CH236312A

CH236312A - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-4-(m-oxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäureäthylester.

Info

Publication number: CH236312A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellsc Farbenindustrie
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1942-05-18
Filing date: 1943-04-20
Publication date: 1945-01-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von     1-lletliyl-4-(m-oxYplienyl)-piperidin-          4-earbonsäureätliylester.       Es     wurde.    gefunden, dass man durch Ein  führen einer     Oxygruppe    in die m - Stellung  des     Benzolkernes    von Verbindungen wie den       1-Alkyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureestern     und den     1-Alkyl    - 4 -     phenylpiperidy    1-     4-alkyl-          ketonen,    deren Herstellung in den deutschen  Patentschriften Nr.

   679281 und 713746 be  schrieben ist und die bekanntlich neben einer  
EMI0001.0011     
    entsprechen, in welcher X einen niederen Al  kylrest und Y einen niederen     Alkylrest    oder  eine     Alkoxygruppe    mit einem niederen     Alkyl-          rest    bedeuten, erfolgt dadurch, dass man     m-          Alkoxybenzylcyanide    dem Verfahren der deut  schen Patentschrift Nr.

   679281 und gegebenen-    guten     spasmolytisehen    auch eine hervorra  gende     analgetische    Wirkung aufweisen, zu  Verbindungen gelangt, deren     spasmolytische          TTirkung    geringer, deren     analgetische        Wir-          kung    im     Verhältnis    zur Giftigkeit dagegen  um ein     Mehrfacbes    gesteigert ist.

   Die Her  stellung der neuen m -     Oxyverbindungen,    die  der allgemeinen Formel    falls Nr. 713746 unterwirft und darauf durch  Spaltung der     Allkoxygruppe    die     Oxyverbin-          dung    bereitet.

   Man führt das Verfahren zum  Beispiel so aus, dass man     m-Methoxybenzyl-          cyanid    mit     Methyl-di-(@-chloräthyl)-amin    un  ter Anwendung von     Natriumamid    zu 1-Me-           tllyl-4-(m-methoxy        pheny1)    -     pipericliu-4-c:

  irboil-          säurenitril    kondensiert und dieses entweder  durch     Verseifung    der     Nitrilgruppe    und V     er-          esterung    mit Alkoholen in 4 -     Carbonsä.ure-          alkylester,    oder durch Umsetzung mit     Alky        l-          magnesiumhalogeniden    und Zerlegung mit  verdünnten     -LNlinei#alsäuren    in     1-DIethy        1-4-(ni-          methoxyphenyl)    -     piperidyl    - (4)

   -     alky        lketone     überführt, aus denen dann durch     Verseifung     der Äthergruppe in üblicher Weise, etwa  durch Kochen mit     Bromw        asserstoffsäure,    die       1-Dlethyl-4-(m-oxyplienyl)    -     piperidin-4-carbon-          säurealkylester        bezw.    die     1-DTethyl-4-(m-oxy-          phenyl)-piperidyl-(4)

  -alkyll-zetone        hervorgehen.     Selbstverständlich lässt sich bei der Herstel  lung der Ester die Verseif     ung    der Äthergruppe  auch gleichzeitig mit der     Verseifung    der     Cy    an  gruppe ausführen und darauf die     Veresterung     der     1-Alkyl-4-        (m-oxyphenyl)    -     piperidin-4-car-          bonsäure    in üblicher Weise vornehmen.  



  Auch ist es möglich, die     1-Alkyl-Gruppe     erst zwischendurch oder am     Schluss    einzu  führen, beispielsweise     m-llethoxy-benzylcy-          anid    mit     Di-(13-chloräthyl)-benzyl-amin    in das       1-Benzyl-4    -     (m-methoxy-pheny    1) -     piperidin    -     4-          carbonsäurenitril    überzuführen, dieses zu ver  seifen und zu verestern,

   dann katalytisch hy  drierend die     Benzy        lgruppe    abzuspalten und  nach Zugabe von Formaldehyd zu     methylie-          ren,    worauf schliesslich die     Entmethylierung     am Sauerstoff vorgenommen wird.

