CH235561A - Procédé de préparation de 7-déhydrocholestérol. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     7-déhydrocholestérol.       La présente invention a pour objet un. pro  cède de préparation -de     7-déhydrocholestérol,     produit connu, procédé qui offre     #de-s    avan  tages sur les procédés connus..  



  On sait que le     7-#déhydro#e,'holestérol,   <B>ap-</B>  pelé aussi     7-,déliydrocholest#érin#e,    est une pro  vitamine précieuse. Ainsi, par -exemple, on  peut le, soumettre<B>à</B> une activation, pour le  rendre     antiracllitique    et produire la vita  mine<B>D.</B>  



  Les     7-déhydrost6#rols    et leurs     #dérivés    peu  vent être préparés par une synthèse chimique  qui implique la décomposition thermique d'un       7-hydroxystérol        diestérifié.    Comme     ex-ample          ,clé    cette réaction, on citera la décomposition  thermique du     dibenzoaïe,    -de     7-hydroxychol--          estéryle    et d'autres esters qui est décrite,  -dans le brevet américain     no    2<B>098</B> 984.

   Or,  les réactions en question donnent lieu<B>à</B> bien  des inconvénients: il faut mentionner, entre  autres, la. -difficulté de se rendre -maître de  la réaction, la formation de     #sous-produifs    in-    désirables, la difficulté -du traitement sur une  grande échelle,<B>1 *</B> a     petit-esse    relative -du nom  bre     d'éthers-sels    qui se prêtent<B>à</B> la réaction,,       -etc.     



  Le procédé     objet,de    l'invention     élimine.ces     difficultés. Selon     _ce        procédé,.on    chauffé un       diester        du        7-11        ydroxycholestérol   <B>à</B>     des        t        einpe-          ratures    comprises entre<B>100</B> et<B>300' C</B> en pré-.

         sence    dune amine organique -de     façon..à.,o        b-          tenir    le dérivé estérifié du     7-déhydrochol-          es-tôrol,    que l'on soumet<B>à</B> une saponification.  



  -Dans le mode d'exécution     adop-F#    de>     pré-          férence,    on traite -du     dibenzoate,de        7-Ilydroxy-          cho-lestéryle    par une amine -organique, de pré  férence une amine telle que- la     dîméthyl-          aniline,    la     -diéthylaniline    ou la     diéthylamino-          cyclohexylamine    et on saponifie le produit  obtenu.  



  Les exemples suivants, donnés<B>'à</B> titre  purement     illustratif    et non     limitati-fi    '-feront  mieux     comp#rendr±-    comment peut être-     Éxé-          cutée    l'invention.

        <I>Exemple<B>1:</B></I>  On dissout dans 2000 cm' de     #diméthyl-          aniline   <B>610 g</B> de     dibenzoate    de     7-hydroxy-          cholestérol        -(point    -de     fus-ion        172,5-173,50)    et  un traite le mélange au reflux pendant deux  heures<B>à</B> une     tempéra-bure        de   <B>190 à 195'.</B> On  verse dans de l'eau<B>la</B> solution de     diméthyl-          aniline,    on l'extrait par de l'éther et on  extrait la solution éthérée par de l'acide       chl-arhydTique,

      puis par du carbonate de  sodium et de l'eau. Après séchage, de la     sol-a-          tion    éthérée, on chasse l'éther par -distillation.  Le résidu contient -du benzoate de     7-déhydro-          cholestéryle    que l'on saponifie     parde,    la po  tasse caustique en solution alcoolique.

   On  traite le produit de la saponification de la  -manière usuelle et     on    fait recristalliser le       7-déhydroaholestérol    dans un     mélanged'éther     et de     méthanal.    On obtient<B>250 g</B> de     7-dé-          hydrocholestérol,    ce qui correspond<B>à</B> un ren  dement de     65%.     



  <I>Exemple 2:</I>  On traite au reflux pendant -deux heures  avec de la     diéthylaniline        #du        dibenzoate    de       héta-7-hydroxycholest,6ryle    fondant<B>à 150 à</B>       15111;    ce corps a été -décrit par T.     Barr,    I.<B>M.</B>       Heilbron,   <B>E.

