CH226788A

CH226788A - Verfahren zur Darstellung von Vitamin B1.

Info

Publication number: CH226788A
Authority: CH
Inventors: Chinoin Gyogyszer Es Vegy Wolf
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1940-01-25
Filing date: 1941-01-20
Publication date: 1943-04-30

Description

Verfahren zur Darstellung von Vitamin Bi. Zur Herstellung von Vitamin B1 sind schon mehrere Verfahren bekannt. Bei dem einen dieser Verfahren ,geht man von fertigen Thiazolen .aus und lässt auf diese entspre chend substituierte Pyrimidin-V erbindungen einwirken.

Diese Pyrimidin-Verbindungen enthalten in. der Stellung-5 eine Halogen methyl-, Ogymethyl- .oder Alkogymethyl- Gruppe. Bei einem andern bekannten Verfah ren wird entsprechend ,substituiertes 5-Thio- forma.midomethyl-pyrimidin mit einem Ester des y-Aceto-y-halogeno-propylalkohols kon densiert.

Ein drittes Verfahren bringt das vorerwähnte Thioformamidomethyl-pyrimi din mit 2-Methyl-2-alkogy-3-halogeno-tetra- hydrofuran zur Umsetzung.

Die vorerwähnten Verfahren sind teil weise ausder wissenschaftlichenLiteratur, teil weise aus der Patentliteratur bekannt ;

gewor- den. So zum Beispiel beschreibt die deutsche Patentschrift Nr.685032 die Umsetzung von entsprechend substituierten Thiazol- Verbindungen mit entsprechend substituierten Pyrimidin-Verbindungen, weiter die Um setzung von bestimmten a-Halogeno-,carbonyl- Verbindungen:

mit 5-Thioformamidamethyl- pyrimidinen. Als a-Halogeno-carbonyl-Ver- bindung ist in dieser Patentschrift das y - Brom -y - aceto - propylbenzoat angegeben, während y-Halogeno-y-aceto-propylalkohole selbst als Ausgangsstoffe nicht verwendet wurden.

Aus .der wissenschaftlichen Literatur weiss man, dass edie y-Aceto-y-halogeno-propyl- alkohole selbst nicht imstande sind, mit ent sprechend substituierten 5-Thioformamido@- methyl-pyrimidinen das Vitamin B1 zu lie fern.

So ist einer Arbeit von Todd & Bergel (veröffentlicht im Journal of the Chemical Society, Jahrgang 1937, auf den Seiten 364 bis367) das Folgende zu entnehh-men:

Die Verbindung I" (das heisst 2-Methyl-4-amino- 5-thioformamidomethyl-pyrimidin.) "und Ver bindung II" (das heisst der y- Aceto-y-chlor- propylalkohol) "geben nicht Aneurin beim Erhitzen in Dioxanlösung; es tritt jedoch beim Erhitzen eines Gemisches der beiden Verbindungen allein auf 140 unter betrIicbt- licher Bräunung und Verharzung Reaktion ein.

Aus dem Produkt wurde in spärlicher Ausbeute eine Substanz mit Aneurin-Eigen- scha.ften erhalten. Die geringe Reaktions fähigkeit des Oxyketons" (des y-Aceto-y-chlor- propylalkohols) "welches wahrscheinlich in der Hauptmenge in der cyclischen Oxydfarm vorliegt, ist schon erwähnt worden." Aus obigem Zitat, wie auch aus andern Angaben ergibt sich, dass es bisher nicht gelungen ist,

aus dem entsprechenden Thio- formamidomethyl-pyrimidin und aus dem y-Aceto-y-chlor-propylalkohol das Vitamin B, zu erhalten. Auch Todd und Bergel waren in ihrer obenerwähnten Arbeit genötigt, zu dem Acetat des y-Aceto-y-chlor-propylalkoholä zu greifen und dieses mit dem 5-Thioformamido- methyl-pyrimidin zum Vitamin B1 zu kon densieren. Auch in diesem Falle war jedoch die Ausbeute sehr unbeträchtlich.