       Dran    kann  auch das     1-Benzyl-4-(m-methoxy-phenyl)-pi-          peridin-4-carbonsäurenitril    mit     Alky1magne-          siumhalogenid    zum     1-Benzy    1-4 - (m -     methoxy        -          phenyl)-piperidyl-4-keton        umsetzen,    dieses  am     Sauerstoff        entalkylieren,    dann katalytisch  hydrierend die     Benzylgruppe    abspalten und  nach Zugabe von Formaldehyd     methylieren.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     1-1lethyl-          4    - (m -     oxy-        phenyl)    -     piperidin    - 4 -     carbonsäure-          äthylester,    welches dadurch gekennzeichnet  ist, dass man     m-3lethoxy-benzylcyanid    mit     1-          11Ietliyl-di-        (i3-chloräthyl)

      -     amin    unter Anwen  dung von     Natriumamid    kondensiert und aus  dem erhaltenen     1-lYIethyl-    4 -     (m-metlioxy-phe-          nyl)-piperidin-4-carbonsäurenitril    durch     Ver-          seifung    der     Nitrilgruppe    und     11Iethoxygruppe     
EMI0002.0088     
  
    lind <SEP> Veresterung <SEP> der <SEP> Carbonsäuregruppe <SEP> mit
<tb>  Äthylalkuliol <SEP> den <SEP> Äthylester <SEP> bereitet.
<tb>  



  Der <SEP> bisher <SEP> nielit <SEP> ()el::riiiite <SEP> 1-Dlethyl-4-(m  oxy-phenyl <SEP> )-piperi < li <SEP> n--1- <SEP> carbonsäureäthylester
<tb>  ist <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> in <SEP> verdünnter <SEP> Essigsäure,
<tb>  verdünnter <SEP> @atrt@ulauge <SEP> und <SEP> Chloroform <SEP> und
<tb>  imül:

  ,ig <SEP> lüslicli <SEP> in <SEP> Atber, <SEP> sseiiz@,l <SEP> und <SEP> Essig  ester, <SEP> umkrist < llli,ierb < rr <SEP> au, <SEP> Cyelohexan, <SEP> un  löslich <SEP> in <SEP> Aninioniak <SEP> und <SEP> Natriumcarbonat  lüsung. <SEP> Sein <SEP> 1Iydi#oelilorid <SEP> bildet <SEP> fail>lose <SEP> Kri  stalle <SEP> vom <SEP> F. <SEP> <B><I>1</I>1</B> <SEP> 3 <SEP> -<B>171</B> <SEP>   <SEP> und <SEP> ist <SEP> mit <SEP> neutraler
<tb>  Reaktion <SEP> leicht <SEP> lü,licli <SEP> in <SEP> Wasser. <SEP> Das <SEP> Ily  drobron)id <SEP> ist <SEP> ein <SEP> farbloses <SEP> hristallpulcer
<tb>  vom <SEP> F. <SEP> 199,'2O0". <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> hat <SEP> her  vorragende <SEP> analgetische <SEP> Wirkung <SEP> und <SEP> soll <SEP> <B>als</B>
<tb>  Heilmittel <SEP> cei#wendet <SEP>  -erden.

       
EMI0002.0089     
  
    <I>Beispiel:</I>
<tb>  147 <SEP> Gewichtsteil <SEP> e <SEP> m <SEP> - <SEP> llethoxy <SEP> - <SEP> benzy@cy  anid, <SEP> 156 <SEP> Gewichtsteile <SEP> llet]i3-l-di-(@3-c@@@ür  ü.thy <SEP> 1)-amin <SEP> und <SEP> <B>350</B> <SEP> C <SEP> ewicbtsteile <SEP> Toluol
<tb>  werden <SEP> vermischt <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> 30
<tb>  Gewichtsteilen <SEP> pulverisiertem <SEP> \ <SEP> atriumaniicl <SEP> in
<tb>  Portionen <SEP> von <SEP> 6 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Teilen <SEP> versetzt, <SEP> indem
<tb>  durch <SEP> Eiskühlung <SEP> die <SEP> Temperatur <SEP> des <SEP> Ge  misches <SEP> zwischen <SEP> 40 <SEP> und <SEP> 4J  <SEP> gehalten <SEP> wird.
<tb>  Wenn <SEP> keine <SEP> Unisetzungswiirnie <SEP> nieln# <SEP> auftritt,
<tb>  heizt <SEP> man <SEP> das <SEP> Geniiseli <SEP> langsam <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 10()

