CH271921A

CH271921A - Verfahren zur Herstellung eines thixotropen Gelsystems.

Info

Publication number: CH271921A
Authority: CH
Inventors: Incorporated Sharp Dohme
Original assignee: Sharp & Dohme Inc
Priority date: 1945-10-09
Filing date: 1946-10-09
Publication date: 1950-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines thixotropen Gelsystems.

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines thixotro- pen Gelsystems, das mindestens ein suspen sionsdispersibles, wasserunlösliches Erdalkali- salz enthailt. Das Verfahren ist dadureh ge- kennzeichnet.

dass man das ErdalkaHsalz durch inniges Vermischen zweier wässeriger Losungen, von denen die eine mindestens eine ionisierbare Substanz gelost enthalt, deren Kation ein Alkalimetallion und deren Anion ein Radikal ist, das mit einem Erdalkali- metallion eine wasserunlösliche Verbindung bildet, und die andere mindestens ein wasserlösliches Salz eines Erdalkalimetancs enthalt. dessen Anion ein wasserlösliches Alkalimetall salz bildet, ausfallt, das ausgefällte Erdalkali- salz von mindestens einem Teil der Flüssigkeit befreit und ihm eine genügende Menge eines Zitrats einer alkalisehen Base, die mit Zitronensäure saure Zitrate bilden kann,

die in bis zu 5 /o Zitronensäure enthaltendem Was- ser loslich sind. einverleibt, um dem System die thixotropen Eigenschaften zu verleihen.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Gele werden als thixotrop bezeichnet, weil sie im Ruhezustand eine steife Konsistenz anfweisen und naeh kurzem Sehütteln oder Rühren flüssig werden und als flüs- sige, stabile homogene Dispersionen oder Sus pensionen ausgegossen werden können. Die Umwandlung vom steifen in den flüssigen Zustand ist reversibel und kann unbesehränkt durehgeführt werden.

Die thixotropen Gel. e gemä# vorliegender Erfindung haben ein weites Anwendungsgebiet und sind in vielen Zweigen der Tech- nik, z. B. in Farben, Pigmente und Anstriehmitteln, Papier und Papierüberzügen, Leder oberfläehenbehandlungsmitteln, von Nutzen. sie sind auch von besonderem Wert in der Arzneimittelindustrie für die Mischung versehieclener Typen von Arzneimitteln und Arz- neimittelpräparaten. Nach dem erfindungs- gemässen Verfahren können insbesondere auch thixotrope Gel.

hergestellt werden, in denen die für die Hervorrufung der thixotropen Eigenschaften erforderliehen Bestandteile an sieh sehon therapeutisehe Wirkung besitzen, z. B. indem sie notwendige metabolische Mine- ralfaktoren liefern, wie Calcium, Magnesium, Phosphor und dergleichen, so dass diese Gele entweder für sieh allein oder zusammen mit andern pharmazeutisehen oder medizinischen Agenzien, die dem thixotropen System zugesetzt sind, wertvoll sind.

Ein vorteilhaftes Merkmal solcher thixo- troper Gelpräparate ist die Möglichkeit, die versehiedenen gewünsehten therapeutiseh wirksamen Bestandteile in höherer Konzentra- tion anwesend zu haben, als dies üblieherweise in den bisher bekannten Präparaten der Fall war, ferner in einer bemerkenswert stabilen Form.

In jedem Falle enthalten die thixotropen Gele gemäss der Erfindung zwei wesentliehe Komponenten. Der hauptsächlichste und pri märe Bestandteil ist ein kolloid dispergier- bares, wasserunlösliches Erdalkalisalz oder ciiie Mischung mehrerer solcher Salze, die bei therapeutischen Präparaten derart sind, dass sie in der vorgeschriebenen Dosierung nicht : toxisch wirken. Der zweite Bestandteil der in geringerer Menge zugegen ist, ist ein Zitrat ; ines alkalisch reagierenden, kationisehen Radikals, wie z. B. eines der Alkalimetalle, einer Stickstoffbase, z. B.

Ammoniak, Ammo niakderivate, wie primäre, sekundäre und tertiäre aliphatisehe Amine und Alkanolamine und quaternäre Ammoniumbasen und derglei- ehen, die in bis zu 5 /o Zitronensäure enthaltendem Wasser löslieh sind. Der zweite Bestandteil kann in der Mischung selbst aus Zitronensäure und dem alkalisch reagierenden Mittel, das zur Bildung des angegebenen Zitrats erforderlieh ist, gebildet werden, oder man kann ihn in Form eines bereits hergestellten Zit. rats verwenden. In gewissen Mischungen kann man ihn in so geringen Mengen wie einem Bruchteil von einem Prozent, und in andern Fällen bis hinauf zu 5 /o, anwenden, je naeh der gewünschten Menge der Gesamtfeststoffe in den kolloidal dispergierbaren Erdalkalisalzen.

Je geringer der Gesamtfest- stoffgehalt, desto weniger Zitrat, und je höher der Gesamtfeststoffgehalt, desto mehr Zitrat wird man verwenden. In jedem Falle sollte die verwendete Zitratmenge genügend sein. um den gewünschten Grad der Thixotropie in der fertigen Mischung zu gewährleisten.