Versuche haben zu der Feststellung ge führt, dass man aus dem y-Aceto-y-chlor- propy läther des 2-blethyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydrofurans, welche Verbindung bis zur Kon stitutionsaufklärung durch Stevens und Stein (Journ. of Am.

Chem. Soe., Band 62, Seite 1045-1049) irrtümlicherweise als y-Aceto-y- chlor-propylalkohol bezw. 2-i#tethyl-2-oxy-3- chlo.r-tetrahydrofuran bezeichnet wurde, in ausgezeichneter Ausbeute Vitamin B1 dar- .stellen kann, wenn die Einwirkung in Gegen wart von Salzen schwacher Basen mit starken Säuren stattfindet.

Die Wirkung solcher Salze erhellt aus dem folgenden Vergleich: Während @es Todd und Bergel nicht gelang, das Vitamin B1 in einer dioxanischen Lösung zu erhalten, erhält man nach :dem Verfahren gemäss der Erfindung, wie Versuche ergaben, aus denselben Ausgangsstoffen das Vitamin B1 in ausgezeichneter Ausbeute bei Gegen wart von Pyridinchlorhydrat.

Der y-Aceto-y-chlor-propyläther des 2- btethyl-2-oxy-3-chlor-tetra.hydrofurans kann aus a-Chlor-a-aceto-butyrolacton so erhalten werden, wie es für die Darstellung von - Aceto-y-chlor-propylalkohol in der Literatur (vergleiche Journ. of Amer. Chem. Soc., Band 58, Seite 1804)

angegeben ist, mit der Bemerkung, dass man den rohen y-Aceto-y- chlor-propyläther des 2-Dlet.hyl-2-oxy-3-ehlor- tetrahvdrofurans einer fraktionierten Hoch vakuumdestillation unterwirft und dass man vorlcilliaft jene Fraktion verwendet. -die unter mm H" Druck bei 100-11>3" siedet.

Diese Fraktion - nach Zerevitinoff auf aktiven Wasserstoff untersucht - zei=t nur unbedeu- lende Mengen an aktivem Wasserstoff.

Nachfolgend wird eine vereinfachte 3le- thode für die Darstellung des y-Aeeto-y-ehlor- propylät.hers des 2-lllethyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydrofurans angegeben: 4400 g Aceto-chlor- butyrolacton und 533 cm' 5%ige Salzsäure -werden während 3 Stunden bei 80 , nachher 1 Stunde bei etwa 90 und während einer -weiteren Stunde im siedenden Wasserbad ge halten. Der Gewichtsverlust beträgt etwa 1100 g.

Das Reaktionsgemisch wird bei einem Vakuum von etwa 50 mm in einem Olbad von 140-150 so lange destilliert, bis das De stillat schon wasserfrei ist und nachher die Destillation unter einem Vakuum von etwa 1 mm fortgesetzt wird. Die Ausbeuten betra gen über 9.5/'o der Theorie.

Die zu der Reaktion erfindungsgemäss not wendigen Salze schwacher Basen sind zweck mässig Salze von schwachen tertiären Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin. Die Säurekomponenten in diesen Salzen sind zweckmässig:

Haloidsäuren oder andere starke anorganische Säuren, oder aber auch orga nische Sulfosäuren, wie zum Beispiel Benzol- sulfos,äure. Da jedoch das Vitamin B1 in Form seines Chlorhydrates zur Anwendung gelangt, ist es allerdings besonders zweck mässig, die Chlorhydrate von schwachen Basen anzuwenden.

Die Reaktion wird zweckmässig bei Tem peraturen zwischen 50-110 ausgeführt. Bei höheren Temperaturen treten nämlich Neben reaktionen auf. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktionsdauer entsprechend zu ver längern. Es stellte sich als vorteilhaft heraus, die Reaktion zum Beispiel durch Er- hitzen auf etwa 70 für 10-25 Stunden oder durch Erhitzen auf 50-55 für etwa 35-50 Stunden auszuführen. AlleTdings sind, wie sich zeigte, schon bei viel kürzeren Einwir- kungsdauern. beträchtliche Mengen von Vita min BI gebildet.

Die Salze von,schwachen Basen mit star ken Säuren, wie zum Beispiel das Pyridin- ehlorhydrat oder Dimethylanilin-chlorhydrat, werden zweckmässig in solcher Menge verwen det, dass sie auch die Rolle eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels spielen können.

Man wendet zum Beispiel auf 1 Teil 2-Me- thyl -4- amino-5-thio:f ormamidom-ethyl-pyrimi- din, 2-6 Teile Pyrdin-chlorhydrat oder Di- methylanilin-chlorhydrat an. Dabei können noch sonstige Zusätze, wie Chloroform, Dioxan oder kleinere Mengen von Wasser oder auch Äthylalkohol, Methylalkohol usw. zugegen sein.

Eine vorteilhafte Form des Verfahrens ist die folgende: Man erhitzt 1 Teil 2-Methyl-4- amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidin mit etwa 3 Teilen destilliertem Pyridin-chlor- hydrat und mit etwa 0,4 Teilen Wasser, sowie mit etwa 1-1,4 Teile y-Aceto-y-.chlor- propyläther des 2@-Methyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydro-furans auf etwa 80 .

Man rührt so lange, -bis die Reaktionskomponenten eine praktische homogene Lösung geben, worauf diese Lösung bei 70 für 15-20 Stunden oder aber bei 50 für etwa 45 Stunden weiter er hitzt wird. Zu dem obigen Ansatz kann .man noch etwa 0,8 Teile abs. Alkohol und/oder 0,05-0,12 Teile Pyridin geben. An Stelle von Pyridin-chlorhyd@rat kann man auch Di- methylanilin-chloThydrat verwenden.

Während des Erhitzens scheidet sich das Vitamin B, meistens in Formeines Kristall- breies aus. Bei niedrigeren Temperaturen er hält man .ein weniger gefärbtes Reaktions- gemisch, als bei höheren Temperaturen.

Die Aufarheitung des Reaktionsgemischas ist äusserst einfach und bequem. Man verrührt zum Beispiel mit wenig abs. Alkohol und erwärmt gegebenenfalls für eine kurze Zeit. Man gibt dann zum Beispiel ferner Salz säuregas enthaltenden abs. Alkohol hinzu und. nutscht nach :einigem Stehen @daz ab geschiedene Chlarhydrat des Vitamins ab.

Wurde die Umsetzung bei niedrigeren Tem peraturen ausgeführt, dann ist das so ge wonnene Vitamin-chlorhydrat ein fast farb loses, schön kristallisches Pulver.

Wurde die Umsetzung bei höherer Temperatui aus geführt, dann ist 4as Vitamin-chlarhydrä@t mit sehr kleinen Mengen, von verkohlten Teil chen begleitet. Von dieser Verunreinigung kann man jedoch ,

das Vitamin durch Lösen in wenig Wasiser und Filtrieren leicht trennen. Eine Reinigung des Vitamins über .das. Pi- krat oder Pikronolat ist bei diesem Verfahren nicht notwendig. Dabei sind die Ausbeuten ausgezeichnet; man kann 1 bis 1,3 Gewichts# teile Vitamin, ausgehend von 1 Teil Thio- formamitlomethyl-pyrimidin, erhalten.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind aus den nachstehenden Beispielen zu ent nehmen: 1. Man übergiesst 1 cm' trockenes Pyridin mit 2 cm' 25% Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol, destilliert darnach den Al kohol ab und erwärmt den Rückstand im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz.

Man gibt zum Rückstand, welcher aus etwa 1,55 g Pyridin-chlorhydrat besteht, 0,5 .g 2-Methyl- 4 - amino - 5-thioformamidomethyl -pyrimidin und 0,6 cm' y-Aceto,-y-chloT-propyläther des 2 ,i Methyl - 2 - ,oxy - 3 - @chloT - tetrahydrofurans hinzu. Danach schmilzt man das.

Gemisch bei 80 unter Umrühren zu einer homogenen Lösung und hält dann die helle Lösung während 18 Stunden bei 70 im Thermo staten. Schon nach etwa 3 Stunden fängt das Vitamin an, sich in Form eines Kristall- breies auszuscheiden.

Nach Ablauf der 18 Stunden vermischt man das Reaktions gemisch, welches durch die kohligen Aus- cheidungen schwarz gefärbt ist, mit 3 cmg s abs.. Alkohol und 0,3-0,5 cm' 25% Salz- Säuregas enthaltendem. abs. Alkohol,

rührt es für kurze Zeit auf dem heissen Wasserbad und kühlt dann in. Eiswasisier. Man filtriert den Kristallbrei durch ein Glasfilter und wäscht mit abs. Alkohol. Man erhält 0,62 g eines blassgrauen, kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 245 C.

Zur Reini gung löst man. das Produkt in Wasser, trock net die filtrierte Lösung im Vakuum ein, nimmt die zurückgebliebenen Kristalle mit abs. Alkohol auf und filtriert nochmals; auf diese Weise erhält man das Vitamin in Form weisser Kristalle.

2. Man verfährt wie im Beispiel, 1 be schrieben, verwendet jedoch etwa 1,5 g de stilliertes Pyridin-ehlorhydrat. Man gibt überdies zum Reaktionsgemisch noch 0,2 cm' Wasser. Man beobachtet beim Erwärmen an fänglich zwei Schichten, die aber durch kurzes Schütteln im Glycerinbad von 80 verschwinden. Die Umsetzungstemperatur, wie auch die Zeit der Umsetzung und die Art der Aufarbeitung des Gemisches b 'e- schieht in gleicher Weise, wie im vorher gehenden Beispiel beschrieben wurde.

Man erhält 0,67 g Vitamin, welches etwa um 239 bis 240 C schmilzt. Man kann @es von den schwach färbenden Verunreinigungen durch Kristallisieren aus wässerigem Alkohol, oder nach der Methode des ersten Beispiels rei nigen.

3. Man schmilzt 0,5 g 2-Methyl-4-amino- 5-thioformamidGmethyl-pyrimidin, 3 .g de stilliertes Pyridin-chlorhydrat und 0,6 cm' y-Aceto-y-chlorjpropyläther des 2-Methyl-2- oxy-3-chlor-tetrahydrofurans bei 80 zu einer homogenen Lösung und hält die Lösung während 15 bis 20 Stunden bei 70 im Thermostaten. Die Aufarbeitung des Ge misches geschieht nach den Methoden der vorhergehenden Beispiele. Man gewinnt 0,52 bis 0,55 g Vitamin, welches etwa um 242'C schmilzt.

Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen an Vitamin gewonnen werden.

4. Man übergiesst 1 g wasserfreies Pyridin mit 2 ein? abs. Alkohol, welcher eine dem Pyridin äquivalente Menge Salzsäuregas ent hält. Man .gibt 0,5 .g 2-Methyl-4-amino-5- thioformamidomethyl-pyrimidin und 0,6 g y-Aceto-y-chlor-pro@pyläther des 2-Methyl-2- oxy-3-ehlor-tetrahydrofurans hinzu. Man er höht die Temperatur ,des Gemisches während etwa 21/2 Stunden langsam von 50 auf 80 und hält dann das Gemisch während 1 bis 1 Stunde bei 80 , worauf man es bei 70 für eine Nacht im Thermostaten hält.