  <B>"</B>
<tb>  und <SEP> hält <SEP> die <SEP> Temperatur <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> zwischen
<tb>  100 <SEP> und <SEP> 103". <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird
<tb>  Wasser <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> nach <SEP> Abtrennung <SEP> der
<tb>  entstandenen <SEP> Salzlöstnig <SEP> die <SEP> Toluolscliiclit <SEP> mit
<tb>  verdünnter <SEP> Sa.lz,üure <SEP> ausgezogen. <SEP> Aus <SEP> dem
<tb>  salzsauren <SEP> Auszug <SEP> wird <SEP> die <SEP> Base <SEP> durch <SEP> fber  sättigen <SEP> mit <SEP> Natronlauge <SEP> abgeschieden, <SEP> in
<tb>  Äther <SEP> aufgenommen, <SEP> abgetrennt <SEP> und <SEP> über
<tb>  Natriumcarbonat <SEP> getrocknet. <SEP> Durch <SEP> Destilla  tion <SEP> trennt <SEP> man <SEP> die <SEP> bei <SEP> ? <SEP> nim <SEP> und <SEP> 1.30-150 
<tb>  siedende <SEP> Fraktion <SEP> ab.

   <SEP> Nochmals <SEP> destilliert,
<tb>  liefert <SEP> diese <SEP> Fraktion <SEP> das <SEP> bei <SEP> ? <SEP> nim <SEP> um <SEP> 155 ,
<tb>  bei <SEP> 9 <SEP> min <SEP> bei <SEP> 190  <SEP> siedende <SEP> reine <SEP> 1-bletliyl  4 <SEP> - <SEP> (m <SEP> - <SEP> methoxy <SEP> - <SEP> phenyl) <SEP> - <SEP> piperidin <SEP> - <SEP> 4 <SEP> - <SEP> carbon  sätlrenitril <SEP> a15 <SEP> farblo,es <SEP> Öl, <SEP> das <SEP> beim <SEP> Erkil  ten <SEP> vollkommen <SEP> erstarrt <SEP> (Erstarrun;;spunkt
<tb>  44 ). <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> (  <SEP> bis <SEP> 68 <SEP> "J@@ <SEP> der
<tb>  Theorie.
<tb>  



   30 <SEP> Gewichtsteile <SEP> dieses <SEP> Niti-ils <SEP> weiden
<tb>  mit <SEP> <B>600</B> <SEP> (;ewiclitsteilen <SEP> 66 <SEP>  ,@@@iger <SEP> ssronitcasser_              stoffsä        ure    vorsichtig versetzt. Die     entstandene     Lösung wird langsam erhitzt; bei<B>800</B> beginnt       lllethylbi-omid        zii    entweichen; man erhitzt  langsam weiter, bis die Temperatur von<B>1300,</B>  in der Flüssigkeit gemessen, erreicht ist und  lässt dabei 2 Stunden lang unter     Rückfluss     sieden. Dann verdünnt man mit Wasser und  versetzt mit so viel Ammoniak, dass die Flüs  sigkeit deutlich danach riecht.

   Dadurch wird  die     1-Methyl-    4 -     (m-oxy    -     phenyl)    -     piperidin    -     4-          carbonsäure    als     kristallischer    Niederschlag  gefällt; der nach einer Stunde Stehenlassen  in Eis abgesaugt, mit Wasser gewaschen und  bei 120 bis 140' getrocknet wird. Man er  hält ein farbloses Kristallpulver von F.     -#:-    2950  in einer Ausbeute von 90-95 0%o der Theorie.  



  235 Gewichtsteile dieser Säure werden  mit einer Mischung von 400g Äthylalkohol  und 125 g konzentrierter Schwefelsäure durch  2 Stunden Erhitzen auf dem Wasserbade in  Lösung gebracht. Die Lösung wird unter Ab  destillieren des Alkohols auf eine Innentem  peratur von     10511    gebracht, worauf unter  Halten der Temperatur zwischen 103 und  <B>1080</B> im Laufe von 4     Stunden    etwa 1000 Ge  wichtsteile Alkohol durch Einleiten unter die       Flüssigkeitsoberfläche    hindurchgelassen wer  den.

   (Die übergehenden     Alkoholdämpfe    neh  men das Wasser mit.) Darauf wird der Al  koholüberschuss unter vermindertem Druck bei       Wasserbadtemperatur        abdestilliert.    Der Rück  stand wird in 1000 Gewichtsteilen lauwarmem  Wasser aufgenommen. Durch Fällung der  erhaltenen Lösung mit Ammoniak scheidet  sich der 1-     Methyl-    4 - (m -     oxy    -     phenyl)    -     pipe-          ridin    - 4 -     carbons#iureäthylester    zuerst     näh-          schmierig,    aber rasch fest werdend, aus.

   Er  wird verrieben, abgesaugt, mit Wasser aus  gewaschen und im Vakuum über Schwefel  säure getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa  250     (lewichtsteile.    Dieser Rohester enthält  als Verunreinigung noch wechselnde Mengen  der Säure, die leicht abgetrennt werden kann,  da sie im Gegensatz zu dem sehr leicht lös  lichen Ester in Alkohol unlöslich ist. Der  Ester ist leicht     löslich    in verdünnter Essig  säure, verdünnter Natronlauge und Chloro  form und mässig löslich in Äther, Benzol und         Lssigester,        umkristallisierbar    aus     Cyclohexan,     unlöslich in Ammoniak und in     Natriumear-          bonatlösung.     



  Das Hydrochlorid     kristallisiert    aus, wenn  man eine starke alkoholische Lösung des  Esters mit alkoholischer Salzsäure bis zu  kongosaurer Reaktion versetzt. Es bildet farb  lose Kristalle vom F. 173/174o und ist mit  neutraler Reaktion leicht     löslich    in Wasser.  Das     Hydrobromid,    entsprechend hergestellt  mit     alkoholischer        Bromwasserstoffsäure,    ist  ein farbloses Kristallpulver vom F. 199/200o.  



  Man kann auch das     1-blethyl-4-(m-methoxy-          phenyl)-piperidin-4-carbonsäurenitril    zunächst  zu der     1-Methyl-4-(m-methoay-phenyl)    -     pipe-          ridin-4-carbonsäure    verseifen, die aus Wasser  in farblosen Nadeln     kristallisiert    (F.<B>2801</B>  unter Zersetzung). Diese Säure wird dann mit  Äthylalkohol zum     Äthylester,        einem    farblosen  01, vom     1p.8        188-195o    verestert und dann  die Äthergruppe verseift, doch ist die oben  beschriebene Methodik vorzuziehen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-Methy 1 4-(m-oxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäureäthyl- ester, dadurch gekennzeichnet, dass man m- Methoxy-benzylcyanid mit IVIethyl-di-((@-ch@or- äthyl)-amin unter Anwendung von Natrium- amid kondensiert und aus dem erhaltenen 1-Methy1-4 - (m - cnethoxyphenyl) - piperidin - 4- (carbonsäurenitril)

durch Verseifung der Ni trilgruppe undMethoxygruppe und Veresterung der Carbonsäuregruppe mit Äthylalkohol den Äthylester bereitet.

Der bisher nicht bekannte 1-Methyl-4- (m-oxyphenyl) -piperidin-4 - carbonsäureäthyl- ester ist leicht löslich in verdünnter Essig säure, verdünnter Natronlauge und Chloro form, und mässig löslich in Äther, Benzol und Essigester, umkristallisierbar aus Cyclolrexan, unlöslich in Ammoniak und in Natriumcarbo- natlösung. Sein Hydrochlorid bildet farblose Kristalle vom F. 173/1740 und ist mit neu traler Reaktion leicht löslich in Wasser.

Das- Hydrobromid ist ein farbloses Kristallpulver vom F. 199/2000. Die Verbindung hat her- vorragende analgetische Wirkung und soll als Heilmittel verwendet werden. UN TERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung der 11Tethoxygruppe gleichzeitig mit der Verseif ung der Nitrilgruppe ausführt.

EMI0004.0011 ?.Verfahren <SEP> nach <SEP> Patent;inspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dal.; <SEP> in:in <SEP> hach <SEP> der <SEP> Verseifung <tb> der <SEP> Nitrilgruppe <SEP> zini:iclist <SEP> die <SEP> C'ari@onsüure gruppe <SEP> verestert <SEP> und <SEP> dann <SEP> die <SEP> Verseifung <SEP> der <tb> 1Tetliox@-grul@pe <SEP> vornimmt.