CH246200A

CH246200A - Verfahren zur Herstellung eines Diphenylalkylabkömmlings.

Info

Publication number: CH246200A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1943-10-26
Filing date: 1944-08-10
Publication date: 1946-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Diphenylalkylabkömmlings. Bei den bisher bekannten Methoden zur Herstellung von a,ss-(p,p'-Dioxy-diaryl)-a,,ss- dialkyl-äthylenverbindungen werden solche Ausgangs- oder Zwischenprodukte verwen det, in welchen die phenolischen Hydroxyl- gruppen mittels Alkyl- oder Acylgruppen blockiert sind.

Es hat sich nun gezeigt, dass man die genannten Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten darstellen kann, ohne dass man die phenolischen Hydroxylgruppen der Ausgangs- oder Zwischenprodukte schützt. Der Prozess wird hierdurch, im Vergleich zu den bekannten Verfahren, vereinfacht, da die Einführung bezw. Wiederabspaltung der artiger schützender Gruppen wegfällt und die einzelnen Reaktionsstufen unter milderen Bedingungen und mit besseren Ausbeuten vollzogen werden können.

Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 242246 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Di- phenylalkylabkömmlings, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Oxy-propio- phenon mit Reduktionsmitteln in das ent sprechende Pinakon, dieses mit einem wasser abspaltenden Mittel in das Pinakolin über führt, daraus durch Reduktion den entspre chenden Pinakolinalkohol gewinnt und dar auf ein wasserabspaltendes Mittel einwirken lässt.

Dabei ist es zweckmässig, die Reduktion des p-Oxy-propiophenons zum Pinakon mit Hilfe von Natriumamalgam durchzuführen, die Umlagerung zum Pinakolin mittels einer Mineralsäure vorzunehmen, das Pinakolin mittels Natrium und Alkohol zum Pinakolin- alkohol zu reduzieren und letzteren durch eine Retropinakolinumlagerung mit Salz säure in Diäthylstilboestrol überzuführen.

Es wurde nun gefunden, dass man einen wertvollen, an sich bekannten, als Arznei mittel verwendbaren Diphenylalkylabkömm- ling dadurch gewinnen kann, dass man p- Oxy-propiophenon mit einem Reduktions mittel in das entsprechende Pinakon .und dieses mit einem wasserabspaltenden Mittel in das Pinakolin überführt,

daraus durch Reduktion den entsprechenden Pinakolin- alkohol gewinnt und diesen unter Wasserab spaltung und Reduktion in das a,ss-(p,p'-Di- oxy-diphenyl)-a"pl,-diäthyl-äthan überführt. Man kann z. B. zuerst den Pinakolinalkohol unter Wasserabspaltung in Diäthylstilboestrol überführen und dieses dann z. B. durch Be handeln mit Jodwasserstoffsäure, zweck mässig in Gegenwart von rotem Phosphor, reduzieren.

Die beiden letzten Umsetzungen können aber auch in einer einzigen Reaktionsstufe durchgeführt werden. Vorzugsweise wird hierzu Jodwasserstoffsäure auf den Pinako- linalkohol einwirken gelassen, zweckmässig in Gegenwart von rotem Phosphor.

Eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens ist folgende: Die Reduktion des p-Oxy-propiophenons zum Pinakon wird mit Hilfe von Natriumamalgam durchgeführt und die Umlagerung zum Pinakolin mittels einer Mineralsäure, während das Pinakolin mittels Natrium und Alkohol zum Pinakolin- alkohol reduziert und letzterer durch eine Retropinakolinumlagerung mit Chlorwasser stoff in Diäthylstilboestrol übergeführt wird.

Beipied 1: 50 Gewichtsteile p-Oxy-propiophenon werden in 200 Gewichtsteilen 12,5 % iger Natronlauge gelöst und mit 350 Gewichts teilen 3 %igem Natrinmamalgam geschüttelt. Das Na-Salz des Pinakons, das hierbei aus fällt, wird mit Eisessig umgesetzt, wobei das freie Pinakon erhalten wird (Schmelzpunkt 205-2l0 C, nach Reinigung 215-217 C). Die Ausbeute beträgt95% der Theorie.

