CH227033A - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-3-N-tetrahydro-p-oxazinyl-propanol-(2). - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     1-Phenoay-3-N-tetrahydro-p-ogazinyl-propanol-(2).       Bekanntlich reagieren     Epihalogenhydrine     mit den verschiedenen organischen     Hydroxyl-          verbindungen,    insbesondere auch mit ein- und  mehrwertigen     Phenolen,    je nach deren Art,  zum Teil aber auch je nach den Bedingungen,  wie     Gegenwart    oder Abwesenheit von Basen,  recht verschieden.

   Es     entstehen    Äther der       Glycerinhalogenhydrine    oder solche .des     Epi-          hydrinalkohols        (Epiaryline)    oder Gemische  von beiden, unter Umständen auch Produkte  weiterer Kondensationen wie     Benzodioxan-          derivate.     



  Es wurde nun     gefunden,    dass man aus den       Umsetzungsprodukten    von     Epihalogenhydri-          nen    mit     Phenolen,    und zwar sowohl     aus          Glycerinhalogenhydrinaryläthern        wie,

      aus       Epiarylinen    und ihren Gemischen durch eine  und dieselbe Reaktion     bezw.    Reaktionsfolge  trotz     Verschiedenheit        bezw.    Uneinheitlichkeit  der Ausgangsstoffe zu     technisch    wertvollen       Verbindungen    gleicher und einheitlicher Art  gelangen kann.     Lässb    man nämlich auf irgend  einer dieser Ausgangsprodukte ein reaktions  fähiges Amin einwirken, so     entsteht    in jedem    Fall ein     1-Aryloxy-8-alkylamino-2-propanol     der allgemeinen Formel:  
EMI0001.0031     
         Darin    bedeuten:

    A     Aryl,    welches auch durch     Alkyl-,        Alk-          oxy-,        Aralkoxy-,        Hydrogyl-,        Acylogy-          .        gruppen    und, andere mehr substituiert  sein kann,       R'    Wasserstoff oder     Alkyl    und  R     z        Alkyl,    welches auch durch     Hydroxyl-,          Alkoxy-,        Aminoalkylgruppen    und an  dere mehr substituiert sein kann,

         R1    und     R2    können zusammen ein zweiwer  tiges Radikal wie     -(CH2)@    oder       -CZH,-0-C@H,-    und anderes mehr       bedeuten.         Die Reaktionen, die von den verschiedenen  Produkten der Umsetzung eines Phenols mit       Epihalogenhy    drin, z.

   B. mit     Epichlorhydrin,            bezw.    vom Gemisch dieser     Produkte,    zum ein  heitlichen Endprodukt führen, sind im fol  genden Schema zusammengestellt:  
EMI0002.0005     
         Epiehlorhydrin    gibt mit dein Phenol je  nach der     Wasserstoffionenkonzentration    des  Reaktionsgemisches das     Epiary        lin    I oder den       Chlorhydrinäther        1I    oder ein Gemisch von  beiden.

   Sowohl I wie     II    reagieren mit dem  Amin     NHR'R=    (Bedeutung von     R1    und     R=     siehe oben) unter Bildung des     N-Diall.:yl-(3-          aryloxy-3-oxypropyl)amins        III.     



  Es ist überraschend,     dass    man von einan  der so verschiedene und zu verschiedenartigen  Reaktionen fähige Verbindungen wie     Epi-          hydrin-    und     Chlorhydrinäther,    mit dem glei  chen Agens und unter gleichen     Bedingungen     nicht nur überhaupt zum gleichen Endpro  dukt umsetzen kann, sondern dies auch über  verschiedene Zwischenstufen erreicht und  dabei in allen Fällen andere, an sich mögliche  Reaktionen, die zur Bildung von Nebenpro  dukten führen, weitgehend vermeidet.  



  Die Ausführung des Verfahrens wird  nicht     beeinträchtigt,    wenn an Stelle von ein  fachen primären und sekundären     alipha-          tischen    Aminen und einfachen     Phenolderi-          vaten        kompliziertere    Verbindungen dieser  Klassen angewendet werden.

   Einerseits       cyclische    Amine wie     Piperidin,        C-Alkyl-          piperidine,        Hydrierungsprodukte    des     Chino-          lins    und der     hlonoalkyl-arylamine,    Poly  amine und andere mehr, anderseits     Naphtole,     durch Halogene,     Alkoxyle,        Carboxalkyle    und  anderweitig     substituierte        Phenole,    auch mehr-  
EMI0002.0043     
  
    wenige <SEP> Phenole.

   <SEP> deren <SEP> Hydroxylgruppen
<tb>  jedoch <SEP> bis <SEP> auf <SEP> eine <SEP> durch <SEP> Kohlenwasserstoff  rute <SEP> oder <SEP> Acylgruppen <SEP> verschlossen <SEP> seid
<tb>  müssen. <SEP> Befinden <SEP> sich <SEP> unter <SEP> diesen <SEP> am <SEP> Sauer  stoff <SEP> sitzenden <SEP> Substituenten <SEP> solche, <SEP> die
<tb>  leicht. <SEP> abspaltbar <SEP> sind, <SEP> wie <SEP> der <SEP> Benzyl-, <SEP> der            Carbomethoxy-,    der     Carbobenzyloxyre#st    und  andere     Acylreste    usw., so können in den er  findungsgemäss dargestellten Stoffen durch  Abspaltung dieser     O-Substituenten    durch  Hydrierung oder     Acidolyse    wieder freie       Hydroxylbruppen    beschaffen  erden.

