CH231602A

CH231602A - Process for producing a soluble halopyridone compound.

Info

Publication number: CH231602A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellsc Farbenindustrie
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1941-07-12
Filing date: 1942-05-22
Publication date: 1944-03-31

Description

  

      Verfahren    zur     Herstellung    einer löslichen     Halogenpyridonverbindung.       Durch das     sch-weiz.    Patent. Nr.<B>161687</B>  sind die Salze der Halogen-, im besonderen       Jodpyridone,    die durch zur Salzbildung be  fähigte saure Gruppen substituiert sind, mit       aliphatischen    Aminen als besonders geeignet  für die pharmazeutische Verwendung, insbe  sondere für die röntgenographische Darstel  lung von Organen, bekannt geworden.

   Zur  Salzbildung sind auch solche Amine, die eine  oder     zwei        Ogygruppen    im Molekül     enthalten,     wie zum Beispiel das     Diäthanolamin,    be  nutzt worden. Solche Salze zeigen eine ver  hältnismässig hohe Wasserlöslichkeit und er  möglichen die Herstellung verhältnismässig  konzentrierter Lösungen und damit geringe  Injektionsvolumina bei der intravenösen Ver  abreichung.  



  Bei der weiteren Bearbeitung     wurde    nun  gefunden, dass unter den     Aminsalzen    der ge  nannten     Halogenpyridone    mit einem sauren       Substituenten    die     11Iethylglucaminsalze    sich  durch besonders hohe Wasserlöslichkeit und  physiologische Indifferenz auszeichnen.

   So    kann man zum Beispiel mit Hilfe des     1VIe-          thylglucaminsalzes    65 bis 70 g der     3,5-Dijod-          4-pyridon-N-essigsäure    zu<B>100</B> cm' lösen,  während mittels des     Diäthylaminsalzes    nur  50,6 g der Säure und mittels des     Diäthanol-          aminsalzes    nur 35g der Säure     in   <B>100</B> cm'  Lösung gelöst werden können.

   Als weiterer  Vorteil der     neuen    Salze     ist    hervorzuheben,  dass ihre     wässrigen    Lösungen neutral rea  gieren, eine Lösung, die in 100 cm' 60 g des       1Vlethyl:glu        oamins"alzes    der     3,5-Dijad-4-gyri-          don-N-essigsäure    enthält, hat     eine        Wasser-          stoffionen-Konzentration    von 7,2 bis 7,5,  während eine Lösung des     Diäthanolamin-          salzes    die     Wasserstoffionen-Konzentration     von 5,5 zeigt.

   Die neuen Salze, zum Beispiel       dao        14lethyl'glucaminsalz    der     3,5I)ijod,4-          pyridon-N-essiggäure,        haben    sich als physio  logisch noch indifferenter erwiesen als das  bisher hauptsächlich benutzte     Diäthanolamin-          salz.     



  Die Herstellung der neuen Salze erfolgt  in der für die Herstellung von     Aminsalzen         üblichen Weise zum Beispiel durch unmittel  bares Neutralisieren der freien Säure durch  die freie Base oder durch doppelte Umsetzung  von deren Salzen. Die Möglichkeit, das     Me-          thylglucamin    in Form einer reinen kristalli  sierten Verbindung für die Umsetzung zu  verwenden, bietet den Vorteil, dass auch die  neuen Salze leicht in     ausgezeichneter    Rein  heit erhalten     \werden    können.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung einer leicht  löslichen     Halogenpyridonverbindung.    welches  dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3,5  Dijod-4-pyridon-N-essigsäure mit     N-Methyl-          i        d-glucamin,    wie es erhältlich ist durch kata  lytische Reduktion von Glucose in     metha-          nolischer        Methylaminlösung,    umsetzt.  



  Das so erhältliche Produkt bildet feine       Kristalle    vom Schmelzpunkt. 162 bis 163 .  



  Es soll medizinische     Anwendung    finden.  Die Umsetzung der     3,5-Dijod-4-pyridon-N-          essigsäure    mit dem     Methy        lglucamin    wird       zweckmässig    in     wässrigem    Medium durchge  führt, wobei Lösungen erhalten werden, die  unmittelbar als solche verwendet     werden     können.  