   G.</B>     Parry    et F.<B>S.</B>     Spring    dans le  journal of     Chemical        Society",    Londres,  <B>1936, 1937).</B> Après     refroiêtssement   <B>à</B> -la.     Iem.-          pérature    du local, on mélange<B>le</B> produit de  la réaction avec de l'acide chlorhydrique -dilué  et on extrait<B>à</B> l'éther. Après purification de       lasolution    éthérée avec de l'acide     etde    l'alcali  ,dilués, on ajoute     une    solution     ailcoolique,   <B>à</B>  <B>10 %</B> de potasse caustique et on traite au re  flux pendant une demi-heure.

   On chasse  l'éther par distillation, on verse le résidu  dans     -clé    l'eau et en -extrait,<B>à</B> l'éther. On sèche  la solution éthérée sur du     eulfate    de sodium.  Lorsqu'on chasse l'éther par évaporation -dans  le, vide, le     7-déhydrochollestérol    cristallise. lie,  rendement est de<B>60 à</B>     70ro.       <I>Exemple<B>3:

  </B></I>       On    chauffe<B>à</B> 200', en tube     sceUé,    du     di-          benzoate    de     7-hyd#roxyeholesté-ryl#e    et     de    la       pyridine.    Du     produit,de    la réaction on isole  ,du     benzoate,de        7-cléhy(lro;rliol,estéryl-e    et après    saponification de ce dernier, du     7-déliydro-          e,holestéro,l.     



  <I>Exemple 4:</I>       On        dissout        du        dibenzoate        de        7-hydroxy   <B>,</B>     chol-          estéryle    dans de la     méthyl-undécyla.mine    et  on chauffe<B>à</B> 200' pendant une heure. Après  saponification du produit de la réaction, on  obtient du     7-Uéhydroc.holestérol.     



  <I>Exemple<B>5:</B></I>       On,dissoutdu        dibenzoate    de     7-hydroxychol-          estéryle    dans de l'aniline et on traite au re  flux pendant une heure. Après saponification  du produit de la, réaction, on obtient environ  40 % de     7-déhydrocholestérol.       <I>Exemple<B>6:

  </B></I>  On traite au reflux pendant deux heures  du     diacôtate    de     7-hydroxycholestéryle    avec  de la,     diméthylaniline.    Le produit de la ré  action contient     de        l'ac-étate,        de        7-déhydro-          cholest6ryle,    que l'on     transforme-en        7-déhydro-          cholestérol    par saponification.  



       Bi-en    entendu, les exemples précédents  sont purement     illustratifs    et on peut leur ap  porter de larges modifications pour ce qui est  des réactifs individuels, de leurs     propor        fion.s     et des conditions de la réaction, sans pour  cela sortir du cadre de l'invention.  



  Ainsi, par exemple, au lieu     -des        di-éthers-          du        7-hydroxycholestérol    mentionnés  dans les exemples ou -en supplément, -on peut  utiliser d'autres composés estérifiés du     7-          hydroxye,hol,estérol,    tels     queles        di-éthers-sels     ,simples ou mixtes préparés<B>à</B> partir d'acides,  d'anhydrides et     d'halogénures    (par exemple       ehlorures),    d'acides     nitrolp-nzoïques,        métadi-          nitrob-enzoïques,

          chlorobenzoïques,        toluïques,          phénylacétique,        cinnamique    et aliphatiques  (par -exemple formique,     propionique,    butyri  que,     valérique,        etc.).    On peut, de même, uti  liser !des     éthers-sels    mixtes d'acides alipha  tiques -et d'acides aromatiques, par<U>exemple</U>  le     benzoate-3-a,,côtate-7   <B>de</B>     7-hydroxychol-          estéryle.        Similaire-ment,

      on peut traiter en  même temps -des mélanges de deux ou plus       .de    deux des     éthers-sels    simples ou mixtes<B>du</B>       7-hydroxycholestérol    mentionnés ci-dessus.      Pour S'assurer les résultats optima clans  une large gamme de     concEtions        #de    réaction,  il est préférable, dans la mise en     ceuvre        de     l'invention, de traiter     des        -dibenzoates,

      des       diae6fates    ou des     benzcates-métates   <B>du</B>     7-          Ilydroxyclio-lestérol.     



  On peut, -dans la mise en     #uvre    du pro  <B>cédé,</B> obtenir     -des    résultats -satisfaisants avec  une     ga-mme        ëtenidue    d'amines     orgganiques.    On  peut les utiliser seules ou en mélange avec des  solvants ou diluants     organiqus    inertes.  