Diejenigen Gele, in denen das kolloidal dispergierbare, wasserunlösliehe Erdalkalisalz und das Zitrat des alkalisch reagierenden Stoffes die einzigen Bestandteile sind, welche die thixotropen Eigenschaften bedingen, zeigen die Thixotropie am besten, wenn die Wasserstoffionenkonzentration des Systems zwisehen etwa pg 5, 0 und 6, 5 liegt. Das thixo- trope Verhalten kann jedoch über einen viel weiteren p-Bereieh, sowohl auf der sauren als auf der alkalisehen Seite, in Erscheinung treten, wenn die Mischung ausserdem einen geringeren Anteil eines wasserlöslichen Mittels aus der Gruppe der wasserlöslichen Kohle- hydrate und der aliphatischen mehrwertigen Alkohole, insbesondere der Hexite, enthält.

Es eignet sich irgendein Kohlehydrat, sei es ein Monosaecharid oder ein Polvsaeeharid. sofern es wasserlöslich ist, z. B. Monosaeeharide, wie Pentosen, z. B. Xvlose, Ribose oder IIexosen, wie Glukose (Dextrose), Mannose, Fruktose (Laevulose), Mannoheptose oder Di saeeharide, wie Lactose, Maltose, Saccharose.

Von den wasserlösliehen aliphatisehen mehrwertigen Alkoholen sind besonders geeignet diejenigen, die wasserlöslieh sind und so viele Hydroxylgruppen als Kohlenstoffatome in der aliphatisehen Kette enthalten, insbesondere die Hexite, z. B. Sorbit, Mannit, Dulcit. Diese dritte Komponente des Systems erweitert den Bereich der Wasserstoffionenkonzentration, in welchem gute Thixotropie vorherrseht, auf etwa 4, 0 bis etwa 11, 5 oder sogar noeh höher.

Für irgendwelehe Sonderzweeke kann man dem thixotropen System, das zum Beispiel. wie in den Beispielen l und 2 beschrieben, ent- weder unter Verwendung der beiden Haupt- bestandteile (Beispiel 1) oder unter Verwendung eines weiteren Bestandteils (Beispiel 2) hergestellt wurde, noch andere Komponenten zusetzen, die mit der Beibehaltung der thixo- tropen Eigenschaften verträglich sind. Diese Zusätze können dem System in höherer Konzentration und sta. bilerer Form zugesetzt wer- den, als dies üblieherweise in andern Systemtypen erreichbar ist.

Insbesondere für thera peutische Mischungen kann man zum Beispiel Zusätze zur Behandlung metabolischer Man- gelerseheinungen beigeben, z. B. irgendeines der bekannten Vitamine oder Vitaminfaktoren, die wasser-oder öllöslieh sein können. oder eine geeignete Aminosäure, Proteine, Proteinhydrolysate und dergleiehen, oder mit dem System verträgliche antibakterielle Stoffe, wie Sulfanilamid und ungiftige, wirk- same Sulfanilamidderivate und andere Sulfonamide, Antibiotiea, die wasserlöslieh sein können oder nicht, wie Penieillin, Tvothriein, Streptomycin und dergleichen, Hormone.

säurebekämpfende Mittel anderer Art, als sie bereits im Hauptbestandteil des Systems enthalten sind, biologische Stoffe, wie Bakterien- vaccine, Toxoide, Virusvaeeine und andere therapentiselie ocler pharmazeutische Bestal teile, die mit dem thixotropen System verträglich sind. In den meisten Fallen erfolgt die Einverleibung dieser zusätzlichen Pharmazeutika in das thixotrope Gelsystem durch Ad sorption der zusätzlichen Stoffe an die koiloidal dispergierte, wasserunlösliche Erdalkalisalzkomponente des Systems.

Die crfindungsgemä#en thixotropen Gele werden nach einem Verfahren hergestellt, das drei wesentliehe Scliritte nmfasst. Der erste derselben ist die Herstellung der wasserunlös- lichen Erdalkalisalze durch Ausfällung unter Bedingungen, die deren Bildung in kolloiddisperser oder dispergierbarer Form bewirken.

Der zweite besteht in der mindestens teilweisen Befreinn, von der Flüssigkeit, welche die wasserlöslichen E) ektrolyte, die nach der Fällung in den gebildeten, kolloidal disper- gierharen, wasserunlöslichen Erdalkalisalzen zurückbleiben, enthalt. Der dritte wesentlielie Schritt umfa#t die Einverleibung oder den Zusatz des Zitrates der alkalisch reagierenden Substanz, z. B. durch Bilcun, in situ oder durch Zugabe desselben in Form des gewünsehten 5Citrates bzw. einer Zitratmischung.

Beide dieser Methodenwerdenalsosolehezur Einverleibung des Zitrates in die Mischung bezeielmet.

Die Bildung der kolloid dispergierbaren, wasserunlöslichen Erdalkalisalze wird bewirkt durch Umsetzung zweier Lösungen von wasserlöslichen Salzen. Die erste dieser Losungen. die aus Gründen der Zweckmä#igkcit als Lo- sung A bezcichnct wird, ist eine wässerige Lösung einer ionisierbaren Substanz, wie z. B. einem Salz oder einer Salzmischung, deren Anion oderAnioneninwasserigemMedium mit einem Kation reagieren, das ein Erdalkali metall ist, so da# sich das entsprechende wasserunlöslicheErdalkalisalzniederschlagt,und deren Anion ein Alkalimetal] (Ammonium In- begriffen) ist.

