CH254106A - Verfahren zur Herstellung eines Piperido-octahydrophenanthren-Abkömmlings. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Piperido-oetahydrophenanthren-Abkömmlings.       Das einen Bestandteil des Opiums bil  dende Morphin (Formel I) ist infolge .seiner  biologischen Eigenschaften ein wertvolles       Arzneimittel.    In den durch Synthese gewon  nenen, im     aromatischen    Kern substituierten         Abkömmlingem    des     Piperido-octahydrophen-          anthrens    (Formel     II),        insbesondere    in den       Oxyderivaten,    wurden Verbindungen gefun  den,

   die sich durch     morphinähnliche    Wir  kung     auszeichnen.     
EMI0001.0012     
    In. der Formel     II        bedeutet    mindestens ein X  (X, X', X", X"')     Hydroxyl,        Amino    oder  funktionelle Derivate dieser Radikale, wäh  rend die andern X entweder gleiche Bedeu-         tung    haben oder Wasserstoff oder     Alkyl    be  deuten.

   Zur Herstellung von Verbindungen  der Formel     II    wird ein     Piperido-octahydro-          phenanthren    der allgemeinen Formel     III     
EMI0001.0023     
    worin mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y"')       Wasserstoff,    die andern einen Wasserstoff-,       Hy        droxy    1-,     Amino-,    einen funktionell deri  vierten     Hydroxyl-,        Amino-    oder einen Alkyl-         rest    bedeuten, nitriert.

   Verwendet man als  Ausgangsstoff ein     im    aromatischen Kern     un-          substituiertes        Piperido-oetahydrophenanthren,     (Y = Y' = Y" = Y"' = H), so entstehen      nebeneinander zwei     Mononitroverbindungen,     die leicht durch die verschiedene Löslichkeit  ihrer     Pikrate    getrennt werden können. Für  die eine Verbindung ist die Stellung der  5     Nitrogruppe    in     3-Stellung    bewiesen, bei der  andern ist die Stellung 2 oder 4 wahrschein  lich.

   Die     Nitrierung    gelangt aber auch bei  den     irn    aromatischen gern schon substituier  ten     Abkömmlingen    des.     Piperido-octahydro-          phenanthrens    der allgemeinen Formel     III,          insofern        mindestens    ein Y (Y, Y', Y", Y"')  Wasserstoff bedeutet.  



  Bei der     Reduktion    gehen die     IVTitroverbin-          dungen        in        Aminov        erbindungen    über, die ge  gebenenfalls in funktionelle Derivate über  geführt werden können.

   Durch     Diazotieren     und Verkochen erhält man aus den     Amino-          verbindungen    die     entsprechenden,    gut kristal  lisierenden     Oxy        derivate    des     Piperido-octa-          hydrophenanthrens,    welche durch     Acy        lierung     oder     Alkylierung    in die     entsprechenden    Ester  oder Äther übergehen. Alle     Piperido-octa-          hydrophenanthrene    bilden mit Säuren Salze,  die zum Teil leicht wasserlöslich sind.  



  Nach dem vorstehend beschriebenen Ver  fahren gewinnt man     Piperido-octa.hydrophen-          anthren-derivate,    die im aromatischen     gern     einen oder mehrere     Substituenten    tragen.

    Unter diesen Verbindungen haben sich ein  mal diejenigen, welche eine     Aminogruppe     oder eine     funktionell    derivierte     Aminogruppe     tragen, als biologisch aktiv     erwiesen.    Eine  besonders     ausgeprägte        morphinähnliche    Wir  kung vermögen jedoch die im aromatischen       gern    durch eine oder mehrere     Oxygruhpen,     die     veräthert    oder verestert sein können, sub  stituierten     Piperido    -     octahy        drophenanthren-          abkömmlinge    auszuüben.

   Die Verfahrens  erzeugnisse bilden auch Zwischenprodukte  für die Gewinnung weiterer     pharmakologisch     wertvoller Verbindungen.  



  Ausgangsstoffe der Formel     III    können  gewonnen werden, indem man     1,3-Dioxy-          5,6,7,8-tetrahy        dro-isochinolin        (U.        Basu,        Journ.     Indian     Chem.        Soc.    8     [193l]    S. 319) in die       1,3-Dichlorverbindung    überführt., mit Hilfe  von katalytisch erregtem Wasserstoff daraus  das     5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin    herstellt    und dieses in Anlehnung an die für     Isochino-          lin    beschriebene Methode (M.

   Freund,     Bode,    ;       B.42    [1909]     S.1750)    in die     1-Aralkyl-?-          alli:yl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinoline        ver-          wandelt.;    durch katalytische Hydrierung wer  den daraus die     Octahydroverbindungen    ge  wonnen, welche beim Erwärmen mit. Phos  phorsäure in     Piperido-octahydrophenanthrene          (1'-Alkyl-piperido-[2',3',4'    :     9,14,13]-5,6,7,8,          9.10,13,14-octahydrophenanthrene)    übergehen.

