CH270693A - Verfahren zur Darstellung von 3-Oxy-N-methyl-morphinan. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     3-Oxy-N-methyl-morphinan.       In der     sehweizerisehen    Patentschrift  Nr. 252755 ist. die Herstellung von     1'-1Iethyl-          piperido-    (2',3',4' : 9,14,13)     -3-oxy-5,6,7,8,9,10,          13,14.oetabydro@phenanthren        (3-Oxy-N-me-          thyl-morphinan)        besehrieben.    Diese Verbin-         dung    zeichnet. sich durch ihre hervorragende       analgetisehe    Eigenschaft aus.  



  Es wurde nun gefunden, dass das     3-Oxy-          N-methyl-morphinan    (Formel V) auf folgen  dem neuen Wege leicht zugänglich ist:  
EMI0001.0014     
         1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-iso-          chinolin    I (Naturwissenschaften, Band 33,  Seite 333     11946])    wird nitriert, wobei das 1  (p-Nitro-benzyl) -2     -methy        1-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-          hydro-isoehinolin        (II)    als     sehwerlösliches     Nitrat anfällt. Zur Erleichterung der Hydrie  rung kann daraus die freie Base oder ein  leichter lösliches Salz, z.

   B. das     Hydrobromid,     hergestellt werden. Dieses geht.     dureh        kataly        -          tiseheHydrierung    in das     1-(p-Amino-benzyl)-          2    -     methyl    -1,2,3,4,5,6,7,8 -     oetahydro-isochinolin          (11I)    bzw. ein Salz desselben über.

   Durch         Diazotierung    desselben und     Verkochung    der  gebildeten     Diazoverbindung    wird das 1-(p       Oxy-ben7,yl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oetahydro-          isochinolin    (IV) erhalten. Beim Erwärmen  dieser     Oxyverbindung    (IV) mit einem sauren       Cyclisierungsmittel,    insbesondere mit Phos  phorsäure oder     Bromwasserstoffsäure,    geht  diese in das entsprechende     Salz    des     3-Oxy        N-          methi-1-morphinans    (V) über.

   Aus dem so  erhaltenen Salz kann man in an sich bekann  ter Weise die freie Base und daraus andere  Salze gewinnen.           Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist       somit    ein Verfahren zur     Herstellung    von     3-          Oxy        N-methyl-morphinan,    welches dadurch  gekennzeichnet ist, dass     1-Benzyl-2-methyl-1,          2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin    nitriert, das  erhaltene     1-(p-Nitro-benzyl)-2-methyl-1,2,3,4,          5,6,7,8-oetahydro-isochinolin    hydriert, das ge  bildete     1-(p-Amino-benzyl)-2-methyl-1,2.3,4,5,

            6,7,8-oetahydro-isochinolin        diazotiert,    die     Di-          azoverbindumg    verkocht und das erhaltene       1-(p-Oxy-benzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,        7,8-oeta-          hydro-isochinolin    mit einem sauren     cyclisie-          renden    Mittel     erwärmt    wird.  



  Das     3-Oxy-1,T-methyl-morphinan    soll als  Heilmittel verwendet werden.         Beispiel   <I>Z.</I>  



  174 Gewichtsteile     1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,          4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin    werden in 290  Raumteilen Eisessig gelöst und bei<B>00</B> zu einer  Mischung von 866     Raumteilen        100o/oiger    Sal  petersäure und 580 Raumteilen Eisessig lang  sam     zugetropft.    Nach     15-stündigem    Stehen  im     Eisschrank    werden 5000 Raumteile     Wasser          unter    Kühlen zugegeben.

   Das Nitrat kristalli  siert aus, wird abgesaugt und mit Wasser aus  gewaschen.     Schmelzpunkt    196 bis<B>1970.</B>       Schmelzpunkt    des über die Base hergestellten       Hydrobromides    : 190 bis<B>1930.</B>  



  132 Gewichtsteile     1-p-Nitro-benzyl-2-me-          thyl        a1,2,3,4@5@6,7,8    ,     octahydro        -isochinoliu-hy-          drobromid    werden in 1100 Raumteilen Metha  nol mit 130 Gewichtsteilen     Palladiumkohle     (1,3     Gewichtsteile        Palladiummetall)    bei ge  wöhnlichem oder leicht erhöhtem Druck hy  driert.