So ist zum Beispiel die Sub- stanz in der Losun A ein wasserlösliches Al- kalihydroxydsulfat, -phosphat, -carbonat, -silikat, -aluminat, -molybdat, -borat, chromat, -malat oder eine andere Verl) indung, deren Anion mit Erdalkalien ein wasserunlösliches Salz bildet.

Die zweite der erforderlichen Losungen, die als Losung B bezeichnet wird und bei der Herstellung des Hauptbestanclteils des er findungsgemä#en Gelsystems verwendet wer- den soll, ist eine wässerige Lösung eines was- serlöslichen Erdalkalisalzes, dessen Anion mit dem Nation der in der Lösung A enthaltenen Salze wasserlösliche Salze bildet. Solehe Anionen sind zum Beispiel die Anionen von Halo- geniden, Aeetaten, Nitraten oder dergleichen.

Man kann jede gewiinsehte bzw. erforder liche Konzentration der fraglichen Substan- zen, bis zu gesättigten Lösungen verwenden.

Letzteres ist im allgemeinen für die praktische Anwendung von Vorteil. Bei der Umsetzung der Losung A mit der Lösung B ist es zweck mässig. jedoch nicht erforderlich, gleiche Volumina der beiden Losungen zu verwenden.

Dementspreellend sollte die Konzentration des Gelösten in einer der beiden Lösungen derart sein, da# die quantitative Konzentration seiner Kationen der Konzentration der Anionen in der andern Lösung stöehiometriseh äquiva- lent ist.

Die Reaktion zwischen den Lösungen A und B kann bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise unterhalb dem Siedepunkt der Losungen, durehgeführt werden.. Jedoeh ist im allgemeinen die Teilehengrösse des entstehenden unlöslichen Salzes um so kleiner und die thixotrope Aktivität um so besser, je nied rincer die Temperatur ist. Im Bereich zwisehen Zimmertemperatur bis zvisehen etwa 55 bis 60 C erhält man mit zunehmender Temperatur bessere Resultate, bei noeh höheren Tem peraturen jedoch eine Abnahme der Qualität.

Die Ergebnisse werden wieder besser bei Tem peraturen der Mischung, die unterhalb Raum- temperatur liegen, und am besten in der Nähe von 0"C.

Man kann die Losungen einander in beliebiger Reihenfolge zusetzen, doch ist die Teil chen grosse des niedergeschlagenen unlöslichen Salzes kleiner, wenn man die Lösung B der Losung A zusetzt. In jedem Falle aber wird die vorteilhafte kleinere Teilchengrö#e und damit bessere kolloidale Dispergierbarkeit, un- abhängig von der Reihenfolge, in der die Lö sungen miteinander vermischt werden, erreicht, indem man genügend Lösung B verwendet, um einen kleinen Überschuss an nicht umgesetztem, wasserlöslichem Erdalkalisalz zu haben.

Welche Lösung man auch der andern zu- setzt, führt man die Zugabe vorteilhaft unter Bewegung, z. B. Schütteln oder Rühren, vorzugsweise letzterem, durch. Die Bewegung sollte mindestens genügend stark sein, um eine gute und innige Mischung der beiden Lösun- gen zu bewirken. Wenn die Zugabe der einen Lösung zur andern beendigt ist, so ist das ausgefällte wasserunlösliche Erdalkalisalz praktisch im ganzen wässerigen Medium homogen und stabil dispergiert, und beim Stehen tritt nur sehr geringe Sedimentierimg ein.

Wenn eine Sedimentierung des ausgefällten wasserlöslichen Erdalkalisalzes stattfindet, kann das Volumen der überstehenden, klaren Flüssigkeit praktisch 0 bis 5 /o, doch selten bis zu 30 /o, bezogen auf das Gesamtvolumen der Lösung, betragen. Dieses Verhalten ist von den Reaktionsbedingungen, vor allem von der Temperatur, abhängig. Die geringste Sedimentation tritt auf, wenn die Fällung zwischen etwa 55 und 60 C lmd zwisehen Zimmertemperatur und 0"C durchgeführt wurde.

Der zweite wesentliche Schritt des Verfahrens besteht in der mindestens teilweisen Befreimg der ausgefällten wasserunlösliehen Erdalkalisalze in Verbindung mit einer teilweisen Entfernung der bei der Reaktion zwischen den Lösungen A und B gebildeten Elek- trolyte. Die Entfernung der wässerigen Lösung der entstandenen wasserlösliehen Salze vom unlöslichen Niederschlag kann zunächst vorzugsweise durch Dekantieren etwa überstehender Lösung erfolgen, wobei man vorher noch mehr Wasser zugeben kann oder nicht.

Die Entfernung des Hauptanteils der löslichen Elektrolyte kann zum Beispiel durch Filtration entweder unter Vakuum oder Druck mit oder ohne Auswaschen des Filterkuchens durchgeführt werden. Die Elektrolyte müssen in diesen Konzentriertingsstufen nicht vollständig, sondern nur praktisch genügend ent- fernt werden. Wenn, um eine besondere Zu sammensetzung des schliesslichen Endproduk- tes zu erzielen, eine vollständigere Entfernung der Elektrolyte erwünscht ist, kann man die Presskuchen auswaschen, z.

