CH252755A - Verfahren zur Darstellung einer Hydrophenanthrenverbindung. - Google Patents

Verfahren zur Darstellung einer Hydrophenanthrenverbindung.

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CH252755A
CH252755A CH252755DA CH252755A CH 252755 A CH252755 A CH 252755A CH 252755D A CH252755D A CH 252755DA CH 252755 A CH252755 A CH 252755A
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piperido
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F Hoffmann- Aktiengesellschaft
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Hoffmann La Roche
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Description


  Verfahren zur Darstellung einer     Hydrophenanthrenverhindung.       Es wurde gefunden, dass die im aro  matischen Kern A substituierten Derivate  des     1'-1LZethyl-piperido-    [2     ',    3',4' : 9,14.13]     -          ."j,,6,    7,8;9,1     U,1.3,14-octahydro-phenanthrens     
EMI0001.0007     
         sich    durch wertvolle     analgetischeEigensehaf-          ten    auszeichnen.

   Sie stellen zudem geeignete       Ansgangsprodukte    für die Herstellung von  Derivaten mit. weiteren     Substituenten    dar, da  die     Anwesenheit    von     Substituenten    die Ein  führung weiterer Reste     begünstigt.     



  Die neuen. Verbindungen können durch       T'm#zetzung    der     Halogenmethy        late    des 5,6,7,8-         Tetrahydro-isochino.lins    mit substituierten       Benzylmagnesiumhalogenid-en        gewonnen    wer  den.

   Zur     Herstel@lung    der     Halogenmethylate     des     5,6,7,8-Tetra.hydro-isochinolins    wird 1,3  Dioxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Chemi  sches Zentralblatt     A33,    I, S. 5,93) mit     Phos-          phoroxychlori-d    unter Druck in das     1,3-Di-          ,chlor-5,6,7,8-tetrahydro-isoGhino#lin    überge  führt. Durch Hydrierung erhält man das       5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin,    das bei Ein  wirkung von     @Zethylhalogenid    in ein     Halo-          genmethyla-t    übergeht.

   Zur     Herstellung    der  substituierten.     Benzylmagnesiumhalogenide     kommen     solche        Benzylhalogenide    in Frage,  w     elehe    einesteils dazu befähigt sind,     Gri-          gnard-Verbindungen    einzugehen und andern  teils     mindestens    eine freie     o-Stelle    zum     Halo-          genmethylsubstituenten    besitzen.

   Die Reak  tionsfolge ergibt .sich aus der     Formulierung.     
EMI0001.0046     
    
EMI0002.0001     
  
    In <SEP> diesen <SEP> Formeln <SEP> bedeutet <SEP> K <SEP> Wasser  stoff <SEP> oder <SEP> einen <SEP> Rest, <SEP> -der <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> der
<tb>  Grignard-Verbindung <SEP> III <SEP> ermöglicht <SEP> und <SEP> da  bei <SEP> unverändert <SEP> bleibt.
<tb>  



  Das <SEP> Halogenmethylat <SEP> des <SEP> 5,6,7;8-Tetra  hydro-isochinolins <SEP> II <SEP> wird <SEP> mit <SEP> substituierten
<tb>  Benzylmagnesiumhalogeni.den <SEP> III <SEP> zu <SEP> den <SEP> ent  sprechend <SEP> substituierten <SEP> 1-Benzyl-2-methyl  1;2,5,6,7,8-'hexahydro-isoehinolinen <SEP> IV <SEP> umge  setzt, <SEP> diese <SEP> mit <SEP> Wasserstoff <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von
<tb>  Katalysatoren <SEP> zu <SEP> den <SEP> Octahydroverbindun  gen. <SEP> V <SEP> reduziert, <SEP> welche <SEP> beim <SEP> Erwärmen <SEP> mit
<tb>  Phosphorsäure <SEP> in <SEP> die <SEP> im <SEP> aromatischen <SEP> Kern <SEP> A
<tb>  substituierten <SEP> N-Methyl <SEP> piperido-ootahydro  phenanthrenderivate <SEP> VI <SEP> übergehen.
<tb>  



  Gegenstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes <SEP> ist
<tb>  ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> 1'-Methyl  piperido- <SEP> [21';3i',4' <SEP> : <SEP> 9,14;113e <SEP> -3-oxy-5,6,7,8,9,  1.0,13,14-octahydro-phenanthren, <SEP> welches <SEP> da  durch <SEP> gekennzeichnet <SEP> ist, <SEP> dass <SEP> 5,6,7,8-Tetra  hydro-isochinalinhalogenmethylat <SEP> mit <SEP> einem
<tb>  p-3Zethoxy-benzylmagnesiumhalogeni.d <SEP> umge  setzt, <SEP> das <SEP> entstandene <SEP> 1-(p-Methoxy-benzyl)  2.-methyl-.1,2c,5,6,7,8@- <SEP> hexahydro- <SEP> isochinolin
<tb>  mit <SEP> Wasserstoff <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Katalysa  toren <SEP> reduziert <SEP> und <SEP> das <SEP> Reduktionsprodukt
<tb>  mit <SEP> Phosphorsäure <SEP> erhitzt <SEP> wird.
<tb>  



  Das <SEP> bisher <SEP> unbekannte <SEP> 1'-M.ethyl,pip.erido  ['2',ä',4' <SEP> :9(,14,13]-3-oxy,5;6,7,8,9,10,,13.,14  octahydro-phenanthren <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 251 <SEP> bis
<tb>  253 . <SEP> Es <SEP> ist <SEP> schwer <SEP> löslich <SEP> in <SEP> Wasser, <SEP> ziem  lich <SEP> in <SEP> Alkohol <SEP> und <SEP> Äther, <SEP> leichter <SEP> in <SEP> Chlo  roform <SEP> und <SEP> Anisol. <SEP> Starke <SEP> Alkalien <SEP> vermö  gen <SEP> es <SEP> zu <SEP> lösen. <SEP> Es <SEP> bildet <SEP> mit <SEP> Säuren <SEP> Salze.
<tb>  Das <SEP> Hydrobromid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 19,3-1194 .
<tb>  Das <SEP> durch <SEP> Aeetylieren. <SEP> erhältliche <SEP> 1'-Methyl  piperido-[2',3',4' <SEP> : <SEP> 9;14,.13@]-3-acetoxy-5;6,7,8,  9,1s0,13i,14-octahydro-phenanthren <SEP> schmilzt
<tb>  als <SEP> Hydrobromid <SEP> mit <SEP> 1/2 <SEP> H20 <SEP> bei <SEP> 210-212 .
<tb>  



  Die <SEP> neue <SEP> Verbindung <SEP> soll <SEP> als <SEP> Zwischen  produkt <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> Arzneimitteln
<tb>  und <SEP> als <SEP> Arzneimittel <SEP> selbst <SEP> dienen..       <I>Beispiel:</I>  Zu einer aus 0     Gewichtsteilen    Magne  sium in 80.0     Volumteilen        absolutem    Äther  mit 325     Gewichtsteilen    p-Methoxy-benzylbro-         mid        hergestellten.        Gr        bgnard-Lösung    fügt man  unter gutem Rühren zwischen 0 und 5  C  275 Gewichtsteile fein     pulverisiertes    5,6, 7     ,

  8-          Tetrahydro-isochinolinjodmethylat        portionen-          weise    zu. Das     Jodmethylat    geht jeweils rasch  in Lösung. Nachdem alles eingetragen ist,  wird noch 1 Stunde bei etwa 0  gerührt.  



  Darauf wird auf Eis     gegossen    und die  Base durch     gesättigte        Ammonchloridlösung     und Ammoniak     abgeschieden.    Die Äther  lösung wird     abgetrennt.    Die     basischen    An  teile werden ihr mit etwa     1a00        Volumteilen     eiskalter normaler Salzsäure     entzogen.    Die  kalte     salzsaure    Lösung wird entweder direkt  der Hydrierung     unterworfen    oder aus ihr  die Base .erneut mit Ammoniak gefällt, in  Äther aufgenommen und nach -dem Entfer  nen des Äthers im Hochvakuum destilliert.

    Kp.     0,2.mm    /     149--154 .     



  Durch katalytische Hydrierung mit Pla  tinoxyd oder     Palladiumkohle    und Wasser  stoff     gewinnt    man das     1-(p-Methoxy-benzyl)-          2-methyl-l,    2,     3"4,    5, 6, 7,     8-octahydro-isochinolin.          Kp.    0,12     mm/138-142 .    Das     Hydrochlorid          ,schmilzt    bei     1491/2-1511/2 .     