  Des     basee    particulièrement précieuses<B>-à</B>  cet égard sont les     mono-amines.,        di-amines    et       poly-amines    primaires, secondaires ou ter  tiaires. Parmi les amines de ce genre, on peut       o,it-er    l'aniline, la     pyridine,    la     pipérazine,    la       pipéridine,    la     diméthylaniline,    la     diéthyl-          aniline,    la     dié-tliyl-a-naplitylamine,    la,     diéthyl-          amino-cyaloliexylamine,

      la     dim.6thylstéaryl-          amine,    la     métli#yl-un-cléeylamiue,    -la     mono-          éthyl-aniline,    la     quinoléine    et la     triéthyl-          amine.     



  On peut utiliser seules ou en mélanges les       un-es    avec, les autres et     #conjointement    avec  des solvants organiques, inertes les amines  mentionnées plus haut et les amines appa  rentées. On a trouvé que les amines dont la  constante     ide    dissociation est     situéeentre    10-2  et 10-14 se -comportent très favorablement  dans la     réaetion.     



  Dans l'application de la, présente inven  tion, il est généralement recommandable de  soumettre ces substances au reflux pendant  un temps suffisant pour permettre     l'accam-          plissement    -de la réaction -désirée. Ce temps  varie bien entendu avec le composé     stérinique     traité, avec la 'base et avec la température de       réachon.    En règle générale, pour un mélange  donné -de     réac#à,    plus la température est éle  vée, plus Je     -#emp,%    requis est court.

   Pour     J'Lo,b-          tention    des meilleurs résultats, on a trouvé  que le traitement des substances au reflux  pendant -au moins     une    demi-heure et tout au  plus<B>là</B> heures était suffisant. Dans certains  cas, il peut<B>y</B> avoir avantage<B>à</B> opérer dans  un autoclave, spécialement quand les bases  utilisées bouillent au-dessous -de 200'. On peut    opérer dans le vide quand     le    point d'ébullition  est trop élevé ou quand il faut éviter la pré  sence d'air.  



  En général,     le        -L-mps    varie entre deux     -et     cinq heures et la température entre<B>150</B> et  200'. Cependant, il doit être entendu que -les  durées peuvent être     supôrieuresou    inférieures  <B>à.</B> celles que l'on a. précisées et, de la même  manière, les températures peuvent être     supé-          rieuras    -ou inférieures aux températures men  tionnées; les températures comprises entre  <B>100</B> et<B>300'</B> se sont révélées tout<B>à</B> fait     satis-          foÀsantes.     



  Par le procédé objet     de    l'invention, on  obtient simplement et rapidement une pro  vitamine -dont la valeur industrielle est im  portante. On parvient<B>à</B> la, fabriquer par un  procédé qui permet<B>le</B> traitement de grosses  quantités de matière première. Cie procédé     #di-          minue        grandement        les-,(Iif'ficultés    -de surveil  lance ou     (le    réglage de la, réaction et     ainoin-          drit    notablement la formation de     oous-pro-          duits    indésirables,

Claims (1)

1. REVENDICATION<B>*</B> Procédé pour la production de 7-dérhy-dro- cholestérol, caractérisé en ce qu'on chauffe un diester du 7-hydroxycl#c>1estéro! <B>à</B> des tem-_ pératures comprises entre<B>100</B> et<B>300' C</B> en présence -d'une amine organique de façon<B>à</B> obtenir Je# dérivé estérifié #du 7-déhydro- eliolestérol,

   que l'on sou-met <B>à</B> une eaponifi- cation. SOUS-REVENDICATIONS: <B>1.</B> Procédé suivant la revendication, dans lequel on part du dibenzo#ate du 7-hydroxy- cholestérol et emploie comme, amine la di- méthyl-aniline. 2.

   Procédé suivant la reven-dica±.on, carac térisé en ce que l'amine -employée a une cons tante de dissociation qui se situe entre 10-2 et 10-14<B>à</B> une température entre<B>100</B> et<B>300' C.</B> <B>3.</B> Procédé suivant la revendication -et les sous-revendications <B>1</B> et 2,_ caractérisé en ce que le diester est traité au reflux avec la, base.