B. bis eine Probe des Waschwassers, wenn dasselbe Chloride enthält, nach Zugabe von Silbernitrat, oder wenn es Sul- fate enthält, nach Zugabe von Bariumehlorid- lösung nur noch eine schwache Trübung zeigt.

Wenn das Endprodukt parenteral verabreieht werden soll, braucht man den Filterkuehen nicht auszuwasehen, da dann die zurüekgehaltenen Elektrolyte dazu beitragen können, die Isotonizität zu erreichen. Wenn das Endprodukt oral eingenommen werden soll, kann eine weitere Entfernung der Elektrolyte erwünseht sein, um einen zu salzigen Geschmack oder eine Störung der Absorption zugesetzter In gredienzien durch die wasserunlöslichen Erdalkalisalze zu vermeiden.

In vielen Fällen kann die Entfernung der Flüssigkeit durch Zentrifugieren an Stelle oder zusätzlich zur Filtration erfolgen.

Je nach der gewünsehten Konzentration der Gelbestandteile im sehliesslichen Endpro dukt kann eine weitere Wassermenge aus dem Filterkuchen vorzugsweise durch hydraulischen Druek unter Verwendung geeigneter Säcke oder anderer Mittel zum Zurüekhalten der festen Stoffe entfernt werden. Auf diese Weise hat man feuchte thixotrope Gele erhalten, die bis zu 50 /o und sogar mehr wasserunlösliche Erdalkalisalze enthielten.

Beispiel 1 :
Die Lösung A wurde hergestellt durch Lösen von 120 g Dinatriumphosphat und 18 g Natriumearbonat in 1300 cm Wasser und Abkühlen auf 15 C. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren die Lösung B zugegeben, die aus 96 g Caleiumehlorid und 5 g Magnesium- chloridkristallen in 1500 em3 Wasser gelöst und auf 5 C gekühlt, bestand. Es bildet sich eine feine, weisse, wolkige Dispersion von kolloidal dispergierbaren Teilchen aus unlösli- chen Caleium-und Magnesiumearbonaten und entsprechenden Phosphaten.

Das Reaktions gemisch wurde über Naclit absitzen gelassen, wonach man die geringe Menge überstehender klarer, wässeriger Lösung abdekantierte und dureit etwa die gleiche Menge frisches Wasser ersetzte und wiederum über Nacht stehen liess, wobei noch mehr der Elektrolyte in das überstechende frische Wasser übergingen. Dieses wurde wieder abdekantiert, dann das ausgefällte unlösliche Salz durch Absaugen filtriert und mit Wasser so lange gewaschen, bis eine Probe des Waschwassers nach Zusatz von Sil bernitratlosung nur noch eine schwache Trü bung ergab. Das Absaugen wurde so lange fortgesetzt, bis alles auf diesem Wege entfern hare Wasser praktisch entfernt war.

Hernach wurde der Filterkuchen in ein Presstueh ein gesehlagen und in einer hydraulischen Presse weiteres Wasser ausgepresst.

2000 g des so erhaltenen, die ausgefällten wasserunlöslichen Erdalkalimetallsalze ent haltenden Filterkuchens wurden in einen Mischer gel) raeht und gut zerkleinert. Ein für diesen Zweck geeigneter Mischer besteht aus einem runden Behälter aus rostfreiem Stahl, der sieh auf einer Grundplatte im Sinne des Uhrzeigers dreht, während sich in ihm meh- rere Messer, die von einem Querbalken herunterhängen, im entgegengesetzten Sinne drehen. Danll wurden 26 g Zitronensäure zuge- setzt und während etwa 35 Minuten in das Gel eingemischt, wobei sich die Zitronensäure voll ständig loste und eine glatte Paste entstand.

Dann wurden 13 cm3 20%ige Natriumhydroxydlösung unter Fortsetzung des Mi- schens während 20 Minuten zugegeben. Das erhaltene Produkt hatte einen pII von 5, 3 und war ein thixotropes Gel, was sich zeigte, indem man eine Probe der ziemlich flüssigen Mischung eine Minute oder zwei stehen liess, worauf sie eine feste, steife Konsistenz annahm, die durch Schütteln wieder in die frü- here, flüssig giessbare Form übergeht.

Das vorstehende Beispiel beschreibt die Ilerstellung eines thixotropen Systems im sauren Bereich.

Ein thixotropes System im alkalischen Bereich wird durch das nachstchende Beispiel illustriert.

Beispiel ? :
Zu 1000 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen thixotropen Gels wurden 100 g ss-Laktose zugesetzt und das Gemenge während etwa 20 Mi- nuten gut vermischt, wobei die ss-Laktose voll ständig in Lösung ging. Man beobachtete eine sehr ausgeprägte Viskositätsabnahme, doch nahm eine Probe der homogenen, stabilen Suspension beim Stehenlassen während einigen minutez eine feste, steife Konsistenz an, die durch schwaches Schütteln derselben in ihrem Behälter leicht wieder in ihren ursprüngli- chen, flüssigen Znstand zurüekgeführt werden kann.

