CH223773A

CH223773A - Verfahren zur Darstellung von 5-3-Oxy-ätiocholensäure.

Info

Publication number: CH223773A
Authority: CH
Inventors: Schering A G
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1938-04-21
Filing date: 1939-04-13
Publication date: 1942-10-15

Description

Verfahren zur Darstellung von d5-3-Ogy-ätiocholensäure. Es ist bereits ein Verfahren zur Dar stellung von Cyanhydrinen von Verbindun gen der Ätiocholanreihe bekannt, bei dem gesättigte oder ungesättigte Ätiocholanone bezw. Ätioallocholanone mit Blausäure oder Blausäure abgebenden Mitteln zur Um setzung gebracht werden. Hierbei wird z. B.

aus Dehydroandrosteron bezw. seinen Deri vaten, bei denen die Hydroxylgruppe in eine in diese Gruppe wieder zurückverwandel- ba.re Gruppe abgewandelt ist, eine Verbin dung der Formel:

EMI0001.0015
erhalten, wobei R - Hydroxyl oder einen in die Hydroxylgruppe überführbaren Sub- stituenten bedeutet, die also in 17-Stellung neben der Cyangruppe noch eine Hydroxyl- gruppe enthält.

Die auf diese Weise erhaltenen, in 17- Stellung die Cyanhydringruppierung enthal tenden Verbindungen spalten bei der weite ren Abwandlung der genannten Gruppierung leicht wieder Blausäure ab; so gelingt es nicht, durch Verseifung der Nitrilgruppe zu der entsprechenden Carbonsäure zu gelangen.

Es wurde nun gefunden, dass die Abspal tung der Blausäure verhindert wird, wenn die Cyanhydrine vor der Verseifung zu den Carbonsäuren dehydratisiert werden.

Das den Gegenstand des vorliegenden Pa tentes bildende Verfahren zur Herstellung der bereits bekannten 3-Oxy-ätiocholensäure, die ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung cortinwirksamer Substanzen ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, welche sich vom Dehydroandro- steroncyanhydrin dadurch ableitet,

dass sie an Stelle der Hydroxylgruppe am Kohlen stoffatom 3 einen durch Hydrolyse in diese Hydroxylgruppe überführbaren Substituen- ten aufweist, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die so entstandene (d" ls) doppelt ungesättigte 17-Cyanoverbindung,ein verseifendes, sowie ein die im Cyclopentano- ring vorliegende Doppelbindung hydrieren des Mittel aufeinander einwirken lässt.

Die Dehydratisierung erfolgt vorteilhaft durch Erwärmen mit Phosphoroxyhalogenid in Pyridin. Hierbei ist die Temperatur, bei der die Wasserabspaltung vollzogen wird, von grossem Einfluss auf die glatte Durch führbarkeit des Verfahrens und damit auf die Ausbeute, während die Menge des tertiä ren Amins und des Phosphoroxybalogenids nicht in allzufesten Grenzen festgelegt zu sein scheinen. Hingegen ist die Natur des tertiären Amins von Bedeutung, sofern eine optimale Ausbeute erzielt werden soll.

Wie sich zeigte, steigt nämlich die Ausbeute an ungesättigtem Nitril an, wenn das Erhitzen mit Pyridin und Phosphoroxyhalogenid, statt bei der Siedetemperatur des Pyridins (zirka 110 bis 120'), bei etwa 1500, z. B. durch Er hitzen im Autoklaven oder Bombenrohr, vor genommen wird.

Will man die Benutzung eines Autoklaven oder eines Abschmelzrohres vermeiden, so kann man sich an Stelle des Pyridins eines höher siedenden, tertiären Amins bedienen und eine einfache Ver- kochung im Kölbchen durchführen. Als solche Amine können z. B. alkylierte Anilin basen oder geeignete Gemische von Pyridin und Chinolin dienen, deren Siedetemperatur je nach dem Mischungsverhältnis in belie bigen Grenzen variiert werden kann.

Als ganz besonders vorteilhaft haben sich jedoch die mehrfach alkylierten Pyridin- homologen, insbesondere Lutidin und Colli- din erwiesen, sowohl was die Qualität wie die Quantität des Endproduktes anbetrifft; hinzu kommt, dass man durch Dampfdestilla tion das verwendete Amin zum grössten Teil aus dem Reaktionsgemisch wiedergewinnen und aufs neue verwenden kann.

