CH224205A

CH224205A - Verfahren zur Herstellung von Desoxycorticosteronestern.

Info

Publication number: CH224205A
Authority: CH
Inventors: Schering A G
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1939-01-27
Filing date: 1940-01-25
Publication date: 1942-11-15

Description

verfahren zur Herstellung von Desoxycorticosteronestern. In der Zeitschrift Helvetica chimica acta, Bd. 20, S. 1164 (1937) wird von 31. Steiger und I. Reichstein ein Verfahren zur Darstel lung von Desoxycorticosteron und seinen Derivaten, wie Estern, beschrieben, welches darin besteht, dass 3-Acetoxy-ätio-cholensäure in Form ihres Chlorides mit Diazomethan 7.u einem Diazoketon umgesetzt wird,

worauf das Diazoketon nach Verseifung der Acetyl- gruppe mit Essigsäure zum 21-Acetat des 21-Oxy-pregnenol-3-on-20 acetolys-iert wird, das durch Oxydation in das Acetat des 21- Oxy-pregnendion-3,20 übergeführt wird. Da.s 21-Oxy-pregnendion-3,20 wird als Desoxy- corticosteron bezeichnet.

Es wurde nun gefunden, dass die von Reichstein beschriebene Darstellung des Des- oxycorticosterons und seiner Derivate in mehrfacher Hinsicht erheblich verbessert werden kann.

So hat es sich gezeigt, dass die Herstel lung des Säurehalogenides durch Behandlung der 3-Oxy-ätio-cholensäure, deren Hydroxyl- gruppe durch Acylierung geschützt ist, mit Halo;genierungsmitteln, wie z. B. Thionyl- chlorid, vorteilhaft bei niedriger Temperatur (Verlängerung der Reaktionszeit) und ohne Lösungsmittel vorgenommen wird.

Man er reicht dabei, wie Versuche ergaben, ohne weiteres ebenso hohe oder höhere Ausbeuten wie nach dem von Reichstein vorbeschriebe- nen Verfahren und hat gleichzeitig den Vor teil, den in der genannten Veröffentlichung erwähnten Zufälligkeiten, die bei der ange gebenen Arbeitsweise störend in die Erschei nung treten, nicht ausgesetzt zu sein.

Weiterhin wird gemäss der Veröffentli chung ein verhältnismässig grosser Überschuss von Diazomethan zur Herstellung des Diazo- ketons zur Anwendung gebracht. Dies er scheint im Hinblick darauf notwendig, dass bei der Reaktion des Säurechlorides mit Di- azomethan Salzsäure in Freiheit gesetzt wird, die durch einen Überschuss von Diazo- methan abgefangen werden muss.

Überraschenderweise hat sich nun er geben, dass eine Verminderung des Diazo- methan-Überschusses bei dieser Reaktion keine Beeinträchtigung der Ausbeuten an Diazoketon zur Folge hat, sondern dass im Gegenteil die Ausbeuten an Diazoketon an steigen.

Das Maximum der Ausbeute wird, wie sich zeigte, bei Verwendung von etwa 4 Mol. Diazomethan erreicht; es liegt dabei oberhalb90%. In der Veröffentlichung von Steiger und Reichstein werden demgegen über 24 Mol. verwendet und eine Ausbeute von61% angegeben.

Es wurde weiterhin gefunden, dass die Isolierung des Diazoketons aus der Re aktionslösung besonders vorteilhaft mit Hilfe des chromatographischen Adsorptionsverfah- rens vor sieh geht. So erreicht man z.

B. bei der Verwendung von Aluminiumoxyd als Adsorptionsmittel und Äther als Lösungs mittel beim einmaligen Durchlaufen eine rasche Zersetzung des in der Reaktions lösung noch enthaltenen Diazomethans und eine vollständige Adsorption der geringen Mengen höher molekularer, harziger Re- aktionsprodukte, so dass das Filtrat aus der Säule beim Einengen ein ausserordentlich reines Diazoketon in der oben genannten Aus beute liefert.