Eine Veränderung des pg bis hinauf zu 11, 0 durch Alkalizugabe zerstörte das thixo- trope Verhalten nieht.

Das thixotrope Gel gemä# Beispiel 1 oder 2 kann in der in diesen Beispielen besehriebenen Form als Fertigprodukt, z. B. als phar mazentisehes Präparat zur Verabreichung der in ihm enthaltenen mineralischen Elemente, zwecks Behandlung metabolischer Mangelerscheinungen an diesen besonderen Elemen- ten verwendet werden. Das in diesen Beispielen besehriebene Gel. kann aber auch als Träger oder Basis verwendet werden, dem andere therapeutisch wirksame Bestandteile, wie sie vorher erwähnt wurden, zugesetzt werden.

In diesem Falle können die weiteren Ingredien zien, welche zur Bildung der gewünschten pharmazeutischen Mischung dienen, entweder in das thixotrope Gel hineingemischt werden, oder man kann sie während der Weiterbehand- lung der erhaltenen kolloiddispergierbaren, wasserunlösliehen Erdalkalisalze zur Überfüh- rung in den thixotropen Zustand zugeben.

Eine derartige Vorgehensweise wird durch das folgende Beispiel illustriert.

Beispiel 3 :
Die Lösung A wurde hergestellt durrch Auf losen von 80 g Natriumsulfat, 20 g Na triumphosphat und 15 g Kaliumearbonat in 2000 cm3 Wasser. Zu ihr gab man unter Rühren die Lösung B, bestehend aus 150 g Ba rinmehlorid und 25 g Strontiumbromid, ge- löst in 2000 cm3 Wasser und auf 55 C erhitzt, wonach sich eine feine, weisse, wolkige Dispersion kolloidaler Teilchen von unlöslichem Ba rium-und Strontiumsulfat und den entspre chenden Phosphaten und Carbonaten bildete.

Die Reaktionsmischung wurde über Nacht absitzen gelassen wie diejenige des Beispiels 1, und die ausgefällte wasserunlösliche Erd- alkalisalzdispersion wurde dann durch Dekantieren, Filtrieren und Konzentrierung durch hydraulischen Druck, ebenfalls wie im Beispiel 1, praktisch von den Elektrolyten befreit.

5000 g dieser wasserunlöslichen Erdalkali- salzdispersion, die ungefähr 35 /o mineralische Gesamtfeststoffe enthält, werden bei geringer Gesehwindigkeit in einem Mischer, wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde, so lange vermischt und zerkleinert, bis eine zähe, dicke Paste entstanden ist. Dann werden 70 g Zitronensäure unter Fortsetzung des Mischens zugegeben, wobei die Lösung in etwa 20 Minuten stattfindet. Hernach setzt man 18 g Ascorbinsäure (Vitamin C) zu und rührt weitere 15 Minute.

Während dieser Zeit ver mischte man 5 g eines Vitaminkonzentrates, das pro Gramm 450 000 Einheiten Vitamin A und 90 000 Einheiten Vitamin D enthielt, und 5 g a-Tocopherol nach und nach und innig mit 500 g,-Laktose. Dieses Vitamin Laktosegemiseh wurde hierauf der Paste aus wasserunlöslichem Erdalkalisalz und Ascor- binsäure im genannten Mischer zugefügt und das Ganze 20 Minuten lang verrührt, wonach man eine glatte Paste von etwa coldereamarti- ger Konsistenz erhielt.

Wenn gewünscht, kann dieser Paste noch ein geschmackgebendes Mittel, wie Zitronenöl oder ein anderes geeignetes Parfümierlmgsmittel sowie Konservierungsmittel, z. B. Benzoesäure oder andere Mittel, zusetzen. Zu dieser glatten Paste gibt man dann unter Rühren 37, 5 g einer 20 /oigen Natriumhydroxydlösung und setzt das Mischen während 5 bis 10 Minuten fort, wobei das Präparat in eine ziemlich flüssige Disper- sion übergeht, die nach Abfüllen in Flasehen infolge ihrer thixotropen Eigenschaften in wenigen Minuten zu einer steifen Paste erstarrt. Das fertige Produkt hat eine Wasserstoffionenkonzentration von pH 5, 2, und sein spezifisches Gewicht ist 1, 277.

Eine tägliche Dosis von 2 Teelöffeln oder ungefähr 8 em3 des Produktes nach Beispiel 2 entsprach 1, 073 g Calcium, 0, 652 g Phosphor und 0, 032 g Magnesium. Soweit bekannt, ist eine so hohe Konzentration dieser wichtigen metabolischen Mineralstoffe in kolloider Dispersion von sehr niedriger Viskosität auf keinem andern Wege zu erreichen. Wenn gewünscht, können thixotrope Gele mit noeh höheren Gehalten an Mineralstoffen erzielt werden, wenn man in der Stufe, in weleher hydraulischer Druek zur Anwendung gelangt, noeh mehr Wasser aus den kolloidalen dispergierbaren wasserunlösliehen Erdalkali- salzen herauspresst.