    Als Ausgangsstoffe gemäss Formel     III    kön  nen auch durch N     itrierung    und nachträgliche  Abwandlung der Nitrogruppe gewonnene       Piper        ido    -     octahydrophenanthrenabkömmlinge          verwendet    werden, sofern bei ihnen minde  stens ein Y (Y, Y', Y", Y"') noch Wasser  stoff ist.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     Piperido-          octahydrophenanthrenabkömmlings,    welches  dadurch gekennzeichnet     ist,    dass     1'-Methyl-          piperido-[2',3J,4'        :9,14,13,1-5,6,7,8,9,10,13,l"-,          oetahydrophenanthren    nitriert, das erhaltene       1'-Methylpiperido-[2',3',4'    :     9,14,13]-3-nitro-          5,6,    7,8,9.10.13,14_ -     octahydrophenanthren    re  duziert, das gebildete     1'---L\Iethylpiperido-          [2',3',4'    :

       9,14,13]        -3-amino-5,6,7,8,9,10,13,14-          oetahydrophenanthren        diazotiert    und die     Di-          azoverbindung    zum     1'-ltlethylpiperido[?',3',     4' :     9,14,13]        -3-oxy-5,6,7,8,9,10,13,14-oeta-          hydrophenanthren        hydroly        siert    -wird.  



  Das     1'-Methylpiperido-[2',3',4'        :9,14,13]-3-    ;       oxy-        5,6,7,8,9,10,13,14-oetahydrophenanthren     schmilzt bei 251 bis 253 , bildet ein     Hy        dro-          bromid    vom     Schmelzpunkt    193 bis 195 ,  einen     3lethyläther    vom Schmelzpunkt 81     bis     83  und einen     Essigsäureester.    Es stellt     eine    ;  neue Verbindung dar, welche als Arzneimit  tel Verwendung finden soll.  



  Mit Säuren bildet dieser     Piperido-oeta-          hydrophenanthrenabkömmling    Salze, die  zum Teil leicht wasserlöslich sind und die  gleichen pharmakologischen Eigenschaften  wie die Stammbase     besitzen.            Beispiel:     Zu einer     eisgekühlten    Lösung von     ?41    Ge  wichtsteilen     1'-1VIethylpiperido-[?',3',4'    :

       9,11-,       
EMI0003.0001     
  
    1 <SEP> 3--5,6.7,8,9,1013,14-octahydrophenanthrer
<tb>  in <SEP> 500 <SEP> Volumteilen <SEP> Eisessig <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Rüh
<tb>  reu <SEP> und <SEP> Kühlen <SEP> unter <SEP> -I- <SEP> 100 <SEP> eine <SEP> kalte <SEP> Ni  schiing <SEP> aus <SEP> 700 <SEP> Volumteilen <SEP> Eisessig <SEP> und
<tb>  1200 <SEP> Voluxnteilen <SEP> rauchender <SEP> Salpetersäure
<tb>  von <SEP> annähernd <SEP> 100ö <SEP> Gehalt <SEP> zugetropft. <SEP> Das
<tb>  Zutropfen <SEP> wird <SEP> so <SEP> reguliert, <SEP> dass <SEP> die <SEP> Tem  peratur <SEP> nie <SEP> über <SEP> -f- <SEP> 10  <SEP> steigt.

   <SEP> Nachdem <SEP> alles
<tb>  eingehopft <SEP> ist, <SEP> wird <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> stehenge  las3en, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> langsam <SEP> Zimmer  tempera.tur <SEP> annimmt,
<tb>  Nach <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> \vird <SEP> die <SEP> auf <SEP> 2000 <SEP> Ge  wiehtsteilen <SEP> 1'-llethylpiperido[2',3',4' <SEP> :

  9,14,
<tb>  reu <SEP> und <SEP> Kühlung <SEP> mit <SEP> konzentriertem <SEP> Anuno  niak <SEP> schwach <SEP> phenolphthaleinalkalisch <SEP> ge  stellt. <SEP> Das <SEP> dabei <SEP> ausfallende <SEP> gelbe <SEP> Öl <SEP> wird
<tb>  in <SEP> Benzol <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> von <SEP> diesem
<tb>  durch <SEP> Destillation <SEP> wieder <SEP> getrennt. <SEP> Das <SEP> jetzt
<tb>  in <SEP> trockenem <SEP> Zustand <SEP> hinterbleibende <SEP> Ge  misch <SEP> von <SEP> \? <SEP> Nitroverbindungen <SEP> (etwa <SEP> 250
<tb>  Gewichtsteile) <SEP> wird <SEP> in <SEP> 250 <SEP> Volumteilen <SEP> Ace  ton <SEP> gelöst. <SEP> Man <SEP> giesst <SEP> diese <SEP> Lösung <SEP> zu <SEP> einer
<tb>  Lösung <SEP> von <SEP> 250 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Pikrinsäure
<tb>  in <SEP> <B>1000</B> <SEP> Volumteilen <SEP> Aceton.

