Verfahren zur Herstellung eines Thymoxy-acetamidins. Einige Thymoxy-acetamidine sind früher schon dargestellt worden, so unter anderem das Thymoxy-acetamidin selbst
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und (las entsprechende N-Dibutyl-thymoxy- acetamidin. Diese Verbinchllgen aber zei-en keine bemerkenswerte antieholiner;
-isehe Wir kung, und es -ar zu erwarten, dass alle übri gen Glieder dieser homologen Reihe von lei- eher Art sein würden.
Es wurde nun gefunden, dass die N-sub- stituierten Tliy moxy-acetamidine, welche der Formel
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entsprechen, worin beide R zugleich entweder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, eine hervorragende anticholinerbische Wirkung aufweisen.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die relative, antieholinergische Wirkung von Amidinen der Formel
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wobei die Wirkung des N-Dibutyl-thymoxy- acetamidins=1 uesetzt und mit ihr verglichen wird.
Aus der erwähnten Tabelle uelit klar hervor, dass N-Dimethyl- und N-Diäthy l-tliym- oxy-acetamidin als anticholinergisehe Mittel mehr als 100mal stärker wirken als das be kannte Thy moxy-acetamidinund noch wenig- stens <B>10-</B> bis 20mal stärker als das als Ver gleichskörper dienende bekannte N-Dibutyl-
thymoxy-acetamidin. Es wurden jeweils die Chlorhydrate der genannten Körper unter sucht. Die Wirksamkeit der N-Dipropylverbin- dung ist, obwohl etwas stärker, im Grunde ge nommen von der Grössenordnung der N-Di- but.ylverbindung. Die N-Dimethyl- und N-Di- äthylverbindungen bilden überraschender weise eine spezielle Untergruppe in der grö sseren Anzahl der oben angeführten Thy moxy- acetamidine.
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<I>Tabelle</I>
<tb> Dosis <SEP> Relative
<tb> R
<SEP> @, <SEP> anticholinergische
<tb> Wirksamkeit
<tb> H <SEP> 10 <SEP> 0,1
<tb> CH3 <SEP> 0,05-0,1 <SEP> 13,0
<tb> <B>(0,075)</B>
<tb> C'H5 <SEP> 0,05-0,1 <SEP> 13,0
<tb> (0,075) <SEP> \:\:
<tb> C'H7 <SEP> 0,5-1 <SEP> 1,3
<tb> (075) <SEP> ::
<tb> C'H' <SEP> 1,0 <SEP> 1,0
<tb> im <SEP> Mittel Zusätzlich besitzen die N-Dimethyl- und N - Diäthyl - thymoxy - acetamidine noch eine atropinähnliche Wirkung und sind in dieser Hinsicht wenigstens ebenso wirksam wie Atropin.
Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Herstellung eines Thynioxy-acet- amidins, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Dimethylamin mit einer den Rest
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abgebenden Verbindung zum N-Dimethy 1- thy-moxy-acetamidin iunsetzt.
Als Ausgangsstoffe kommen die Imido- äther, Thioimidoäther oder Imidhalogenide, das Thioamid, Amid, Amidin oder Nitril der Thymoxyessigsäure in Betracht. Statt ein be stimmtes Säurederivat selbst als Ausgangs stoff zu benützen, kann man auch so vor gehen, dass das Säurederivat erst in Gegen wart des Dimethylamins gebildet wird. So kann man z.
B. die Thymoxyessigsäure selbst mit Dimethylamin in Gegenwart von Am moniak oder Ammoniumchlorid umsetzen, wo bei intermediär eines der oben genannten Säurederivate entsteht. Das Dimethylamin kann als freie Base oder in Form eines Salzes angewendet werden. So wird z. B. das Nitril vorteilhaft mit den Salzen dieser Base erhitzt. Die Umsetzung lässt sich in An- oder Ab wesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln, bei niederer oder höhe rer Temperatur und verschiedenen Drucken vornehmen.
Das so erhaltene N-Dimethyl-thymoxy- acetamidin ist neu. Es bildet ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 197 bis 198 . Es soll als Heilmittel Verwendung finden und kann oral, z. B. in Tablettenform, topikal oder parente- ral in wässriger Lösung verabreicht werden.