Beispiel 4 :
Zu einer Lösung, die hergestellt wurde durch Auflösen von 80 g Natriumsulfat, 20 g Natriumhydroxyd und 25 g Natriumsilikat (40 /0ige Löslmg) in 2000 em3 Wasser und Abkühlen auf 15 C, wurde die Lösung B, bestehend aus 90 g Caleiumehlorid USP und 25 g Magnesiumehloridkristallen, gelöst in 2000 em3 Wasser und auf 10"C abgekühlt, zugegeben, wonach ein feiner, weisser, wolkiger Nieder selilag kolloidaler Teilchen von wasserunlösli- chen Caleium-und Magnesiumsilikaten und -hydroxyden und Caleiumsulfat gebildet wird.

Die Reaktionsmisehung wurde wie im Beispiel 1 über Nacht absitzen gelassen und die Dispersion der ausgefällten, wasserunlöslichen Erdalkalisalze durch Dekantieren, Filtrieren und Weiterkonzentrierung unter hydrauli sehem Druck wie im Beispiel 1 praktisch von den Elektrolyten befreit.

5000 g der so erhaltenen kolloidal disper gierbaren, wasserunlösliehen Erdalkalisalze werden bei niedriger Geschwindigkeit in einem Mischer, wie er im Beispiel 1 beschrieben wurde, so lange gut vermischt und zerkleinert, bis eine zähe, dicke Paste entstanden ist, zu der 75 g Zitronensäure USP gegeben werden, worauf so lange weitergemiseht wird, bis die Zitronensäure in Lösung gegangen ist, wonach man 150 g Leberextraktkonzentrat (1 : 20), 100 g Hefekonzentrat, 315 g Reiskleiekonzentrat, 0, 6 g Thiaminchlorhydrat, 0, 3 g Riboflavin und 0, 5 g Nikotinsäureamid zusetztd und das Ganze etwa 40 Minuten vermischt.

Dann werden nach und nach 30 em3 kon- zentrierte Ammoniumhydroxydiosung (28 /o NH3) unter fortgesetztem Vermischen zugegeben. Der PH ist 4, 9. Die entstehende kolloidale Suspension lässt sich leicht in Flasehen abfüllen und erstarrt darin nach wenigen Minuten zu einer braunen, steifen, festen Paste, die leieht wieder in die flüssige, giessbare Form übergeführt werden kann.

In diesem speziellen Beispiel war es nicht erforderlich, ein spezielles Kohlehydrat gesondert zuzusetzen, da letzteres in den Reiskleie- und Hefekonzentraten als Maltose und Glukose zngegen ist, so dass diese Kohlehydrate die doppelte Funktion als Lösungsmittel und Träger für das natürliche Vitamin sowie als die Thixotropizität begünstigendes Agens erfüllen.

Dieses Beispiel beschreibt ein thixotropes Mineral-Vitamingel, in welchem die Vitamine (ilieder des Vitamin-B-Komplexes sind. Da es oft wünschenswert ist, ein Produkt zu haben, das nicht nnr die reinen Faktoren des Vita min-B-Komplexes, sondern auch noch andere, noch nicht identifizierte und isolierte Faktoren enthalt, werden in diesem Beispiel die konzen- trierten, nieht fraktionierten Extraite von friselher Leber, Hefe und Reispolierabfällen, welche diese nicht identifizierten Faktoren enthalten, mit den Mineralsalzen zusätzlich zu den reinen kristallinen Faktoren kombiniert.

Ein weiteres Beispiel, welches zeigt, was für unüblich hohe Mengen an therapeutisch wirksamen Substanze den thioxotropen Celen gemäss der Erfindung einverleibt werden kön- nen. ist das folgende.

Beispiel 5 : Zui einer Mischung von 35 g feingepulver- tem Phtalylsulfathiazol in 30 cn3 Wasser weden 10 Kornsirug (ein Kohfydat) du efügt und man erhält eine dicke Paste. Zu dieser Paste gibt man eine lIischung von 0, 5 g Zitronensäure und 0, 6 g Natriumzitrat und mischt gut durch, wobei praktisch keine Ver änderung der Konsistenz eintritt. Dann werden 45 g der kolloidal dispergierbaren, wasserunlöslichen, kohlensauren und phosphorsauren Salze des Calciums und Vlagnesiums, herge- stellt wie im Beispiel. 1, zugesetzt, die unge fähr 28 /o Gesamtfeststoffe enthalten, und die Mischung vollständig vermischt.

Ihr pg ist 5, 25. Die Mischung ist flüssig und leieht giess- bar. Wenn man sie einige Minuten stehen lässt, geht sie in eine zähe, steife Paste über, die durch Sehütteln oder Rühren infolge ihrer thixotropen Eigensc wieder in den flüs sigen Zustand übergeht. Sie enthält 31, 8% Phthalysulfathiao, kann der Gehalt an dieser Substanz noeh erhöht oder herabgesetzt werden, je naeh den gewünschten Spezifikationen.

Die Beispiele 3 und 4 beziehen sich auf die Verwendung gewisser individueller Vitamine und Beispiel 5 auf ein spezielles Snlfonamidderivat, doch kann man jedes gewünsehte geeignete einzelne Vitamin oder Kombinationen soleher oder jedes einzelne Sulfonamid oder Kombinationen derselben oder irgendwelche verträgliehe therapeutisehe Zusatzmit- tel durch gleiehe Einverleibung in irgendein thixotropes, gemäss der Erfindung hergestell- tes Gel, verwenden. In gleicher Weise kann man irgendein verträgliches gewünsehtes Medikament in die Mischungen einführen. Die Beispiele 3, 4 und 5 zeigen die Einverleibung therapeutisch wirksamer Zusätze in gewissen spezifischen Stufen des Herstellungsverfah- rens der Mischungen, z.

