CH242946A

CH242946A - Verfahren zur Darstellung eines Piperidinabkömmlings.

Info

Publication number: CH242946A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1946-04-12
Filing date: 1944-04-14
Publication date: 1946-06-15

Description

Verfahren zur Darstellung eines Piperidinabkömmlings. Die Erfindung betrifft Piperidinabkömm- linge der allgemeinen Formel
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in welcher R' Wasserstoff, ein niedriges Al kyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkyl- oxyalkyl-Radikal bedeutet und X ein Radi kal der Formel
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in welcher R" ein niedriges Alkyl-,

niedriges Alkoxy- oder Hy droxy-Radikal und R"' Wasserstoff oder ein Alkogy-Radial, oder in welcher R" und R"' zusammen eine Me- thylendioxygruppe bilden und Y das gleiche Radikal wie X, wenn Z Wasserstoff ist oder Y Wasserstoff, wenn Z das gleiche Radikal wie X ist.

Diese Piperidinabkömmlinge werden da durch gewonnen, daB 2,4--oder 2,6-Dimethyl- pyridin mit einem substituierten Benzaldehyd der Formel
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worin R" ein niedriges Alkyl-, niedriges Alkoxy- oder Hydroxy-Radikal und R"' Wasserstoff, ein niedriges Alkyl- oder nied riges Alkoxy-Radikal bedeuten, umsetzt, auf die Reaktionsprodukte entweder ein Alkyl-. Oxyalkyl-,

Alkoxyalkyl- oder Aralkyloxy- all,:ylarylsulfonat einwirken lässt und hierauf in Gegenwart eines Katalysators hydriert oder zunächst in Gegenwart eines Kataly- sators hydriert und den entstandenen Piperi- dinabkömmling mit Alkylhalogeniden, Äthy- lenchlorhydrin oder Äthylenchlorhydrinäther alkyliert.

Als substituierte Benzaldehyde können beispielsweise verwendet werden: Anisalde hyd, p-Äthoxybenzaldehyd, m- oder p-Toluyl- aldehyd, Vanillin, Isovanillin, Piperonal.

Für die Herstellung von Salzen werden die Reaktionsprodukte mit Alkalihydroxyden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die entstandene Base wird mit der äquivalen ten Menge Säure umgesetzt.

Auf diese Weise werden die Salze der Salpeter-, Jodwasser- stoff-, Bromwasserstoff-, Essig- und Milch- säure oder normale oder saure Salze von dibasischen oder tribasischen Säuren, wie Weinsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Glukonsäure und Zitronensäure. gewonnen.

Die neuen Piperidinabkömmlinge sollen als Arzneimittel verwendet werden. Sie be sitzen spasmolytische und analeptische Wirk samkeit.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung von 1-3tethyl- 2,6 - di(p - methoxy - phenyläthyl) - piperidin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2,6-Dimethyl-pyridin mit 2 Mol p-Methoxy- benzaldehyd kondensiert, das Kondensations produkt in ein Methylpyridiniumsalz über führt und dieses katalytisch hydriert.

Die neue, als Hydrochlorid isolierte Ver bindung besteht aus farblosen Kristallen, welche bei 176-178 schmelzen; das ent sprechende Äthan - sulfonat hat seinen Schmelzpunkt bei 118 . Beispiel: 24 Teile 2,6-Dimethyl-pyridin, 50 Teile Essigsäure-anhydrid und 60 Teile Anisalde hyd werden in einem Ölbad am Rückfluss- kühler .während 66 Stunden erhitzt. Bei Kühlung wird der Rückstand fest. Er wird in einen Buchner Trichter gegeben und mit kaltem ,Alkohol gewaschen.

Der Niederschlag, der in Alkohol nur -#venig löslich ist. wird -mit Benzol oder einer i4lischung von Benzol und Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3 7 Teile 2,6-Di(p-methoxy-styryl)- pyridin; Schmelzpunkt:

182-184 . Aus der bei der Kondensation ebenfalls gebildeten Monostyrylverbindung, dem 2-(p-bTethoxy- phenäthenyl)-6-methyl-pyridiu, lassen sich mit Anisaldehyd in Anwesenheit von wasser abspaltenden Verbindungen, wie Essigsäure anhydrid, Zinkchlorid usw., noch weitere Mengen von 2,6-Di(p-methoxy-styryl)-pyri- din gewinnen. Die erhaltene Totalausbeute beträgt 47 Teile, das heisst 61 % der Theorie.