  <I>Bespiele:</I>  67,5 g     3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure     werden mit 32,5g     N-14lethyl-d-glucamin,    wie  es durch katalytische Reduktion von Glucose  in     methanolischer        @ethy        laminlösung    erhält  lich ist,     vermischt,    die     Mischung    wird mit    v     enig    Wasser angerührt, dann mit Wasser  auf zunächst etwa 90 cm' aufgefüllt und  durch Schütteln in Lösung gebracht;

   die so  erhaltene Lösung     wird    dann mit Wasser auf  100     ein    aufgefüllt. 100 cm' dieser Lösung  enthalten somit 100g     Methylglucaminsalz-          6I,5    g     3.5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure.     



  Zur Darstellung des Salzes kann man  auch so verfahren, dass man zu einer kochen  den Lösung von 250 g     3,5-Dijod-4-pyridon-          N-essigsäure    in 1250 cm' Methanol eine Lö  sung von 132 g     N-Methyl-d-glucamin,    das wie  oben     beschrieben        erhalten    wurde. in 1250 cm'  Methanol zusetzt, wobei aus der heissen Lö  sung das so gebildete Salz sich in feinen Kri  stallen vom Schmelzpunkt 162     bis    163  ab  scheidet. Dieses Salz kann direkt in der er  forderlichen Menge Wasser     gelöst        werden.  



      Process for producing a soluble halopyridone compound. Through the Swiss-Swiss. Patent. No. <B> 161687 </B> are the salts of the halogen, in particular iodopyridones, which are substituted by acidic groups capable of salt formation, with aliphatic amines as being particularly suitable for pharmaceutical use, in particular for X-ray imaging of organs.

   Amines which contain one or two Ogy groups in the molecule, such as diethanolamine, have also been used for salt formation. Such salts have a relatively high solubility in water and allow the production of relatively concentrated solutions and thus low injection volumes for intravenous administration.



  In further processing it has now been found that among the amine salts of the halopyridones mentioned with an acidic substituent, the methylglucamine salts are distinguished by particularly high water solubility and physiological indifference.

   For example, 65 to 70 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid can be dissolved to <B> 100 </B> cm 'with the help of the ethylglucamine salt, while with the diethylamine salt only 50.6 g of the acid and, by means of the diethanolamine salt, only 35 g of the acid can be dissolved in <B> 100 </B> cm 'solution.

   Another advantage of the new salts should be emphasized that their aqueous solutions react neutrally, a solution that contains 60 g of the 1Vlethyl: glu oamine "salt of 3,5-Dijad-4-gyridone-N-acetic acid in 100 cm contains, has a hydrogen ion concentration of 7.2 to 7.5, while a solution of the diethanolamine salt shows the hydrogen ion concentration of 5.5.

   The new salts, for example the 14lethyl'glucamine salt of 3,5I) iodine, 4-pyridone-N-acetic acid, have proven to be physiologically even more indifferent than the diethanolamine salt mainly used up to now.



  The new salts are prepared in the manner customary for the preparation of amine salts, for example by neutralizing the free acid directly with the free base or by double conversion of the salts thereof. The possibility of using the methylglucamine in the form of a pure crystallized compound for the reaction offers the advantage that the new salts can easily be obtained in excellent purity.



  The present patent relates to a process for the preparation of a readily soluble halopyridone compound. which is characterized in that 3.5 diiodo-4-pyridone-N-acetic acid is reacted with N-methyl-i d-glucamine, as can be obtained by catalytic reduction of glucose in methanolic methylamine solution.



  The product thus obtainable forms fine crystals with a melting point. 162 to 163.



  It should find medical application. The reaction of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid with methyl glucamine is expediently carried out in an aqueous medium, solutions being obtained which can be used directly as such.



  <I> Examples: </I> 67.5 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid are mixed with 32.5 g of N-14lethyl-d-glucamine, as is achieved by catalytic reduction of glucose in methanolic @ethy lamin solution is available, mixed, the mixture is stirred with a little water, then filled with water to initially about 90 cm 'and brought into solution by shaking;

   the solution thus obtained is then made up to 100 with water. 100 cm 'of this solution thus contain 100 g of methylglucamine salt 6I, 5 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid.



  To prepare the salt, one can also proceed in such a way that a solution of 132 g of N-methyl-d- is added to a boiling solution of 250 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid in 1250 cm of methanol glucamine obtained as described above. in 1250 cm 'of methanol is added, the salt thus formed from the hot solution separating out in fine crystals with a melting point of 162 to 163. This salt can be dissolved directly in the required amount of water.

Claims

Claim: Process for the preparation of a readily soluble halopyridone compound, characterized in that 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid is obtained with N-methyl-d-glucamine, as can be obtained by catalytic reduction of glucose in methanolic methylamine solution , implements. The new compound forms fine crystals with a melting point of 162 to 163.