Ausserdem gestatten die genannten Amine, die Wasser abspaltung bei Temperaturen vorzunehmen (170 bis 190 ), bei denen sich die Behand lung des Ausgangsmaterials mit Pyridin und Phosphoroxyhalogenid nur noch mit sehr schlechter Ausbeute durchführen lassen und der gesamte Einsatz sich in ein Gemisch öliger, nicht näher definierbarer Produkte umwandeln würde.

Die auf diese Weise entstandenen 17- Cyano-d;" d"-androstadien-3-derivate lassen sich in bekannter Weise, z. B. durch Er hitzen mit Alkalien oder Säuren, zu der ent sprechenden Carbonsäure verseifen, wobei z. B. auch die Hydroxylgruppe in 3-Stellung hergestellt wird (vergl. Houben-Weyl, "Die Methoden .der organ. Chemie", 1923, Bd. 3, S. 655 ff.).

Für die Wasserstoffanlagerung sind die bekannten Verfahren zur Anlagerung von Wasserstoff an Doppelbindung geeignet; ins,- besondere empfiehlt es sich, kataly tiseh er- regten Wasserstoff zu verwenden, wobei als Katalysatoren sowohl edle wie auch unedle Metalle Verwendung finden können. Als Ka talysatoren sind z. B. Nickelkatalysatoren mit und ohne Träger, wie z. B. Raney-Nickel, Palladium oder Platinmohr und dergl., ge eignet.

Zur Schonung der Doppelbindung in 5-Stellung empfiehlt es sich, die Hydrierung nach Aufnahme eines Mol Wasserstoff zu unterbrechen oder diese bestehen bleiben sollende Doppelbindung in bekannter Weise, z. B. durch Anlagerung solcher Gruppen, die sich unter Wiederherstellung der Doppel bindung wieder abspalten lassen, zu schützen.

Die Verseifung der Nitrilgruppe erfolgt zweckmässig durch Erwärmen mit alkalischen Mitteln, z. B. durch Erwärmen mittels wässrig-alkoholischer Alkalilauge, wobei ge gebenenfalls unter erhöhtem Druck gearbei tet wird.

Wenn man das ungesättigte Nitril hy driert, so hat man den Vorteil. dass diese Hydrierung schneller erfolgt als die der ungesättigten Säure, und weiterhin können so auch Nebenreaktionen, die sich bei der alka lischen Verseifung des ungesättigten Nitrils zu der Säure infolge des Vorhandenseins einer a,ss-ständigen Doppelbindung neben der Cyangruppe ergeben, vermieden werden. Das Verfahren ergibt also auf diese Weise bessere Ausbeuten.

Wie sich zeigte, können nach der Ver- seifung des ungesättigten Nitrils, insbeson dere wenn diese Verseifung in alkalischem Medium erfolgt ist, neben der gewünschten ungesättigten Carbonsäure eine weitere An zahl teils saurer, teils neutraler Verbindun gen in Form geeigneter Derivate isoliert werden, die sich z. B. mittels Acetylierung, chromatographischer Trennung und fraktio nierter Kristallisation in eine Anzahl che misch einheitlicher gristallisate aufteilen lassen.

Es handelt sich hierbei um im Cyclo- pentanoring gesättigte Verbindungen, näm- lieh um bereits gesättigte Carbonsäuren und Oxycarbonsäuren bezw. ihre Ester. In den Mutterlaugen des Reaktionsgemisches sind noch weitere gesättigte- Verbindungen vor handen, bei denen es sich um die entspre chenden epimeren Verbindungen, bezw. auch noch vereitere hydrierte oder hydroxylierte Verbindungen handelt.

Das Verfahren wird durch folgende Formelbilder erläutert, wobei als Ausgangs stoff ein 3-Acyldehydroandrosteron-cyan- hydrin vorgesehen ist:
EMI0003.0024
Beispiel: 2 g Behydroandrosteron-cyanhydrin-3- acetat (Gemisch der stereoisomeren Formen) werden in einer Mischung von 20 cm' Pyri- din + 5 cm' POC13 10 Minuten gekocht.