   <SEP> Beim <SEP> Stehen,
<tb>  rascher <SEP> beim <SEP> Animpfen, <SEP> kristallisieren <SEP> etwa
<tb>  ?:@0 <SEP> Gewichtsteile <SEP> eines <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> sehr <SEP> schwer
<tb>  löslichen <SEP> Pikrates <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> ?480 <SEP> aus.
<tb>  Daraus <SEP> gewinnt <SEP> man <SEP> durch <SEP> Erwärmen <SEP> mit
<tb>  Salzsäure, <SEP> Ausziehen <SEP> mit <SEP> Äther, <SEP> Einengen <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> und <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Wasser <SEP> das <SEP> 1'-Me  thyl-piperido-[?',3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13]-3-nitro-5,6,7,
<tb>  8.9,10.13,1.1 <SEP> - <SEP> octahydrophenanthren <SEP> - <SEP> hy <SEP> dro  clxlorid. <SEP> Es <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 2680.
<tb>  



  Maxi <SEP> löst <SEP> 350 <SEP> Gewichtsteile <SEP> dieses <SEP> Nitro  körpers <SEP> in <SEP> 1500 <SEP> Volumteilen <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> re  duziert <SEP> ihn <SEP> mittels <SEP> Wasserstoff <SEP> in <SEP> Gegen  wart <SEP> von <SEP> Palladiumkohle <SEP> (entsprechend <SEP> 3,5
<tb>  Gewichtsteilen <SEP> Palladium) <SEP> bei <SEP> gewöhnlichem
<tb>  Druck, <SEP> Der <SEP> @Vasser#toff <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Selbst  leicht <SEP> aufgenommen. <SEP> Die <SEP> vom
<tb>  Iiat@ilysa.tor <SEP> getrennte <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Am  nxoni.ah <SEP> schwach <SEP> phenolplxthaleinalkalisch <SEP> ge  stellt, <SEP> die <SEP> ausfallende <SEP> Axninoverbindung <SEP> in
<tb>  Benzol <SEP> aufgenommen, <SEP> dieses <SEP> abdestilliert <SEP> und
<tb>  (1(-r <SEP> Rückstand <SEP> aus <SEP> hochsiedendem <SEP> Petrol  @i <SEP> ther <SEP> umgelöst.

   <SEP> Das <SEP> 1' <SEP> - <SEP> Methy <SEP> 1- <SEP> piperido  _2',3'.4' <SEP> : <SEP> 9,14,13]-3-amixxo-5,6,7,8,9,10,13,14  octalxydrophenanthren <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 114 <SEP> bis     
EMI0003.0002     
  
    <B>11.50,</B> <SEP> (Das <SEP> daraus <SEP> durch <SEP> Erwärmen <SEP> init <SEP> Essig  sä,ureanhydrid <SEP> erhältliche <SEP> 1'-i#lethyl-piperido  [2'3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13]-3-acetamino-5,6,7,8,9,10,13,
<tb>  1.4 <SEP> - <SEP> octähydrophenantlxren <SEP> kristallisiert <SEP> als
<tb>  Hydrobromid <SEP> mit <SEP> Kristallwasser <SEP> und <SEP> schmilzt
<tb>  bei <SEP> 113 <SEP> bis <SEP> 1160.)
<tb>  Man <SEP> 'löst <SEP> 256 <SEP> Gewichtsteile <SEP> V-Methyl  piperido-[2',3',4' <SEP> :

   <SEP> 9,14,13]-3-amino-5,6,7,8,9,
<tb>  10,13,14-octahydrophenanthren <SEP> in <SEP> 2000 <SEP> Vo  lumteilen <SEP> 3-n-Schwefelsäure <SEP> und <SEP> kühlt <SEP> unter
<tb>  Rühren <SEP> auf <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 50. <SEP> Durch <SEP> langsames <SEP> Ein  tropfen <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 69 <SEP> Gewichtsteilen
<tb>  Natriumnitrit <SEP> in <SEP> 300 <SEP> Volumteilen <SEP> Nasser
<tb>  wird <SEP> diazotiert. <SEP> Die <SEP> kalte <SEP> Diazolösung <SEP> wird
<tb>  in <SEP> dünnem <SEP> Strahl <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zu <SEP> einer <SEP> auf
<tb>  60 <SEP> bis <SEP> 700 <SEP> erwärmten <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 1500 <SEP> Vo  lumteilen <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefelsäure <SEP> und
<tb>  1500 <SEP> Volumteilen <SEP> Nasser <SEP> zulaufen <SEP> gelassen.
<tb>  Stickstoff <SEP> entweicht <SEP> sofort.