Hierauf gibt man zum Reaktionsgemisch, aus welchem das Vitamin in reichlicher Menge auskristal- lisiert ist, noch einige Kubikzentimeter abs. Alkohol, allfällig noch wenig Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol und nutseht die Kristalle nach erforderlichem Stehen und Kühlen ab. Man erhält etwa 0,43-0,47 g schwach grau gefärbtes Vitamin, das bei etwa 239-240 C schmilzt und nach den Methoden der vorhergehenden Beispiele erfor derlichenfalls gereinigt werden kann.

Aus den Mutterlaugen können noch weitere Men gen an Vitamin gewonnen werden. 5. Man schmilzt 1,5 g destilliertes Pyridin- chIorhydrat, 0,5 g 2-Methyl-4-amino-5-thio- formamidomethyl - pyrimidin und 0,6 g y-Aceto-y-chlor-propyläther des 2-M ethyl-2- oxy-3-chlor-tetrahydrofurans bei 70 zusam men und hält dann das Massgelbe Reaktions gemisch während 45 Stunden bei 50 im Thermostaten. Das Reaktionsgemisch kri stallisiert aus.

Die Aufarbeitung geschieht nach den Methoden der vorangehenden Bei spiele. Man gewinnt etwa 0,5-0,55 g Vita min, welches um etwa 240 schmilzt. Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen des Vitamins gewonnen werden.

6. Man bereitet aus 1,3 g Chinolin und aus Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol das Chlorhydrat, welches man vom Lösungs mittel im Vakuum befreit. Man gibt 0,5 g 2-Methyl-4-,amino-5 !thioform.amidomethyl- pyrimidin und 0,6 g y-Aceto-y-chlor-propyl- äther des 2-Methyl-2-oxy-3-chlor-tetrahydro- furans hinzu.

Man hält das durch Erwärmen homogenisierte Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei 70 . Die Aufarbeitung des Gemisches geschieht analog den Methoden der vorhergehenden Beispiele. Man gewinnt 0,4 g Vitamin, welches etwa um 239 C schmilzt. Man kann durch Eindampfen der alkoholi schen Mutterlauge und durch Aufnehmen des Rückstandes in Wasser und Äther und durch Eindampfen der filtrierten wässerigen Lö sung und Kristallisieren des Rückstandes aus Alkohol noch weitere Mengen des Vitamins gewinnen.

7. 1,5 g destilliertes Pyridin-chlorhydrat, 0,5 cm' abs. Alkohol, 0,5 g 2-Methyl-4- amino - 5 - thioformamidomethyl - pyrimidin, 0,6 g y-Acetc-y-chlor-propyläther des 2- Methyl-2-oxy-3-chlor-tetrahydrofurans und 2 Tropfen (etwa 0,04 g) trockenes Pyridin werden unter Umrühren auf 50 erwärmt. Die Reaktionskomponenten .gehen langsam in Lösung; danach hält man die Lösung wäh rend etwa 45 Stunden bei 50 im Thermo staten.

Aus dem lZeaktionssgemisch fängt das Vitamin schon nach 20 Stunden Erwärmen an, sich in reichlicher Menge auszuscheiden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht in gleicher Weise, wie in den obigen Beispielen angegeben wurde. Die erste Kri stallisation liefert 0,41-0,45 g Vitamin. Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen Vitamin :gewonnen werden.

B. Man bereitet mit Salzsäure aus 1,2 g Di:methylanilin das Chlorhydrat und ver treibt das Lösungsmittel vollständig, wobei 1,8 g Öl zurückbleiben; eine kleine Probe davon bläut nasses Kongopapier.

Man gibt 0,5 g 2-Methyl-4-amino-5-thioformamido- methyl-pyrimidin, 0,6 cm' y-Aceto-y-chlor- propyläther des 2-Methyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydrofurans hinzu und bereitet durch gelin des Erwärmen eine homogene Lösung, worauf man die Lösung während etwa 20 Stunden bei 70 im Thermostaten hält.