Darauf wird abgekühlt und vorsichtig tropfenweise in Eis-Wasser, das die zur Neu tralisierung des Pyridins notwendige Menge HCl (zirka 20 cm' konz. HCl) enthält, ein gegossen. Die Zersetzung des überschüssigen Reagens geht sehr heftig vor sich. Der aus gefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit H",0 gewaschen und trocken gesaugt. Er wird in Pyridin gelöst, die Lösung aufgekocht und darauf mit heissem Wasser bis zur beginnen den Kristallisation angespritzt.

Es kristalli sieren schöne lange Nadeln, die teilweise noch verunreinigt sind durch ein schwerlösliches Nebenprodukt. Das Produkt wird in Aceton gelöst, das schwerlösliche Nebenprodukt ab filtriert, mit Wasser bis zur Kristallisation angespritzt. Ausbeute 1,1 g. Das Produkt zeigt nach dem Umkristallisieren aus ver dünntem Aceton oder aus Essigester einen Schmelzpunkt von 2l0 .

Da das Wasser- abspaltungsprodukt des Cyanhydrinacetats hartnäckig Lösungsmittel im Kristall fest hält, wurde es im Wasserstrahlvakuum bei 210' sublimiert. Erst so erhält man richtige Analysenwerte. Die U. V.-Absorption beginnt bei 240 m,u und steigt nach kürzeren Wellen längen an.

1 g des so erhaltenen 17-Cyano-d" d,ss-3- acetoxy-androstadien wird in 35 cm' Alkohol gelöst und eine Lösung von 5 g Natronlauge in 15 ein' Wasser hinzugegeben. Die Mi schung wird im Bombenrohr 3 Stunden auf 180 erhitzt.

Um das Glas vor dem Angriff des Alkalis zu schützen, gibt man die Lösung in ein Kupferrohr und schmilzt dieses in das Bombenrohr. Nach Beendigung der Reaktion wird in Wasser eingegossen, mit Schwefel säure angesäuert und der ausgefallene Nie derschlag abfiltriert und mit Wasser aus gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aoeton und aus Essigester erhält man so die d6, .9",-3-Oxy-androstadien-17-aarbonsäure in kleinen Nädelchen vom Schmelzpunkt 256' u. Z.

Die Ultraviolettabsorption beginnt bei 254 m,u und steigt stark nach kürzeren Wellenlängen. Die Ausbeute beträgt50%.

Eine Lösung von 100 mg dieser Carbon- säure in 50 cm' Äther wird zu einer Mischung von 200 cm' Wasser und 6 cm'
EMI0004.0061
Natron lauge gegeben und kräftig umgeschüttelt. Der Äther wird aus der Mischung ab destilliert und die letzten Reste Äther im Vakuum entfernt.

Die klare wässrige Lösung wird darauf mit Nickelkatalysator nach Raney in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Sättigung mit Wasserstoff geschüttelt, der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum auf etwa 30 cm' eingeengt. Darauf wird mit starker Salzsäure ange säuert und der ausgefallene Niederschlag ab filtriert.

Nach dem Umkristallisieren aus Aceton werden 95 mg einer Säure, die in Blättchen kristallisiert und bei276' unter Zersetzung schmelzen, erhalten. Durch die Mischprobe wird sie als d 6-3-0%y -ätiocholen- säure identifiziert.

Die erste Verfahrensstufe, die Wasser abspaltung, kann auch gemäss den folgenden Arbeitsweisen durchgeführt werden, wonach die Weiterverarbeitung des 17-Cyano-d3, dle- 3-acyloxy-androstadiens wie im vorangehen den Beispiel erfolgen kann.

a) Wasserabspaltung mit Pyridin unter erhöhtem Druck: 400 mg Dehydro-androsteronacetat-oxy- nitril (- 3-Acetoxy-17-ayano-17-oxy-ds-an- androsten, im folgenden kurz als @Oxynitril" bezeichnet)

in Form des Gemisches der beiden sich bei seiner Darstellung bildenden 17-Isomeren werden in einer Mischung von 10 cm' Pyridin und 0,15 cm' Phosphoroxy- chlorid gelöst und 1x/2 Stunden im Ein schlussrohr auf 150 erwärmt. Die dunkle, jedoch noch klare Lösung wird in eine Mi- ,

schung von Eis und 40 cm' konz. Salzsäure gegossen und der sich bildende Niederschlag abfiltrnert. In Aoeton gelöst, durch Filtrieren von unlöslichen Flocken befreit und mit heissem Wasser angespritzt liefert er 300 mg des 17-Cyano-3-acetoxy-4" A",-androstadiens (im folgenden kurz als "Dehydronitril" be zeichnet) vom F =206'. Ausbeute79% der Theorie.

b) Wasserabspaltung in siedendem Pyri- din-Chinolin-Gemisch: 2,4 g "Oxynitril" werden in einem Ge misch von 40 cm\ Chinolin und 20 cm' Pyri- din gelöst, mit 0,9 cm' Phosphoroxychlorid versetzt und zum Sieden erhitzt. Ein einge hängtes Thermometer zeigt in der kochenden Flüssigkeit eine Temperatur von zirka160' an.