  271     Gewichtsteile    des     1-(p-Methoxy-ben-          zyl-2-methyl        -1,2,3,4,5,6,7.8-octahydro-isochi-          nolins    werden mit 2700     Gewichtsteilen        Phos-          phorsä;ar.e        (spez.    Gewicht 1,75) 3 Tage auf       1-50     erwärmt.

   Die abgekühlte sehwach braun       gefärbte    Lösung wird     unter    Eiskühlung mit  Ammoniak schwach     phenolphthaleinalkalisch     gestellt und die freie Base     in,    Äther     aufge-          noinmen.    Man trocknet über     Kaliumcarbonat          und    engt ein.

   Das rohe     1'-Methyl-piperido-          [2',3',4'    :     9,14,13i]        -3-,oxy-5;6;7,8,9,10,13,14-          octahydro-ph        enanthren    kann entweder durch       Sublimation    im Hochvakuum (0,3     mm,    Ölbad  temperatur     18'0--210 ),    durch     Umkristalli-          sieren    aus     Anisol    oder über die Salze gerei  nigt werden.

   Beim     Erwärmen    mit Phosphor  säure bleibt ein kleiner Teil     urgespalten.     Dieses Nebenprodukt, das.     1'-Methyl-piperi@do-          [@2',3',4'    :     9,,14,13'1        -3,-        .methoxy-5;6,7,8,9,1'0,13,-          14-octahydro-phenanthren,    schmilzt bei 81  bis     8;3 ,        das        Hydrobromid    ist     kristallwasser-          haltig    und schmilzt bei     91-93 .  

Claims (1)

  1. EMI0003.0001 PAT<B>E</B>NTANSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> 1'---tNIethy <SEP> l piperido-[?', <SEP> 3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13]-,3-oxy <SEP> - <SEP> 5,6, <SEP> 7,8,9, l(@.13,14-oetahydro-phenanthren, <SEP> .dadurch <SEP> be kenaizeie.hnet <SEP> da.ss <SEP> 5,6,7,8-Tetrahyäro-isoehi noli.iiiialobenniethylat <SEP> mit <SEP> einem <SEP> p--#let:hoxy iienzylmagnesiumhaqogenid <SEP> umgesetzt, <SEP> das <tb> entstandene <SEP> 1-(p-3Iethoxy-benzyl)-2-methyl 1.2,5,6,7,8-liexahydro-isochinolin <SEP> mit <SEP> Wasser ,toff <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Katalysatoren <SEP> redu ziert <SEP> und <SEP> das <SEP> Reduktionsprodukt <SEP> mit <SEP> Phos phorsäurc <SEP> erhitzt <SEP> wird.
    EMI0003.0002 Das <SEP> bisher <SEP> unbekannte <SEP> 1'-Methyl-piperido [2',ä',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13.]-31-oxy-5,6,7,8,9,10,18,14 octahydro-phenfanthren <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 251 <SEP> bis <tb> 253 . <SEP> Es <SEP> ist <SEP> schwer <SEP> löslich <SEP> in <SEP> Wasser, <SEP> ziem lich <SEP> in <SEP> Alkohol <SEP> und <SEP> Äther, <SEP> leichter <SEP> in <SEP> Chloro form <SEP> und <SEP> Anisdl. <SEP> Starke <SEP> Alkalien <SEP> vermögen <tb> es <SEP> zu <SEP> lösen. <SEP> Es <SEP> bildet <SEP> mit <SEP> Säuren <SEP> Salze. <SEP> Das <tb> Hydrobromid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 193-194 . <SEP> - <SEP> Das <tb> durch <SEP> Acetylieren <SEP> erhältliche <SEP> 1'-Methyl-pipe rido <SEP> - <SEP> [2:',31,4' <SEP> :
    <SEP> 9,14,13] <SEP> -h3,- <SEP> aoetoxy <SEP> - <SEP> 5,6,7,8,9, <SEP> 10,13,14-,octahydro-phenanthren <SEP> schmilzt <SEP> als <tb> Hydrobromid <SEP> mit <SEP> <I>1<U>4</U></I> <SEP> IL0 <SEP> bei <SEP> 210-212 .
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