90 Teile des so erhaltenen 2,6-Di(p-me- thoxy-styryl)-pyridins werden während 42 Stunden mit 53 Teilen Methyl-p-toluol-sul- fonat am Rückflusskühler erhitzt. wobei das Ölbad auf 160-180 gehalten wird. Das Re aktionsgemisch wird vollständig fest. Es wird aus 500 Teilen Methylalkohol um kristallisiert. Das Reaktionsprodukt schmilzt dann unter Zersetzung bei 242-244 .

50 Teile 1-Methyl-2..6-di(p-methoxv-sty- ryl)-pyridin-toluol-sulfonat werden in 160 Teilen einer Mischung von Essigsäure und Alkohol (2 :1) gelöst. Als Katalysator die nen 3 Teile Platinoxyd. Die Behandlung mit Wasserstoff wird unter einem Druck von 3,5 atü durchgeführt. Nach etwa. 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff ver braucht.

Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und unter Verwendung von festem Natrium- carbonat alkalisch gemacht; hierauf wird mit Äther ausgezogen und die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. In die filtrierte ätherische Lösung wird trockenes Chlor- wasserstoffgas eingeleitet, bis das Reaktions gemisch auf Lackmus sauer reagiert. Der zuerst sirupartige Niederschlag wird beim Stehenlassen bei niedriger Temperatur nach und nach fest. Das reine, aus Alkohol und Äther (2 :1) umkristaillisierte Produkt. schmilzt bei 176-178 .

Die Ausbeute be trägt<B>50%</B> der Theorie.

Zum gleichen Erzeugnisse gelangt man auch. wenn 5 Teile 1-3l_ethyl-2,6-di(p-me- thoxy-stvryl)-pyridin-toluol-sulfoiial; in 50 Teilen absolutem Alkohol gelöst und bei höherem als atmosphärischem Drucke mit Wasserstoff behandelt werden. wobei Raney- Nickel als Katalysator verwendet wird. Nach ungefähr 3 Stunden und bei einem Druck von 3,5 atü ist die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht. Je höher der Druck, desto rascher wird der Wasserstoff verbraucht. Der Ka talysator wird abfiltriert, das Filtrat im Va kuum eingedampft, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert; die freie Base wird abgetrennt und in das Hydrochlorid übergeführt.

Das umkristalli sierte, reine Produkt schmilzt bei 176-178 . Die Ausbeute beträgt 40 bis 50% der Theo rie. Beim Vermengen mit der durch Platin- oxyd-Hydrierung gewonnenen Substanz tritt keine Schmelzpunktsdepression ein.

Beide Erzeugnisse sind 1-Methyl-2,6-di(p-methoxy- phenäthyl)-pipcridin-hydrochlorid der For mel
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Die neue Verbindung besitzt eine spas- molytische Wirkung, die 5mal stärker ist als diejenige des Papaverins, während die Toxi- zität dieselbe bleibt. Versuche an Meer schweinchen ergaben, dass am isolierten Darme die Substanz 1 : 4000000 Teilen wirk sam ist, am isolierten Uterus 1 : 500 000.

Beim Kaninchen zeigt sich bei intravenöser Ver abreichung von<B>1 mg/kg</B> eine deutliche Sti mulierung von Atmungsfrequenz und Mi- nuten-Volumen. Bei mit Allylisopropyl-bar- bitursäure narkotisierten Mäusen rief eine subkutane Dosis von 50 mg/kg eine deut liche Weckwirkung hervor. Die subkutane Toxizität an der Maus beträgt etwa 250 mg/ kg, die intravenöse Toxizität etwa 18 mg/kg.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 1-2Ieth3Tl- 2,6-di(p-methoxy-phenyläthyl)-piperidin, da durch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dimethyl- pyridin kondensiert mit 2 Mol p-Methoxy- benzaldehyd, das Kondensationsprodukt in ein Methylpyridiniumsalz überführt und die ses katalytisch hydriert. Die neue, als Hydrochlorid isolierte Ver bindung besteht aus farblosen Kristallen. welche bei 176-178 schmelzen; das entspre chende Äthan-sulfonat hat seinen Schmelz punkt bei 118 .