Nach 11/#-stündigem Sieden wird ab gekühlt und das Reaktionsgemisch in ein Ge misch aus 250 cm' konz. Salzsäure und 500 g Eis gegossen und erschöpfend ausgeäthert. Der Ätherauszug hinterlässt nach dem Wa schen mit Bikarbonat und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat 1,72 g einer etwas gelblichen, jedoch schön kristallinen Substanz, die nach einmaligem Umkristalli- sieren einen Schmelzpunkt von 205 his 209 besitzt.

e) Wasserabspaltung mit alkylierten Ani linbasen: 1 g "Oxynitril" wird in 15 cm' Dimethyl- anilin gelöst, mit 0,4 cm' Phosphoroxychlorid versetzt und 11/ Stunden im temperatur konstanten Glycerinbad unter Feuchtigkeits- ausschluss auf1501 erwärmt.

Die hellbraune klare Lösung wird dann auf ein Gemisch von 100 g Eis + 60 cm' konz. Salzsäure ge gossen, erschöpfend ausgeäthert und der wie oben gereinigte Ätherextrakt verdampft. Es hinterbleiben 1,22 g eines von Kristallen durchsetzten braunen 01s, aus .dem durch chromatographische Auftrennung und Kri stallisation des Hexaneluates 60 mg eines schön kristallisierenden "Dehydronitriles" vom F =197' gewonnen werden konnten.

Eine weitere Reinigung bis zum Schmelz punkt 207 bis 210 wird durch Umlösen aus Prapylalkohol/Wasser erzielt.

d) Wasserabspaltung in Reinchinolin: 1 g "Oxynitril" wird mit Chinolin und Phosphoroxychlorid unter sonst genau den gleichen Bedingungen wie unter b) beschrie- ben umgesetzt und der Ansatz wie angege ben aufgearbeitet. Hierbei werden 665 mg eines schön kristallisierenden, gelblichen Rohproduktes gewonnen, aus dem sich .durch Chromatographieren undKristallisation zirka 450 mg "Dehydronitril" vom F = 2000 ge winnen liessen.

e) Wasserabspaltung in Collidin: 5,2 g "Oxynitril" werden in 90 cm' Colli- din gelöst und in der gälte mit 4,5 cm' Phosphoroxychlorid versetzt.

Unbeschadet einer kristallinen Ausscheidung - wahr scheinlich einer Additionsverbindung des Halogenides mit der Base - wird zunächst 1/2 Stunde auf dem Dampfbade auf 80-90 erwärmt und dann 11/, Stunden auf freier Flamme zum gelinden Sieden erhitzt. Da nach wird erkalten gelassen und nach Ab trennung des überschüssigen Collidins, z. B. gemäss Arbeitsweise b), ein Ätherextrakt aus dem schwärzlichen Reaktionsgemisch berei tet.

Dieser hinterlässt nach dem Reinigen und Trocknen 3,89 g einer fast farblosen, aus gezeichnet kristallisierenden Substanz vom F = 187-195'. Nach Abtrennen des darin enthaltenen Dehydro-androsteronacetates das teils im Oxynitril wegen dessen leichten Zerfalles stets von vornherein vorhanden ist, aber sich auch in wechselnder Menge während der Wasserabspaltung bilden kann - mittels einer Semikarbazidfällung werden 2,77 g eines schön kristallisierenden Produktes vom F - 207-209' gewonnen.

Unter Berücksich tigung des rückgewonnenen Betons (103 g) beträgt die Ausbeute rund 74 % der Theorie. f) Wasserabspaltung in Lutidin.

5,2 g "Oxynitril" werden, analog wie unter b) beschrieben, in 90 cm' Lutidin mit 4,5 cm' Phosphoroxychlorid umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet.