Beispiel <I>1:</I> Eine Suspension von 2,98 Gewichtsteilen Thymoxy-imidoäthyläther-hydrochlorid (erhal ten durch Kondensation von Thymol mit Chlor-acetonitril Lind Behandeln des erhalte nen Thymoxy-acetonitrils mit Salzsäure in äthanolischer Lösung) in Alkohol wird mit 6,0 Volumteilen äthanolischer Dimethylamin- lösung, welche 0,
636 Gewichtsteile Dimethyl- amin enthält, während 72 Stunden im ge schlossenen Gefäss geschüttelt. Das entstan dene Amidin-hydrochlorid wird abfiltriert lind aus einer Mischung von Methyläthylketon und Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das N-Dimethyl-thymoxy - acetamidin - hydro- chlorid in farblosen, langen Nadeln vom Schmelzpunkt 197 bis l98 .
Die Reaktionsmischung, die das Amidin- hydrochlorid, wie es oben bereitet wurde, ent hält, kann auch in eine 10 Jo ige Kaliumcar- bonatlösung eingegossen, das freie Amidin mit Chloroform ausgezogen, der Extrakt bis zum Neutralpunkt gewaschen, dann getroeknet und hierauf das Chloroform abdestilliert wer den.
Das erhaltene Amidin wird kurze Zeit im Vakuum gehalten, um Spuren von Di- methylamin zu entfernen. Wenn man die auf diese Weise isolierte freie Base mit alko holischer Salzsäure behandelt und anschlie ssend mit Äther verdünnt, so erhält man das Hydrochlorid mit denselben Eigenschaften wie nach der oben beschriebenen Methode.
Beispiel <I>2:</I> 18,9 Gewichtsteile Thymoxy-acetonitril und 8,15 Gewichtsteile Dimethylamin-hydrochlorid werden gerade über den Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei etwa 175 bis 185 in einem Stickstoffstrom einige Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit kaltem Wasser ausgezogen und wie im Beispiel 1 auf gearbeitet.
Zu derselben Verbindung gelangt man, wenn man an Stelle des Dimethylamin- hydrochlorids sein Toluolsulfonat verwendet und das erhaltene Amidin-toluolsulfonat in das Hydrochlorid überführt. <I>Beispiel 3:</I> 18,9 Gewichtsteile Thy moxy-acetonitril und 6,2 Gewichtsteile Äthyl-mercaptan in trocke ner Ätherlösung werden mit 3,7 Gewichtstei len Salzsäuregas behandelt.
Der ausgefallene Thioimidoäther wird mit Äther gut gewaschen und bei Zimmertemperatur in alkoholischer Suspension mit einer Lösung von 4,7 Ge wichtsteilen Dimethylamin in Äthanol ge schüttelt. Die Reaktionsmischung wird dann gemäss dem Beispiel 1 aufgearbeitet. <I>Beispiel</I> Thymoxy-acetonitril wird in an sich be kannter Weise mit äthanolischer Ammoniak lösung und Schwefelwasserstoff im Auto klaven auf dem Dampfbad ins Thioamid über geführt.
Nach einer andern Methode lässt sich das Thymoxy-acetamid vom Schmelzpunkt 98 mit Phosphorpentasulfid und Natrium sulfid in Xylollösung in das Thioamid um wandeln. 22,3 Gewichtsteile dieses Thioamids werden dann mit 4,5 Gewichtsteilen Dimethyl- amin behandelt. Das Produkt wird in üblicher Weise als Hydrochlorid isoliert. Bei dieser Ausführungsform kann der ent stehende Schwefelwasserstoff auch mit Queck silberchlorid entfernt werden.
<I>Beispiel 5:</I> Eine äthanolische Lösung von 18,9 Ge wichtsteilen Thymoxy-acetonitril wird mit Schwefelwasserstoffgas beinahe gesättigt. Dann gibt man 7 Gewichtsteile Dimethy lamin zu und erhitzt die Mischung unter Druck während ungefähr 2 bis 4 Stunden auf etwa 100 . Die Reaktionsmischung wird annähernd zur Trockne eingedampft und die letzten Spuren von Schwefelwasserstoff unter redu ziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäurelösung behandelt.
Das rohe Hydrochlorid wird mit Äther gefällt und dann aus Methyläthylketon und Äthanol umkristallisiert.