B. als zusätzliche Lö sungskomponente oder Dispersoid in einer der Lösungen A und B.

In diesen Fällen werden die so zugefügten therapeutischen Stoffe von den nachträglich ausgefällten kolloid dispergierten Erdalkali- salzen adsorbiert. Die thixotropen Gelkomposi- tionen gemäss der Erfindung gestatten nicht nur die Verabreichung ihrer individuellen Bestandteile in hoher, bisher nieht bekannter Konzentration, sondern es wird aueh eine bemerkenswerte Stabilität der zugesetzten Vitaminbestandteile erreicht.

Die verschiedenen Beispiele beschreiben die Verwendung gewisser besonderer wasserunlöslicher Erdalkalisalze, spezieller Zitrate und Kohlehydrate. In den jeweiligen Stufen der Herstellung der entsprechenden thixotropen Mischungen können irgendwelche dieser versehiedenen Bestandteile durch andere Beispiele dieser Bestandteile ersetzt werden.

Der flüssige oder giessbare Zustand der thixotropen Gele gemäss der Erfindung kann als Solzustand bezeichnet werden, während der steife Zustand der Gelzustand ist. Der Grad der Thixotropizität oder des thixotropen Verhaltens der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Mischungen kann auf ein Minimum reduziert werden, das heisst auf einen Punkt, wo der Unterschied zwischen Sol-und Gelzustand nur sehr klein ist, oder aber auf ein Minimum, bei welchem die Dif- ferenz zwischen den beiden Zuständen sehr ausgeprägt ist, indem man die Konzentration der ausgefällten, leicht dispergierbaren,

was serunlöslichen Erdalkalisalze passend wählt oder indem man die Wasserstoffionenkonzen- tration des thixotropen Systems durch passende Einstellung der Zitratkonzentration oder der Konzentration des alkalischen Reak- tionsmittels oder durch die Menge des mit dem Zitrat umzusetzenden alkalischen Reaktions- mittels einstellt bzw. durch passende Wahl der Menge des Kohlehydrates oder 1-lexis, die zur Erhöhung des thixotropen Verhaltens zugesetzt werden. Dementsprechend ist es mög lich, den sehliessliehen Gehalt und Grad der thixotropen Aktivität jedes hergestellten Prä- parates so einzustellen, dass es ausgewählten, besonderen Bedingungen entspricht.

Dazu genügen nur einfache Vorversuehe, die anzeigen, ob die gewählten Mengen der verschiedenen Agenzien für die gewünschte Spezifizierung genügen.

Die unter Anwendung der erfindungs- gemässen Kompositionen erhältlichen therapeutisehen Präparate können je nach den besonderen Anforderungen sowohl oral als auch parenteral oder sogar extern verabreieht werden. Wenn die thixotropen Mischungen im
Solzustand sind, passieren sie leicht eine feine Injektionsnadel, so dass sie nach Abfüllen in Ampullen in Handel gebracht werden können, in denen sie den festen oder Gelzustand annehmen, aus denen sie nach Schütteln durch Aufsaugen in eine Injektionsspritze entnom- men werden können.

Die erfindungsgemässen thixotropen Mi- schungen können ausserdem in der Gelform vorsichtig im Vakuum getrocknet werden, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen von zum Beispiel 30 bis 40"C. Aus dem trockenen Zustand kann die thixotrope Mischung durch Zusatz der erforderlichen Vassermenge, die grösser oder geringer sein kann als der verdampfte Anteil, wieder hergestellt werden.

Man kann die trockene Mischung aber auch zu Tabletten oder Pillen verformen und in dieser Form verwenden.

Trotz des ungewöhnlich hohen Gehaltes der thixotropen Mischungen an mineralischen Elementen sind sie auffallend frei von unan genehmer Griessigkeit, sondern sind tatsäeh- lich glatt und gleichmässig und von rahmarti- ger Konsistenz. Dies ist eine Folge ihrer Flerstellungsweise, durch die die wasserunlösli- chen Erdalkalisalze in einer ziemlich glatten physikalischen Form und mit sehr kleiner Teilehengrösse ausgefällt werden. Letztere ist so klein, dass sie weniger als ein Mikron bis zu wenigen Mikron beträgt.

In jedem Falle zeigen die erfindungsgemäss hergestellten therapeutischen Kompositionen eine befriedi- gende Stabilität, enthalten ihre Bestandteile in aussergewöhnlich hohen Konzentrationen und gestatten bei oraler Verabreichung eine erhöhte Absorption der Ingredienzien des Medikamentes durch den Verdauungskanal.

Einige der thixotropen Gele gemäss der Erfindung sind in verdünnter Salz-und Sal petersäure, in Milchsäure, 50 /oiger Phosphor- säure löslich, weniger löslich in 75"/oiger Phos phorsäure, ferner in Zitronensäurelösung beim Erwärmen.