Es wer den 4,78 B eines .schön kristallisierenden Rohproduktes erhalten, das noch etwas gelb gefärbt ist. Durch Auftrennung mit Girard- T-Reagens werden hieraus 3,82 g fast reines "Dehydronitril" (F = 199') und 917 mg De- hydroandrosteronacetat (F - 166') gewon nen; die Ausbeute beträgt also rund 100 %.

Die völlige Reinigung gelingt durch Umlösen aus PropanoljWasser leicht und in guter Ausbeute.

Zur Rückgewinnung der tertiären Basen kann man z. B. wie folgt verfahren: Der abgekühlte Ansatz gemäss e), der 11/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde, wird mit Eis gekühlt und unter Rühren mit 6 g Ätznatron, gelöst in 15 cm' Wasser (3 Mol Atznatron auf 1 Mol verwendetes Phosphoroxychlorid), versetzt.

Dann wird mit einem absteigenden Kühler verbunden und durch den Kolben, der sich in einem auf 100 erwärmten Bade befindet, so lange Wasserdampf geblasen, bis alles flüchtige ,Amin übergegangen ist. Der Rückstand wird auf "Dehydronitril" verarbeitet. Das De stillat wird mit Kochsalz gesättigt und das abgeschiedene Amin ausgeäthert, mit Na triumsulfat oder Atzbaryt getrocknet und im Fraktionierkolben destilliert.

Hierdurch werden von 90 cm' eingesetztem Lutidin 7 3 cm' (zirka80%) wiedergewonnen, die er neut für Synthesen benutzt werden können, da das Produkt einen richtigen Siedepunkt (150-157' bei 760 mm) hat.

Diese wirtschaftlich wichtige Massnahme der Basenrückgewinnung bedeutet gleichzei tig auch einen technischen Vorteil, da sie zwangsläufig eine Reinigung des Amins von allen Beimengungen, die nicht gegen hoch erhitztes Phosphoroxychlorid beständig sind und die sich in nicht ganz reinen Pyridin- homologen noch reichlich finden können, er gibt, wodurch die -'#Vasserabspaltungsreaktion empfindlich gestört werden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von d5-3-Oxy- ätiocholensäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, welche sich vom De- hydroandrosteron-cya.nhydrin dadurch ab leitet, dass sie an Stelle der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3 einen durch Hydro lyse in diese Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten aufweist, mit wasserabspalten den Mitteln behandelt und die so entstandene (4zi, 18)

doppelt ungesättigte 17-Cyanoverbin- dung, ein verseifendes, sowie ein die im Cy- clopentanoring vorliegende Doppelbindung hydrierendes Mittel aufeinander einwirken lässt. UNTERANSPRVCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Wasserabspal tung durch Behandlung mit tertiären Aminen und Phosphoroxyhalogeniden bei Tempera turen über 150 durchgeführt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung mittels Pyridin und Phosphoroxyhalogenid bei einer Tempe ratur von etwa 150 durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass als tertiäre Amine solche mit einem Siedepunkt über,150' verwendet werden. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass Pyridinhomologe verwendet werden. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 3 und 4, .dadurch ge kennzeichnet, dass man Chinolin verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man Lutidin verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 3 und 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man Collidin verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 3 und 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man Gemische von Pyri- din mit Pyridinhomologen verwendet. 9.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4 und 8, dadurch ge kennzeichnet, dass die Wasserabspaltung durch Erhitzen unter Druck bewirkt wird. 10. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die "rasserab- spaltung durch Erhitzen unter Luftabschluss bewirkt wird. 11.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das im Ring D ungesättigte Nitril, mit zur Nitrilgruppe a,ss-ständiger Doppelbindung, hydriert und das so erhaltene im Ring I) gesättigte Xi- tril verseift wird. 12.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das im. Ring D ungesättigte Nitril zur ungesättigten Car- bonsäure verseift und diese sodann zu der im Cyclopentanoring gesättigten Verbindung hydriert wird. 13. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des ungesättigten Nitrils katalytisch durchgeführt wird. 14.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 11 und 13, dadurch gekenn zeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart milde wirkender Katalysatoren, bei gewöhn lichem Druck und gewöhnlicher Temperatur durchgeführt wird. 15. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das gesättigte Nitril durch Erhitzen mittels überschüssigem Alkali in wässrigalkoholischem Medium bei erhöhtem Druck verseift wird.