Bei dem bekannten Verfahren zur Her- stellung von Desoxycorticosteron aus 3-Acyl- oxy-ätio-ehollensäure wird der 21-Ester des 21- Oxy - pregnenol - 3 - an - 20 mit Hilfe von Chromsäure., unter Schutz der Doppelbindung mit Brom, oxydiert. Die von den Autoren er haltene Ausbeute an 1)esoxycorticosteron- ester ist nicht angegeben;

jedoch hat sich bei der Nacharbeitung der Beschreibung die Ausbeute nicht über50% steigern lassen.

Es wurde nun gefunden, dass eine ganz wesentlich höhere Ausbeute zu erzielen ist, wo bei gleichzeitig eine Vereinfachung des Ver- fahrens durch Fortfall der Bromierun,g und Entbromierungsreaktion und eine von Zufäl len unabhängige Arbeitsweise erreicht wird, wenn man die in 21-Stellung veresterten Oxy-pregnenol-one mittels Metallalkoholaten,

wie den Aluminium- oder Magnesium-äthyl- alkoholaten oder in Gegenwart der Magne- sium- und Aluminiumverbindungen anderer Alkohole, wie Isopropyl, tertiärer Butyl- alkohol usw., mit einem Überschuss eines Ketons, wie z. B. Cyelohexanon, Aceton und dergleichen, behandelt.

Die Oxydation kann mit , dem beliebigen Ester de.e 21-Oxy-pregnenolions ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung des Aceta- tes, Benzoates, Palmitates und dergleir, en. Aus den hierbei erhaltenen Estern des oxycorticosterons kann das freie Desoxy- cortieosteron nach an sich bekannten Verfah ren z.

B. durch Hydrolyse dargestellt wer den.

Beispiel: 10 g reinste 3-Aoetoxy-ätio-cholensäure wird mit 50 cm' eisgekühltem Thionylchlo- rid überschichtet und über Nacht bei 0 stehen gelässen. Nachdem das Cholensäure- chloriid gebildet ist, wird mit 100 cm" Benzol versetzt,

im Vakuum abgedampft und der Rückstand einige Stunden im Vakuen," neben Ätznatron getrocknet. Das kiistalli- sierte Produkt isst fast reibe f-Acetoxy-ätio- cholensäurechlorid und kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung des Diazoketons verwendet werden.

Das aus, 10 g 3-Acetoxy-ätio-cholensäure erhaltene Säurechlorid wird in 750 cm' absol. Äther gelöst und zu 750 em$ einer - 20 kalten, trockenen ätherischen Lösung von 100 bis 120 Millimol Diazomethan zugegeben, die aus 20 g Nitros@omethylharnstoff herge stellt werden können.

Nach einigen Stunden lässt man die Reaktionslösung auf Zimmer temperatur kommen und nach weiteren 10 Stunden filtriert man die Lösung durch eine Aluminiumoxydschicht (Aluminiumoyd Merek, nach Brockmann stand.), deren Höhe 10 cm und Durchmesser 5 cm beträgt,

wäscht mit 500 cm' Äther nach und engt die ver einigten Lösungen nach Zusatz von 100 cm' Hexan ungeachtet beginnender Kristallisation weitgehend bis zur Entfernung fast des ge samten Äthers ein. Nach Absaugen erhält man aus der Mutterlauge durch Einengen noch weitere Kristallisationen, so dass .das reine, sehr schön kristallisierte Diazoketon vom Sehmp. 145-147 (unkarrigiert) in einer Ausbeute von insgesamt 9,41 g erhalten wird.

8,9 g des beschriebenen Diazoketons wer den mit 260 cm' Methanol überschichtet, in welchem zuvor 2,6 g Kaliumacetat zur Lö sung gebracht worden sind. Unter Umschüt- teln wird 130 cm' methylalkoholische Kali lauge zugefügt. Die Kalilauge enthält 50 g KOH auf 1 Liter Methanol. Unter Rühren und Kühlung wird über Nacht stehen gelas sen, dann mit Wasser gefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen und schliesslich im Vakuumtrockens.chrank getrocknet.

Die Aus beute beträgt 8,6 g 21-Diazo-pregnenol-3-on- 20, welches bei 147-148' schmilzt. 8,6 g des Verseifungsproduktes werden mit 50 cm3 wasserfreiem Eisessig ungefähr 30 Min. auf 95 bis zur Beendigung der Gasentwicklung erwärmt. Beim Erkaltenlassen entsteht ein Kristallbrei, der abgesaugt 21-Acetoxy-gre- gnenol-3-on-20 in einer Ausbeute von 7,2 g, Schmelzpunkt 176-179 ergibt.