Wenn man konzentrierte Alkali hydroxydlösung im isbersehuss solehen Zitro nensäurelösungen des thixotropen Gels zu- setzt, entsteht ein weisser, voluminöser Nie dersehlag. Die thixotropen Gele sind in orga- nisehen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Aeeton, Äther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff usw. unlöslich.

Die erfindungsgemä#en thiotropen $Gde sind stabil und zeigen keine Veränderung durch Sonnenlicht und Dunkelheit und zeigen keine folgenwidrige Effekte bei Temperatur änderungen über den Gefrierpunkt und un terhalb des Siedepunktes. So wird zum Beispiel bei Zimmertemperaturen und Temperaturen über dem Gefrierpunkt in der Regel keine Synärese (Trennung klarer überstehender Flüssigkeit beim Stehenlassen) beobaehtet, und bei Zimmertemperatur etwa auftretende Synärese ist in der Regel so gering, dal3 sie vernachlässigt werden kann. Synärese tritt in geringem Grade beim Erhitzen, z.

B. auf Temperaturen von zum Beispiel 37 bis 50 C auf, doch wird die klare Flüssigkeit über dem Gel im allgemeinen 30/o des ursprünglichen Totalvolumens des Gels nicht übersteigen. Die thixotropen Gele gemäss der Erfindung kön- nen kurze Zeit unterhalb dem Gefrierpunkt gehalten werden, doch wird die Thixotropizi- tät oft irreversibel zerstört, wenn man sie einige Tage oder länger der Gefriertemperatur aussetzt.

Claims

PATENTANSPRUCH I : Verfahren zur Herstellung eines thixotro pen Gelsystems, das mindestens ein suspen sionsdispersibles, wasserunlösliches Erdalkalisalz enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man das Erdalkalisalz durch inniges Vermisehen zweier wässeriger Lösungen, von denen die eine mindestens eine ionisierbare Substanz gelöst enthält, deren Kation ein Alkalimetallion und deren Anion ein Radikal ist, das mit einem Erdalkalimetallion eine wasserunlösliehe Verbindung bildet, und die andere mindestens ein wasserlösliehes Salz eines Erdalkalimetalles enthält, dessen Anion ein wasserlösliehes Alkalimetallsalz bildet, ausfällt,

das ausgefällte Erdalkalisalz von mindestens einem Teil der Flüssigkeit befreit und ihm eine genügende Menge eines Zitrates einer alkalischen Base, die mit Zitronensäure saure Zitrate bilden kann, die in bis zu 5 /o Zitronensäure enthaltendem Wasser löslich wsind. einverleibt, um dem System die thixotropen I : igenscliaften zn verleihem.

UNTERANSPBÜCHE : 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Zitrat der al kalischen Base Ammoniumzitrat ist.

'). Verfahren nach Patentansprueh I, dadurch gekennzeichnet, dass das Zitrat der alkalischen Base das Zitrat eines Ammoniak- derivates ist.

3. Verfahren nach Patentansprueh I, dadurch gekennzeichnet, dass das Zitrat der alkalischen Base ein. Alkalizitrat ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man dem thixotropen (-tels-stem eine kleinere Menge eines wasserlöslichen Kohlehydrates einverleibt, um den p-Bereieh der Thixotropie zu erweitern.

5. Verfahren nach Patentansprueh I, dadurch gekennzeiehnet, dass man dem thixotropen (Telsystem eine kleinere lange eines mehr wertigen, wasserlösliehen, aliphatisehen Alkohols einverleibt, um den p-Bereieh der Thixo- tropie zu erweitern.

6. Verfahren naeh Patentansprueh I und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mehrwertigealiphatische Alkohol so viel Oxygruppen wie Kohlenstoffatome in der aliphatisehen Kette aufweist.

7. Verfahren naeh Patentanspruch I und Unteransprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als aliphatisehen Alkohol einen Hexit vemvendet.

8. Verfahren nach Patentansprueh I, dadurch gekennzeichnet, dass man im thixotropen Gelsystem mindestens eine zusätzliche Substanz innig verteilt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteransprueh 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zusätzliche Substanz ein Arzneimit- tel ist.

10. Verfahren nach Patentansprueh I und Unteransprüehen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein Vitamin ist.

11. Verfahren naeh Patentansprueh I und Unteransprüchen 8 und 9. dadurch gekenn zeichnet, dass das Arzneimittel ein Sulfanil- amid ist.

12. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteransprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein Sulfon- amidderivat ist.

13. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteransprüehen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein Sulfanil amidderivat ist.

14. Verfahren nach Patentansprueh I, dadurch gekennzeichnet, dass man der Mischung das wasserlösliche Zitrat der alkalischen Base bei einem pH-Wert zwischen 5, 0 und 6, 5 ein verleibt.

15. Verfahren nach Patentansprueh I und Unteransprüchen 4 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die den PH-Bereich der Thixotropie erweiternde Substanz bei einem pi-Wert zwischen 4, 0 und 11 zusetzt.

16. Verfahren nach Patentanspruch 1 und Unteransprüchen 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die den pH-Bereieh der Thixotropie erweiternde Substanz bei einem pH-Wert zwischen 4, 0 und 11 zusetzt.

PATENTANSPRUCH II : Thixotropes Gelsystem, hergestellt nach pH-Wert zwischen 4, 0 und 11 zusetzt.