   <SEP> Nach <SEP> Beendi  gung <SEP> des <SEP> Einlaufens <SEP> wird <SEP> noch <SEP> eine <SEP> halbe
<tb>  Stunde <SEP> erwärmt, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> die <SEP> Temperatur
<tb>  langsam <SEP> auf <SEP> 800 <SEP> steigert. <SEP> Hierauf <SEP> wird <SEP> ab  gekühlt, <SEP> auf <SEP> Eis <SEP> gegossen <SEP> und <SEP> mit <SEP> etwa
<tb>  20%igem <SEP> Ammoniak <SEP> schwach <SEP> phenolphtha  leinalkalisch <SEP> gestellt. <SEP> Die <SEP> ausgefallene <SEP> ba  sische <SEP> Oxyverbindung <SEP> wird <SEP> genutscht, <SEP> mit
<tb>  Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> mit <SEP> Bromwasserstoff  säure <SEP> in <SEP> das <SEP> Hy <SEP> drobromid <SEP> übergeführt. <SEP> Die  ses <SEP> schmilzt <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Wasser
<tb>  bei <SEP> 193 <SEP> bis <SEP> <B>19.50.</B> <SEP> Das <SEP> daraus <SEP> durch <SEP> Fällen
<tb>  mit.

   <SEP> Sodalösung <SEP> erhaltene <SEP> 1'-@lethyl-piperido  <B>1--</B> <SEP> '.3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13] <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> oxy-5,6,7,8,9.10,13,14  octahy <SEP> drophenanthren <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 251 <SEP> bis
<tb>  <B><U>2530,</U></B>
<tb>  Durch <SEP> llethylierung <SEP> erhält <SEP> man <SEP> daraus
<tb>  das <SEP> bei <SEP> 81 <SEP> bis <SEP> 830 <SEP> schmelzende-1'-Methy1  piperido-[2',3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13]-3-metlxoxy-5,6,7.
<tb>  8,9.10,13,l4 <SEP> - <SEP> oetah,#-drophenanthren, <SEP> dessen
<tb>  Hydrobromid <SEP> einen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> von <SEP> 91 <SEP> bis
<tb>  930 <SEP> aufweist. <SEP> Das <SEP> Hy <SEP> drobromid <SEP> der <SEP> entspre  chenden <SEP> 3- <SEP> Acetoxyverbindung <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb>  ?10 <SEP> bis <SEP> 2120, <SEP> mit <SEP> Kristallwasser <SEP> bei <SEP> <B>155</B> <SEP> bis
<tb>  1590.

Claims (1)

1. EMI0003.0003 PATENTANSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> eines <SEP> Piperido octahydrophenanthrenabkömmlings, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> 1' <SEP> - <SEP> @lethy <SEP> 1- <SEP> piperido [9',3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13] <SEP> - <SEP> 5,6,7,8,9,10,13,14 <SEP> - <SEP> octa- EMI0004.0001 hydrophenanthren <SEP> nitriert, <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> 1' Methylpiperido <SEP> - <SEP> [2',3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13] <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> nitro 5,6,7,8,9,10,13,14 <SEP> - <SEP> octahydrophenanthren <SEP> re duziert, <SEP> das <SEP> gebildete <SEP> <B>l'-</B> <SEP> Methylpiperido [2',3',4' <SEP> : <SEP> 9,14,13]-3-amino-5,6,7,8,9,10,13,14 octahydrophenanthren <SEP> diazotiert <SEP> und <SEP> die <SEP> Di azoverbindung <SEP> zum <SEP> 1'-Methylpiperido-[2',3', <tb> 4' <SEP> :

   <SEP> 9,14,13] <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> oxy-5,6, <SEP> 7 <SEP> ,8,9,10,13,14 <SEP> - <SEP> octa hydrophenanthren <SEP> hydrolysiert <SEP> wird. EMI0004.0002 Das <SEP> 1'-Methylpiperido-[2',3',4'- <SEP> : <SEP> 9,14,13]-3 oxy-5,6,7,8,9,10,13,14-.octahydrophenanthren <tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 251 <SEP> bis <SEP> 253 , <SEP> bildet <SEP> ein <SEP> Hydro bromid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 193 <SEP> bis <SEP> 195 , <tb> einen <SEP> Methyläther <SEP> vorn. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 81 <SEP> bis <tb> 83 <SEP> und <SEP> einen <SEP> Essigsäureester.