Das Pinakon wird in Äther aufgeschlämmt und gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, -wobei sich Wasser abscheidet und das ge bildete Pinakolin in Lösung geht. Aus der ätherischen Lösung wird es durch Ein dampfen als viskosesÖl (Diacetat Schmelz punkt 91 C) erhalten. Die Ausbeute ist quantitativ. , 40 Gewichtsteile Pinakolin werden in Äthylalkohol gelöst und unter Rückfluss allmählich mit 80 Gewichtsteilen Natrium versetzt.

Man zerlegt mit Wasser und extra hiert den gebildeten Pinakolinalkohol aus der neutralisierten Lösung mit Äther. Der Pina- kolinalkohol ist ein zähes t01, das durch ein Dibenzoat vom Schmelzpunkt 172 C charak terisiert ist. Die Ausbeute beträgt95% der theoretischen.

Eine Lösung von 30 Gewichtsteilen Pina- kolinalkohol in. Äther wird bei Zimmertem peratur mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Ätherlösung hierauf mit Bicarbonat aus geschüttelt. Sie hinterlässt nach dem Ein dunsten das rohe Diäthylstilboestrol (a,ss- [p,p'-Dioxy-diphenyl] -a,ss-diäthyl-äthylen). das, aus Benzol umkristallisiert, bei 170 bis 171 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 75 der berechneten.

Die Gesamtausbeute an Di- äthylatilboestrol, berechnet auf p-Oxy-propio- phenon, beträgt 68 % der Theorie.

20 Gewichtsteile Diäthylstilboestrol wer den in 16 Gewichtsteilen Eisessig gelöst. Der Lösung werden 1:-, Gewichtsteile: Jodwasser- stoffsäure (D = 1,94) und 3 Gewichtsteile roter Phosphor zugesetzt, worauf das Ge misch 30 Minuten auf 135-140 C erhitzt wird.

Man nutscht ab, giesst die Lösung in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Bicarbonat. Das nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende Öl wird in Chloroform aufgenommen, wobei Hexoestrol (a,ss-[p,p'-Dioxy-diphenyl]-a,ss-di- äthyl-äthan) auskristallisiert. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol 185'C. Ausbeute 227o' der Theorie.

Beispiel 2: 30 Gewichtsteile Pinakolinalkohol, her gestellt nach Beispiel 1, werden in 25 Ge wichtsteilen Eisessig gelöst und nach Zusatz von 20 Gewichtsteilen Jodwasserstoffsäure (D =1,94) und 5 Gewichtsteilen rotem Phos phor 30 Minuten auf 135-140 C erhitzt.

Man filtriert, giesst die Lösung in Wasser, extrahiert mit Äther und -wäscht die Äther lösung mit Bicarbonat. Das nach dem Ab destillieren des Äthers zurückbleibende Ö@l wird in Chloroform aufgenommen, wobei Hexoestrol (ä,ss-[p,p'-Dioxy-diphenyll-a,ss-di- äthyl-äthan) auskristallisiert. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol 185 C. Ausbeute '207o.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Di- phenylalkylablzömmlings, dadurch gekenn zeichnet, dass man p-Oxy-propiophenon mit einem Reduktionsmittel in das entsprechende Pinakon und dieses mit einem wasserab spaltenden Mittel in das Pinakolin überführt, daraus durch Reduktion den entsprechenden Pinakolin.alkohol gewinnt und diesen unter Wasserabspaltung und Reduktion in das a,ss- (p,p'- Dioxy- dipheny l)-a,ss-diäthyl-ä,than überführt.

UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass mau den Pinako- linalkohol in Diäthylstilboestrol überführt und letzteres durch Behandeln mit Jod- wasserstoffsäure reduziert. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass die Überführung des Pinakolinalkohols in Diäthylstilboestrol vermittels Chlorwasserstoff bewirkt und dass die Behandlung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor vorgenom men wird. , 3.

Verfahren nach Patentauspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Weiterver arbeitung des Pinakolinalkohols unter Was serabspaltung und Reduktion vermittels Ein wirkung von Jodwasserstoffsäure auf den Pinakolinalkohol in einer Reaktionsstufe er folgt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, da durch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor durchgeführt wird. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Reduktion des p-Ogy-propiophenons zum Pinakon mit Hilfe von Natriumamalgam durchgeführt wird, die Umlagerung zum Pinakolin mittels einer Mineralsäure erfolgt und das Pinakolin mit tels Natrium und Alkohol zum Pinakolin- alkohol reduziert wird.