340 mg 21-Acetoxy - pregnenol - 3 - an - 20 wird in 10 cm' Toluol und 1 cm' Cyclo- hexanon gelöst. Nach Zugabe von 160 mg Aluminiumtertiär-butylat wird etwa 5 Stun den lang am Rückflusskühler zum Sieden er hitzt. Darauf wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausge schüttelt und die ätherische Lösung zur Ent fernung der Lösungsmittel einer Wasser dampfdestillation unterworfen.

Der Rück stand wird in Äther aufgenommen und über MagnesiumsulTat, zuletzt über wenig Ka- liumearbonat getrocknet, durch eine Alumi- niumoxydsäule (Aluminiumoxyd Merck, nach Brockmann stand., Höhe =: 5 cm, Durch messer = 2 cm) filtriert, mit 200 cm, absol. Äther nachgewaschen und bis zur Kristalli sation eingeengt. Nach Absaugen sind aus der Mutterlauge noch weitere Kristallisatio nen zu erhalten.

Insgesamt beträgt die Aus beute 263 mg reines Desoxycorticosteron- acetat (78 % der Theorie) vom Schmp. 155 bis 156 (unkorrigiert). Das Produkt kann, wie in Helv. 20 (1937) S. 1178 beschrieben, zum Desoxycorticosteron verseift werden.

Zur Oxydation am Kohlenstoffatom 3 kann an Stelle der 21-Acetogyverbindung auch .die 21-Benzoxy- bezw. die 21-Palmit- oxyverbindung hergestellt werden, wobei man sodann z.

B. wie folgt oxydieren kann: a) 434 mg 21-Benzoxy-pregnenolon wer den in einem Gemisch von 10 cm' Toluol und 1 cm' Cyclohexanon gelöst und nach Zugabe von 156 mg Aluminium-iso-propylat wäh rend 4 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden gebracht.

Die Aufbereitung erfolgt analog, wie im Beispiel für das Acetat an gegeben ist. .Erhalten werden 331 mg 21 Benzoxy - pregnendion (Desoxycorticosteron- benzoat) vom Schmp. 201-203 (unkorri- giert) (76 % der Theorie).

b) 570 mg 21-Palinitoxy-pregnenolon, ge löst in einem Gemisch von 10 cm' Toluol und 1 cm' Cyclohexanon, werden mit 235 mg Aluminium-isopropylat versetzt und 4 Stun den unter Rückflusskühlung zum Sieden er hitzt. Die Aufbereitung erfolgt analog, wie im Beispiel für das Acetat angegeben ist. Es werden 456 mg Desoxycorticosteron-palmitat vom Schmp. 55-58', also in80% Ausbeute erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Desoxy- corticosteronestern durch Behandlung von 3- Oxy-ätio-cholensäure, .deren Hydroxylgruppe durch Acylierung geschützt ist, mit Halo genierungsmitteln,

Einwirkung von Diazo- methan und Überführung .des enstandenen Di- azoketons in einen 21-Ester des 21-Oxy-pre- gnenol-3-on-20-3-acyiats unter nachfolgender Verseifung der am Kohl@nstoffatom-3 be findlichen Acylgruppe und Oxydation der entstandenen Hydroxylgruppe, gekennzeich net durch nachstehende Massnahmen:

a) Halogenierung der 3-Acoxy-ätio-cholen- säure mit einem Halogenierungsmittel bei niedriger Temperatur ohne Lösungsmittel, b) Anwendung von etwa 4 Mol. Diazo- methan auf 1 Mol. Säurechlorid, c) Chromatographieren des durch Umset zung des Acoxy - ätio - cholensäurehalogenids mit Diazomethan erhaltenen Diazoketons,

d) Oxydation des 21-Esters des 21-Oxy- pregnenol-3-on-20 mittels Metallalkoholaten und einem Überschuss eines Betons. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Oxydation ein Aluminiumalkoholat und Cyclohexanon ver wendet.