   Nach dem Abtrennen von der Kontakt  substanz-     und    Einengen der     Lösung    kristal  lisiert das     Hydrobromid    des     1-(p-Amino-ben-          zyl)        ,2-methyl;-1,2,3,4,5,6,7,8,octahydro-isochi-          nolins    aus. Es zeigt nach dem     Umkristallisie-          ren    aus     Methanol-Äther    den     Sehmelzpiuikt     216 bis     21811.     



  62     Gewichtsteile    1-     (p-Amino-benzyl)    -2       methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-hy-          drobromid    werden in 453 Raumteilen     3n-          Schwefelsäure    gelöst und bei 0 bis     511    mit  einer     Lösung    von 12,8 Gewichtsteilen Natrium  nitrit in 100 Raumteilen Wasser     diazotiert.       Die eiskalte     Diazolösung        wird    unter :

  Rühren  in eine Mischung von 300 Raumteilen konzen  trierter     Schwefelsäure    in 300 Raumteilen  Wasser innert 20 Minuten bei<B>800</B>     einlaufen     gelassen. Nachdem die Stickstoffentwicklung  beendet ist, wird die abgekühlte Lösung mit  Eis versetzt, mit etwa 1100 Raumteilen kon  zentriertem Ammoniak schwach     alkalisch    ge  stellt, mit Benzol ausgeschüttelt und die       Benzollösung    im     Vakuum    eingedampft. Der  Rückstand wird in 200 Raumteilen Alkohol  aufgenommen, mit etwa 20 . Raumteilen  48     o/oiger        Bromwasserstoffsäure    schwach kon  gosauer gestellt     und    mit 150 Raumteilen  Äther versetzt.

   Die ausfallenden Kristalle  werden abgesaugt und mit     Aceton-Alkohol     1 :1 gewaschen. Schmelzpunkt 243 bis 2460.  Die freie Base schmilzt bei<B>1130.</B>  



  30 Gewichtsteile 1-     (p-Oxy-benzyl)        -2-me-          thyl1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin    wer  den in 120     Raumteilen        100o/oiger    Phosphor  säure 72 Stunden auf 1450 erwärmt. Nach  dem Erkalten wird die Lösung mit 300 Raum  teilen Wasser und 300     Raumteilen    konzen  trierter Salzsäure versetzt und 4 Stunden am       Rückflusskühler    gekocht,     um    eventuell ent  standene     Phosphorsäureester        zu    verseifen.

    Die mit Kohle behandelte Lösung wird fil  triert,     mit        Ammoniak    alkalisch gestellt und  mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des  Benzols wird der     Rückstand    mit Chloroform  angerieben, das     kristallisierte        3-Oxy    N     me-          thyl-morphinan    abgesaugt und mit wenig  Chloroform und Aceton ausgewaschen.

   Nach  dem     Umlösen    aus Alkohol schmilzt das     3-          Oxy        N-methyl-morphinan    bei 251 bis<B>2530.</B>  Schmelzpunkt des     Hydrobromides    193 bis  <B>1950,</B> des     Hydrochlorids    174 bis<B>1760</B> und des  Sulfates 212 bis 2140.         Beispiel   <I>2.</I>  



  30 Gewichtsteile des nach Beispiel 1 ge  wonnenen     1-p-Oxy-benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,          7,8-octahydro-isochinolins    werden in 300  Raumteilen 48     o/oiger        Bromwasserstoffsäure     8 Stunden am     Rückflusskühler    gekocht. Die  Reaktionslösung     wird    im Vakuum     zur    Trockne  gebracht, der     Rückstand    in 30 Raumteilen      absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe  des gleichen Volumens Äther kristallisiert.  Schmelzpunkt, des     3-Oxy-N-methyl-morpliinan-          hydrobromides    193 bis 195 . Schmelzpunkt  der daraus gewonnenen Base 251 bis 253 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N- methyl-morphinan, dadurch gekennzeichnet., dass 1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octaliy- dro-isochinolin nitriert., das erhaltene 1-(p Nitro-benzyl) -2-methyl-1,2,3,4,,5,6,7,8-octahy- dro-isoehinolin hydriert, das gebildete 1-(p- Amino-benzyl) ,2-methyl-@1,2,3,4,5,6,7,8-octa- hydro-isochinolin diazotiert,

   die Diazoverbin- dung verkocht und das erhaltene 1-(p-Ox\#- benzyl) -2-methyl-a,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-iso- chinolin mit einem sauren cyclisierenden Mit tel erwärmt wird. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als cyelisierendes Mittel Phosphorsäure verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als cyelisierendes Mittel Bromwasserstoffsäure verwendet wird.