Nach dieser Reaktionsdauer ist das Reaktionsgemisch tief violettrot gefärbt und teilweise kristallin. Man gewinnt auf der in den vorangehenden Beispielen angegebenen Weise 0,62-0,70 g kleine, glänzende Kristalle bildendes Vita min, welches bei 243 C unter heftiggem Schäu men ,schmilzt.

9. Das Reaktionsgemisch entspricht dem zweiten Beispiel, doch verwendet man anstatt 0,2 cm-" Wasser 1 cm' Dioxan. Das Reaktions gemisch besteht, auch während des Erwär- mens, aus zwei Schichten. Die Dauer des Er ivärmens beträgt etwa 20 Stunden bei 70 . Man gewinnt nach der Methode der voran gehenden Beispiele etwa 0,55 g Vitamin, welches bei 245 C unter Aufschäumen schmilzt.

10. Das Reaktionsgemisch entspricht dem vorangehenden Beispiel, doch verwendet man anstatt Dioxan 1,5 cm' Chloroform. Durch das Erwärmen wird das Gemisch vollständig homogen. Die Dauer des Erwärmens, wie auch die Reaktionstemperatur stimmt mit der des vorangehenden Beispiels überein. Das gewonnene Vitamin wiegt 0,53-0,58 g. Schmelzpunkt 240-242 C.

11. Man bereitet aus einem Teil trockenem Pyridin und Salzsäuregas enthaltendem abs. Athylalkohul das Chlorhydrat, welches man im Vakuum sorgfältig vom Lösungsmittel be freit.

Man ,gibt 0,5 Teile 2-Methyl-4-amino- 5-thio:formamidomethyl-pyrimidin und 0,6 Teile y--Aoeto-y-chlo@r-propyläther des 2- Methyl-2-oxy-3-chlor-tetrahydrofurans hinzu, erwärmt das Gemisch unter Rühren während einer Stunde stufenweise auf 80 und hält es noch während 3-4 Stunden bei dieser Tem peratur.

Gegen Ende des Erwärmens kristal- hsiert das Vitamin aus der Lösung. Man gibt 3-5 cm' abs. Alkohol und wenig Salzsäure gas enthaltenden Alkohol hinzu, dann nutscht man nach Stehen und Kühlen die Vitaminkristalle ab. Man gewinnt das Vita min in Form ,schneeweisser Kristalle. Schmelz punkt um etwa 242-245 .

Durch Aufarbeiten der Mutterlauge der vorangehenden Beispiele kann man noch wei tere Kristallmengen gewinnen.

Ein grosser Vorteil des Verfahrens- gemäss :der Erfindung besteht, wie Versuche ergaben, unter anderem darin, dass die ausgezeichneten Ausbeuten auch bei der Ausführung im technischen Massstab erhalten bleiben. Die Ausbeuten erwiesen sich nämlich auch dann als ausgezeichnet, wenn man die in den Bei spielen angegebenen Gewichtsmengen auf das Tausendfache und mehr erhöht.

Das Vitamin B1 soll als Arzneimittel ver wendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Vitamin BI, -dadurch gekennzeichnet, dass man den y-Aceto-y-chlor-propyläther des 2-Methyl-2- ogy-chlor-tetrahyd,rofurans in Gegenwart von Salzen schwacher organischer Basen und starker Säuren der Einwirkun.a von 2-Methyl- 4 - amino- 5 -thioformamidomethyl - py rimidin unterwirft.

- UNTERANSPRüCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Salze schwacher organischen Basen Salze schwacher tertiären Basen verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -das Salz als schwache tertiäre Base eine heterocyclis-che Base gebunden enthält. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass .das Salz als schwache tertiäre Base eine tertiäre aromatische Base gebunden enthält. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ss man Salze von tertiären Basen und Haloidwasserstoffsäuren verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Erwärmen während 10-50 Stunden zwischen 50-110 ausführt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Haloidwass,erstoffsalze von ter tiären Basen als Lösungsmittel oder Verdiin- nungsmittel verwendet.