert,    der Rückstand  der ätherischen Lösung     in,    50 cm' Alkohol  und 2 cm'' 2n Schwefelsäure 40 Minuten er  hitzt. Die Lösung wird nun im Vakuum ein  geengt, mit Wasser versetzt und     ausgeäthert.     Der Rückstand der ätherischen Lösung, der  rund 600 mg ausmacht, wird nun im Hoch  vakuum bei 0,01 mm und     150-200'    destil  liert und das gelbliche Destillat aus     wässrigem     Alkohol umkristallisiert.

   Es werden 200  bis 220 mg reines Progesteron vom     Schmelz-          punkt        120-129'    gewonnen. Das Endprodukt  soll für therapeutische     Zwecke    verwendet  werden.

Claims (1)

1. EMI0004.0001 PATENTANSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> voll <SEP> Progesteron, <tb> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> da1.) <SEP> matt <SEP> eine <SEP> Ver bindung <SEP> der <SEP> Formel.: EMI0004.0002 EMI0004.0003 worin <SEP> HIg <SEP> für <SEP> ein <SEP> Halogen <SEP> steht, <SEP> mit <SEP> Natritrnt azid <SEP> zur <SEP> I <SEP> nisetzung <SEP> ltriirgt, <SEP> das <SEP> so <SEP> erhaltene <tb> Azid <SEP> durelt <SEP> Erwärmen <SEP> in <SEP> das <SEP> entsprechende <tb> Isocyanat, <SEP> dieses <SEP> durelt <SEP> saure <SEP> Verseifting <SEP> in das entsprechende Amin überführt,

   die in 3 -Stellung befindliche Acetoxy gruppe verseift und, unter Schutz der Doppelbindung .1:5,6 durch ssromierirng, die so entstehende Hydro- xylgruppe mit Hilfe von Chromsäure zur Oxogruppe oxydiert,

   erithromiert und sodann das Armin durch Umsetzung mit einer Hypo- lta@ogens@ture irr das entsprechende Halogettyl- aiuin überführt,

   dieses durch Abspaltung vort Ha logenwaserstuff in die entsprechende Imino- verbiridung verwandelt und daraus durch Hydrolyse das Progesteron darstellt.