    



  Für die technische Ausführung bedeutet  es einen Vorteil,     dass    als     Ausgangsmaterial     keine reinen     Verbindungen    benötigt werden.  weil man auch aus den bei der     Umsetzun-r     von     Phenolen    mit     Epihalogenhydrin    je nach       lTmständen    anfallenden Gemischen ebenso  einheitliche Endprodukte erhält.

   wie bei der       präparativen    Darstellung aus den isolierten       Epihydrinäthern    oder     Chlorhydrinäthern.          Die        Aryloxy-alkylamino-propanole    sind  wertvoll für die Erzeugung pharmazeutischer  Produkte, beispielsweise von     Sedativa.        Anal-          getica.        Ilypnotiea,    usw.. zum Teil als solche,  zum Teil als Zwischenprodukte.  



  Gegenstand des vorliegenden     Patentes    ist  ein Verfahren zur Herstellung von     1-Phen-          oxy-3-N-tetrahydro-p-oxazinyl-propanol-(2),     welches dadurch gekennzeichnet ist, dass           Tetrahydro-p-oxazin    mit einer an sein Stick  stoffatom die Gruppe       CsH,O-CHZ-CHOH-CHZ-          @einführenden    Verbindung umgesetzt wird.

    <I>Beispiel</I>     r:          Aus        Epichlorhydrin    und Phenol,     ebenso     aus     Epiphenylin    und Chlorwasserstoff nach  bekannten Verfahren erhältlicher     Glycerin-          chlorhydrin-a-phenyläther        (gef.        Hydroxyl-          za,hl    304,     ber.    301.     Kp."    150-152 )     wird     wie folgt umgesetzt:

    Die Lösung aus     ,gleichen        Gewichtsteilen          Chlorhydrinäther,        Tetrahydro-p-oxazin    und       Xylol    wird 6 Stunden auf 130-140  erhitzt.  Nach dem Erkalten versetzt man das dann       grösstenteils    kristallisierte Reaktionsgemisch  mit verdünnter Schwefelsäure bis zur kongo  sauren Reaktion, trennt die     wässrige    Lösung  ab, kühlt in Eis, macht mit eiskalter Kali  lauge alkalisch, nimmt -die sich abscheidende  Base in Äther auf und konzentriert die Lö  sung.

   Durch Destillation im Vakuum oder  auch direkt durch     Umkristallisieren    zum Bei  spiel aus Aceton, wird das Produkt in Form  glasklarer, 4-5 cm langer, derber     Prismen,     F. 68,5 ,     Kp.4    184-185 , rein erhalten.  



  Die so erhaltene Verbindung, das     1-Phen-          oxy-3-N-tetrahydro    -p -     oxazinyl-propanol-(2)     löst sich in warmem Wasser mit alkalischer  Reaktion und gibt beim     Titrieren    gegen       Methylorange    genau -den für die     einsäurige     Base berechneten Wert (1 g = 42,1 cm'     n/10     Säure), während gegen Lackmus kaum die  Hälfte     erreicht    wird.

      <I>Beispiel 2:</I>  Ein Gemisch au-.     äquimolekularen    Men  gen     Epiphenylin    und     Morpholin    reagiert nach  kurzem Stehen spontan unter Selbsterwär  mung und     erstarrt    nach dem Abkühlen zu       Kristallen,    die ,sich nach Analyse, Schmelz  punkt und Mischprobe als mit der im Bei  spiel 1 beschriebenen Verbindung identisch       erwiesen.     



       Statt    des     Glyeerinchlorhydrinäthers    im  obigen Beispiel 1 kann ebenso gut ein anderer       Halogenhydrinäther        verwendet    werden.  



  Die neue Verbindung besitzt wertvolle       therapeutische        Eigenschaften.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-Phen- oxy-3-N-tetrahydro -p - oxazinyl-propanol-(2), dadurch gekennzeichnet, dass Morpholin mit einer an sein Stickstoffatom die Gruppe C@H@ O-CHZ-CH-OH-CH@- einführen-den Verbindung umgesetzt wird.

   Das so erhaltene 1-Phenoxy-3-N-tetrahydro- p-oxazinylpropanol-(2) wird durch Destilla tion im Vakuum oder auch direkt durch Um kristallisieren zum Beispiel aus Aceton in Form glasklarer, 4-5 cm langer, derber Prismen, F. 68,5 'Kp.4 184-185 rein erhal ten.

   Es löst sich in warmem Wasser mit alka lischer Reaktion und gibt beim Titrieren ge gen Methylorange .genau den für,die einsäu- rige Base berechneten Wert. Die neue Verbindung besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften.