CH237505A - Verfahren zur Herstellung eines neuen oestrogenen Mittels. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines neuen     oestrogenen        lliEttels.     
EMI0001.0003     
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung eines neuen  synthetischen     oestrogenen    Mittels, nämlich  des     Tii-p-anisyl-bromäthylens    der Formel    Diese Verbindung ist, wie sich zeigte; ein  starkes     oestrogenes    Mittel, das, verglichen  mit den bisher verwendeten oder beschrie  benen     Mitteln,    bedeutende Vorteile aufweist.  



  Das     3,4-Di-(p-oxyphenyl)-hexen-3    -der       Form        e1     HO .     QH,        e        C(QH5    =     C(C-H,,)    .     C"H,OH,     welches im Handel unter dem Namen "Stil  boestrol" erhältlich ist, ist ein starkes     oestro-          genes    Mittel, doch hat es den Nachteil, dass  die klinische Verabreichung desselben oft  unerwünschte Nebenerscheinungen, wie     übel-          keit    und Brechreiz, auslöst.

   Ferner ist seine       oestrogene        Wirkung    von kurzer Dauer, so  dass in Fällen, wo seine Wirkung während    längerer Zeit aufrechterhalten werden soll,  zahlreiche     erneute        Verabreichungen    erforder  lich sind.  



  Der     Dimethyläther    des     "Stilboestrols"     wurde ebenfalls     beschrieben    (siehe     "Procee-          dings    of     the    Royal     Society,    Part B, 1939,       Bd.    27, S. l40); er ist weniger aktiv als die  verwandte     Dioxyverbindung.     



       Triphenylchloräthylen    ist ein     bedeutend     schwächeres     Oestrogen    als     "Stilboestrol",     doch auch bei Verabreichung in grösseren  Dosen, die erforderlich sind, um eine ver  hältnismässig gleiche Wirkung zustande zu  bringen, erzeugt es     keine        unangenehmen     Nebenreaktionen. Auch besitzt es eine be  deutend längere     Wirkung    als     "Stilboestrol",     so dass dessen Verabreichungen nicht so oft  erforderlich sind, um seine Wirkung während  einer längeren Dauer zu gewährleisten.  



  Ferner wurde das     a,a!-Di-(p-methoxy-          phenyl)-ss-phenyl-ss-bromäthylen    beschrieben  (s. Journal of     the        Chemical        Society    1940,  S. 1327), welches unter den bekannten syn  thetischen     Oestrogenen    bezüglich der ehe-      mischen     Zusammensetzung    der gemäss vor  liegendem Verfahren erhältlichen Verbindung  am ähnlichsten ist.

   Dieses Produkt ist ein  bedeutend kräftigeres     Oestrogen    als     Tri-          phenylchloräthylen,    jedoch ist es hinsichtlich  seiner Aktivität, gemessen am     Grenzwert          bezw.        -titer,    dem     "Stilboestrol"    unterlegen,  anderseits aber weist es eine längere Wir  kungsdauer auf.  



  Das neue     oestrogene    Mittel, das gemäss  vorliegender Erfindung erhalten wird, ist,  wie Versuche ergaben, etwa zehnmal aktiver  als     Triphenylchloräthylen.    Ferner ist es         aktiver    als das     (p-dimeiboxyplienyl)-          ss-phenyl-/3-bromätliylen    und bezüglich der  Dauer der     @@'irhung        diesem    letzteren eben  falls überlegen..  



  Der     Grenzt.iter    des     neuen        oestrogenen     Mittels ist höher als derjenige des     "Stil-          boestrols",    seine     Wirkung    jedoch von bedeu  tend längerem Dauer, so dass durch Versuche  mit diesen     Verbindungen    mit     ovarektomierten          Mäusen    gemäss der     Methode        Robson        (Quar-          terly    Journal of Experimental     Physiology,          1938,        Bd.    28, S.<B>195)

  </B> die nachfolgenden Re  sultate     erzielt,    wurden.  
EMI0002.0033     
  
    Dosis <SEP> pro <SEP> Maus <SEP> Dauer <SEP> berechnet <SEP> auf
<tb>  <B><U>[_</U></B> <SEP> die <SEP> halbe <SEP> @Z'uhung
<tb>  Neue <SEP> Verbindung <SEP> 20 <SEP> \?8 <SEP> Tage
<tb>  Stilboestrol" <SEP> '0 <SEP> <B>9</B> <SEP> T.ige
<tb>  ' <SEP> <B>500</B>
<tb>  16 <SEP> 'Tabe
<tb>  L' <SEP> -       Diese Dosis der neuen Verbindung ist  annähernd die tiefste Dosis, die eine voll  kommene vaginale     Verhornung    bei allen 10    Mäusen bewirkt. wogegen     5()        ea.    die     100-          fache    Dosis     "Stilboestrol"    darstellt, die die  gleiche Wirkung hervorruft.

    
EMI0002.0040     
  
    Verhältnis <SEP> der <SEP> Mäuse,
<tb>  Dauer <SEP> berechnet <SEP> auf
<tb>  Dosis <SEP> pro <SEP> Maus <SEP> die <SEP> eine <SEP> volle <SEP> \raginale <SEP> die <SEP> halbe
<tb>  Verhornung <SEP> aufweisen <SEP> Wirkung
<tb>  Neue <SEP> <U>Verbindung</U> <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 21/30 <SEP> 7 <SEP> 'Page
<tb>  @0 <SEP> 10/10 <SEP> \?8 <SEP> 'Page
<tb>  aa-Di-(p-methoxy- <SEP> 10 <SEP> , @,10 <SEP>   phenyl)-#-phenyl  P-bromäthylen <SEP> ,Il <SEP> 1i1/10 <SEP> 9 <SEP> Tage       Die neue Verbindung ist ein     blassgelber,          kristalliner        Festkörper,    der bei     1.2=     bis     123'C     schmilzt;

   er ist in Wasser unlöslich, in kal  tem Äthylalkohol spärlich und in heissem  Äthylalkohol eher löslich. In Eisessig ist die  neue Verbindung löslich, jedoch in längerer       Berührung    mit demselben bei erhöhter Tem  peratur zersetzt sie sich.  



       Erfindungsgemäss    wird das neue     oestro-          gene        Mittel    dadurch hergestellt, dass man         Tri-p-anisyl-ätliyleii    und Brom in annähernd       ä,quimolekularen    Verhältnissen in Gegenwart.  eines     inerten        orga.nisehen    Lösungsmittels,  welches nachher wieder entfernt wird, mit  einander zur     Umsetzung    bringt. Die     LTrn-          set7ung    und das nachfolgende Entfernen des  Lösungsmittels können bei gewöhnlicher oder  erhöhten. Temperaturen ausgeführt werden.

    Im letzteren Falle muss jedoch, sofern bei       Temperaturen    von über 100  C gearbeitet      wird     der        gebildete    Bromwasserstoff sofort  durch     Entfernen    der     Einwirkung    auf das  Reaktionsprodukt entzogen werden.  



  Die Umsetzung wird zum Beispiel zweck  mässig bei Zimmertemperatur ausgeführt.  Nach beendigter Umsetzung kann dann das  Lösungsmittel unter Vermeidung einer über  mässigen Temperaturerhöhung, beispielsweise  durch Destillation unter     vermindertem    Druck  oder durch Anwendung eines Lösungsmittels,  wie Essigsäure, das durch Auswaschen mittels  Wasser entfernt werden kann, entfernt  werden.    Anderseits kann man in Fällen, wo die  nötigen Vorkehrungen zum raschen Entfer  nen des     Bromwasserstoffes    aus dem Reak  tionsmedium getroffen wurden, mit Vorteil  auch zu höheren Temperaturen greifen. So  kann man beispielsweise bei Verwendung von       Pyridin    als Lösungsmittel die Reaktion bei  Siedetemperatur am     Ruckflusskühler    vor  nehmen.

   In ähnlicher     Weise    kann die Reak  tionstemperatur bis auf<B>211'C</B> erhöht wer  den, sofern die Umsetzung in     Nitrobenzol    in  Gegenwart von     Natriumcarbonat    stattfindet.  Ferner kann das rasche Entfernen des sich    bildenden Bromwasserstoffes aus dem Reak  tionssystem dadurch     begünstigt    werden, dass  man sich eines Lösungsmittels bedient, in  welchem Bromwasserstoff nur dürftig löslich  ist, so z. B. in Chlorbenzol; in diesen Fällen  kann man ebenfalls bei     hohen.    Temperaturen  mit Erfolg arbeiten.  



  Wird     anderseits    Essigsäure als Lösungs  mittel verwendet, die Umsetzung am Rück  flusskühler     ausgeführt    und das Lösungsmittel  bei atmosphärischem Druck     abdestilliert,    so  wird das Reinigen des Produktes ausseror  dentlich     erschwert.       Das Brom und das     Tri-p-anisyl-äthylen     werden in annähernd     äquimolekular        em    Ver  hältnis verwendet. Jedoch wird man zweck  mässig danach     trachten,    einen kleinen Über  schuss an Brom, beispielsweise 2 % bis 5  der theoretischen Menge, zu verwenden.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete       Tri-p-anisyläthylen    wird vorzugsweise da  durch erhalten, dass man     Desogyanisoin    einer       Grignardreaktion    mit     Anisylmagnesiumbro-          mid    oder     -jodid    unterzieht, die so     gebildete          Organomagnesiumverbindung    zum     Carbinol     der Formel  
EMI0003.0031     
         hydrolysiert    und das letztere beispielsweise  durch Vakuumdestillation in Gegenwart einer  Spur Schwefelsäure oder durch Kochen mit       Acetylchlorid    dehydriert.  



  Die Erfindung wird an Hand der nach  stehenden Beispiele, in denen die Teile Ge  wichtsteile bedeuten, erläutert.         Beispiel   <I>1:</I>  Einer Lösung von 47.5 Teilen     Tri-p-          anisyl-äthylen    in<B>300</B> Teilen Chloroform gibt  man langsam unter Rühren eine Lösung von  22,5 Teilen Brom in der zehnfachen Volu  menmenge Chloroform zu. Das Brom wird  rasch absorbiert, da, rasche     Entfärbung    der  Lösung     eintritt;    gegen Ende der Zugabe des    Broms verlangsamt sich die Absorptions  fähigkeit. Die schliesslich erhaltene, rötliche  Lösung     wird    während 16 Stunden stehen  gelassen, wobei jeglicher     Feuohtigkeitszutritt     verhindert wird.

   Hierauf erhitzt man so  lange zum Sieden, bis nur noch     spurenweise     Bromwasserstoff entwickelt wird. Das Chloro  form wird nun unter vermindertem Druck       abdestilliert    und das zurückbleibende rohe  Produkt, welches ein rötliches Glas darstellt,  mit 500 Teilen     Pyridin    während 1 Stunde  zum Sieden erhitzt. Die erzielte Lösung  schlägt rasch gegen gelb um unter Ausschei  dung von     Pyridznhydrobromid.    Das Gemisch  wird gekühlt und in 8000 Teile     Wasser    ge  gossen, worauf das     T'ri-p-anisyl-brom@äthyl'en         sich als halbfeste -lasse abscheidet.     Dieselbr>     wird abgetrennt, gekühlt und zerrieben.

    worauf das     Tri-p-a.nisylbromäthyle    n erstarrt.  Es wird nun durch Kristallisieren aus       Methanol    gereinigt, wobei es in Form     voll     blassen gelben kristallen vom     Selinielzpunlzt          122'-    123 C erhalten wird.         Beispiel     25 Teile     Tri-p-anisyl-äthylen        werden    in  100 Teilen Chloroform gelöst und .die     L;i-          sung    auf     5'C    gekühlt.

   Man fügt     null    all  mählich eine Lösung von<B>1.1,8</B> Teilen Brom  in<B>180</B> Teilen Chloroform hinzu und     rübrt     das Gemisch so lange bei     5'C,    bis die Farbe  des Broms verschwunden ist. Das Chloroform  wird dann unter vermindertem Druck und  ohne     Wärmezufuhr        abdestilliert.    Der     Riielz-          stand    bildet eine rote gummiartige     Masse.     die beim Stehenlassen in     Petro.lä.tlier        (Sdp.          60 -80     C) kristalliiert:.

   Sie wird schliess  lich     abfiltriert    und rasch aus Methanol um  kristallisiert. Auf diese Weise erhält     man          Tri-p-anisyl-bromäthylen    in Form von blassen       ,gelben    Prismen vom Schmelzpunkt 122' bis  193" C.  



       Beispiel   <I>3:</I>  15 Teile     Ti@i-p-anisyl-äthylen    werden in  150 Teilen Äther bei     5'C    gelöst und allmäh  lich mit 7,1 Teilen Brom versetzt. Das Ge  misch wird so lange bei 5" C gerührt, bis die  Farbe des Broms verschwunden ist. Der Äther  wird dann unter     vermindertem        Druclz    und  ohne Wärmezufuhr     abdestilliert    und der  Rückstand aus     Äthanol        kristallisiert.        -Man     erhält so     Tri-p-anisyl-bromäthylen    vom  Schmelzpunkt     129"    C.

           Beispiel        t:     5 Teile     Tri-p-anisyl-äthyleri    werden in  <B>30</B> Teilen     Pyridin    gelöst und die Lösung auf  100 C erhitzt. Hierauf fügt man allmählich  2,4 Teile Brom hinzu, wobei die Temperatur  auf 100"-110" C gehalten wird.     Nachdem     alles Brom absorbiert ist, wird     das    Gemisch  während     1@    Stunden     -unter        Rückfluss    gekocht  und hierauf auf zerkleinertes Eis     gegossen.     Man neutralisiert das     Pyridin    durch Zugabe  
EMI0004.0050     
  
    von <SEP> verdümiter <SEP> Salzsäure <SEP> tind.

   <SEP> naclideiu <SEP> alle
<tb>  Eis <SEP> gescJnnolzen <SEP> ist. <SEP> wird <SEP> das <SEP> ausgeschiedene
<tb>  '1.'ri-p-anisyl-broinäthylen <SEP> allfiltriert, <SEP> mit
<tb>  Wasser <SEP> gewascben <SEP> und <SEP> getrocknet. <SEP> Sein <SEP> .
<tb>  Sehmelzpiuiki, <SEP> lietr;ibt <SEP> nein <SEP> 116"-178"C.
<tb>  Naell <SEP> I-nikrisiallisiereri <SEP> ktus <SEP> lletliylalkoliol
<tb>  weist <SEP> es <SEP> einen <SEP> Selnnelzlitinlit <SEP> von <SEP> 1 <SEP> 2?" <SEP> C <SEP> auf.

       
EMI0004.0051     
  
    <I>Bc#i.5piel <SEP> 5:</I>
<tb>  4 <SEP> Teile <SEP> 'fri-p-anisyl-ütbylen <SEP> werden <SEP> eil
<tb>  15 <SEP> Teileis <SEP> Pyridin <SEP> bei <SEP> 20"-25" <SEP> C <SEP> ,gelöst <SEP> und
<tb>  allmählich <SEP> seit <SEP> 1..@1 <SEP> Teilen <SEP> Brom <SEP> versetzt.
<tb>  Das <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> während <SEP> ? <SEP> Stunden <SEP> ge  rührt <SEP> und <SEP> alsdann <SEP> durch <SEP> Eingiessen <SEP> in
<tb>  Wasser, <SEP> Neutralisieren <SEP> und <SEP> weiteres <SEP> Auf  arbeiten <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> das <SEP> Tri-p-anisyl  bromäthylen <SEP> erhalten. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 122" <SEP> C.

       
EMI0004.0052     
  
    <I>Br,ispiel <SEP> 6:</I>
<tb>  Einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Teilen <SEP> 7'ri-li-anisyl  äthylen <SEP> in <SEP> <B>4()</B> <SEP> Teilen <SEP> Chlorbenzol <SEP> gibt <SEP> man
<tb>  bei <SEP> '(1"C <SEP> Almählicb <SEP> eine <SEP> Lösung; <SEP> von <SEP> 4,8
<tb>  Teilen <SEP> Brom <SEP> in <SEP> <B>50</B> <SEP> 'heilen <SEP> Chlorbenzol <SEP> zu.
<tb>  Sobald <SEP> die <SEP> Farbe <SEP> des <SEP> Broms <SEP> weitgehend <SEP> ver  schwunden <SEP> ist. <SEP> erhitzt <SEP> inan <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> zum
<tb>  Sieden <SEP> und <SEP> kocht <SEP> während <SEP> ',3' <SEP> Stunden <SEP> am
<tb>  Rüekflusslciililei-. <SEP> Das <SEP> Lösungsmittel <SEP> wird
<tb>  dann <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> bei <SEP> 50" <SEP> bis
<tb>  60" <SEP> C <SEP> abdestilliert <SEP> und <SEP> das
<tb>  (<B>)</B>l <SEP> in.

   <SEP> 150 <SEP> Teilen <SEP> beisseni <SEP> Äthanol <SEP> gelöst. <SEP> Beien
<tb>  .Kühlen <SEP> setzen <SEP> sich <SEP> Kristalle <SEP> des <SEP> Tri-p  anis@-l-bromä.thylens <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  122, <SEP> C <SEP> ab.
<tb>  



  <I>Be <SEP> ispüel <SEP> 7:</I>
<tb>  15 <SEP> Teile <SEP> Tri-1i-anisyl-ä <SEP> thylen <SEP> werden <SEP> iri
<tb>  <B>100</B> <SEP> Teilen <SEP> Nitrobenzol, <SEP> welches <SEP> 3 <SEP> Teile
<tb>  Natritlincarbonat <SEP> in <SEP> Suspension <SEP> enthält, <SEP> ge  löst. <SEP> Das <SEP> Creinisch <SEP> wird <SEP> auf <SEP> <B>100'C</B> <SEP> erhitzt,
<tb>  geriilirt <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> allmählich <SEP> mit. <SEP> 7.1 <SEP> Teilen
<tb>  in <SEP> <B>100</B> <SEP> Teilen. <SEP> Nitrobenzol <SEP> gelöstem <SEP> Brom
<tb>  gelöst.. <SEP> Das <SEP> Reaktionsgeiniselr <SEP> wird <SEP> bei <SEP> 110"
<tb>  bis <SEP> 1211"C <SEP> wiilirend <SEP> einer <SEP> weiteren <SEP> halben
<tb>  Stunde <SEP> berührt <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> das <SEP> Nitrobenzol
<tb>  durch <SEP> Wasserdampfdestillation <SEP> entfernt.

   <SEP> Es
<tb>  binterbleiht <SEP> ein <SEP> rotes <SEP> Produkl. <SEP> das <SEP> ans
<tb>  Xthanol <SEP> imikrislallisiert <SEP> werden <SEP> kann, <SEP> wobei
<tb>  inan <SEP> in <SEP> guter <SEP> Ausbeute <SEP> das <SEP> Tri-p-anisyl  bromäthylen <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 192"C <SEP> erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Tri-p- a.nisyl-bromäthylen, dadurch gekennzeichnet, da.ss man Tri-p-anisyl-äthylen und Brom in annähernd äquimolekularen Verhältnissen in Gegenwart eines inerten organischen Lö sungsmittels, welches nachher wieder entfernt wird, miteinander zur Umsetzung bringt.

   Die neue Verbindung stellt eine blassgelbe, kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 122 bis 123 C .dar, die in Wasser unlöslich, in kaltem Äthylalkohol spärlich löslich, in heissem Äthylalkohol aber löslich ist und sich in Eisessig löst, sich jedoch in längerer Be rührung mit demselben bei erhöhter Tem peratur zersetzt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung und das nachfolgende Entfernen des Lö sungsmittels bei gewöhnlicher Temperatur ausgeführt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung und das nachfolgende Entfernen des Lösungs mittels unterhalb 100 C ausgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass beim Arbeiten bei Temperaturen von über 100 C der gebildete Bromwasserstoff sofort durch Entfernen der Einwirkung auf das Reaktionsprodukt ent zogen wird.